妥洛特羅透皮貼劑第1頁/共23頁妥洛特羅又稱妥布特羅、丁氯喘，為選擇性β2受體激動(dòng)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)主要用于防治支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎等第2頁/共23頁目前已有的劑型片劑：0.5mg/片，每日服2次，每次1~2片口服后5~10min起效，作用可維持4~6h日本Hokuriku公司的Hokunalin?Tape，為三種規(guī)格的透皮貼劑，2mg/10cm2;1mg/5cm2;0.5mg/2.5cm2

，已申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)第3頁/共23頁本項(xiàng)目的概況運(yùn)用透皮控釋給藥技術(shù)，研制的長(zhǎng)效妥洛特羅透皮貼劑（TulobuterolPatch）每片貼劑含妥洛特羅堿基2mg，有效透皮轉(zhuǎn)運(yùn)面積10cm2可以維持長(zhǎng)達(dá)24hr的平穩(wěn)血藥濃度(1ng/ml)日用一張?jiān)撡N片，睡前使用，血藥濃度在清晨達(dá)到高峰，有效地防止了哮喘發(fā)作第4頁/共23頁Hokunalin?Tape為唯一的治療哮喘的透皮貼劑研發(fā)者獲得2002年BASF創(chuàng)新獎(jiǎng)與片劑相比，有明顯的優(yōu)越性：患者的睡眠質(zhì)量大為提高，產(chǎn)品上市后受到了極大的歡迎第5頁/共23頁妥洛特羅透皮貼劑的結(jié)構(gòu)由于Druginadhesive技術(shù)，從外向內(nèi)有3層結(jié)構(gòu)背襯層：無紡布+PET含藥壓敏膠層防粘層第6頁/共23頁藥學(xué)研究部分處方工藝的研究本項(xiàng)目為仿制日本Hokuriku公司的Hokunalin?Tape，從處方篩選、制備工藝等方面與其進(jìn)行比較，結(jié)果表明本品的體外釋藥及體外透過裸鼠皮膚、人離體皮膚的速率與進(jìn)口對(duì)照品相當(dāng)，初步表明本品達(dá)到設(shè)計(jì)的要求第7頁/共23頁體外透皮試驗(yàn)采用Franz透皮擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)，水浴溫度32℃，攪拌速度500rpm，透皮面積2.8cm2，接收池體積7.5ml第8頁/共23頁妥洛特羅貼片與進(jìn)口品體外透過裸鼠皮膚的比較

第9頁/共23頁本品與進(jìn)口品體外透過人離體皮膚的曲線

第10頁/共23頁質(zhì)量研究工作含量限度：每片面積10cm2，含妥洛特羅(以C12H18ClNO計(jì))2mg，其含量為標(biāo)示量的80.0~120.0%

釋放度試驗(yàn)第11頁/共23頁妥洛特羅貼片與進(jìn)口品體外釋放結(jié)果第12頁/共23頁藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品除去內(nèi)、外包裝，直接裸露進(jìn)行光照、高溫（80℃）、高濕（92.5%RH）考核，于5、10天取樣，考察外觀、降解產(chǎn)物、含量、釋放度，結(jié)果與0天數(shù)據(jù)比較樣品按上市包裝（復(fù)合鋁箔袋封裝），進(jìn)行加速試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為40℃，75%相對(duì)濕度，于1、2、3、6個(gè)月取樣，考察外觀、降解產(chǎn)物、含量、釋放度，結(jié)果與0天數(shù)據(jù)比較樣品按上市包裝（復(fù)合鋁箔袋封裝），進(jìn)行室溫留樣試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為25℃，60%于1、3、6、9、12、18及24個(gè)月取樣，考察外觀、降解產(chǎn)物、含量、釋放度，結(jié)果與0天數(shù)據(jù)比較第13頁/共23頁局部用藥的刺激性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)取家兔6只，平均分成2組，分別為完整皮膚組和破損皮膚組，于給藥前24h將動(dòng)物背部脫毛。將受試物（妥洛特羅貼片）和對(duì)照物(空白貼片)各5片分別貼于動(dòng)物背部的受試物區(qū)和對(duì)照物區(qū)（50cm2），每日敷貼1次，連續(xù)7天。于末次給藥后24h用溫水和生理鹽水去除殘留物，觀察去除受試物1、24、48和72h敷貼部位的紅斑和水腫情況以及上述變化的恢復(fù)情況和時(shí)間，對(duì)每只動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果按新藥臨床前研究指導(dǎo)原則進(jìn)行刺激反應(yīng)評(píng)分及刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)。本品經(jīng)家兔皮膚刺激，無刺激性

第14頁/共23頁局部用藥的過敏性試驗(yàn)過敏性試驗(yàn)取250~300g健康豚鼠30只，每組10只，雌雄各半，給藥前24h將豚鼠背部左側(cè)（致敏）或右側(cè)（激發(fā)）毛脫掉，去毛范圍每側(cè)約4×4cm。第一組每側(cè)敷貼妥洛特羅貼片；第二組每側(cè)敷貼空白貼片；第三組每側(cè)涂陽性致敏物2,4-二硝氯苯的1%乙醇溶液0.2ml。致敏：取受試物敷貼在動(dòng)物左側(cè)脫毛區(qū)外層用橡皮膏固定，持續(xù)6h。第7天和第14天以同樣方法各重復(fù)一次。陰性對(duì)照組和陽性對(duì)照組方法均同受試物組。激發(fā)：于末次致敏后14天，將受試物敷貼于動(dòng)物右側(cè)脫毛區(qū)外層用橡皮膏固定，6h后受試物，即刻觀察，然后于24，48，72h再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況。陰性對(duì)照組和陽性對(duì)照組方法均同受試物組。對(duì)每只動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果按新藥臨床前研究指導(dǎo)原則進(jìn)行過敏反應(yīng)評(píng)分及過敏強(qiáng)度評(píng)價(jià)本品經(jīng)豚鼠皮膚過敏試驗(yàn)，無致敏性

第15頁/共23頁急性毒性文獻(xiàn)資料動(dòng)物周齡成熟大鼠(5周齡)幼年大鼠(3周齡)給藥途徑經(jīng)皮經(jīng)皮給藥量(mg/kg)給藥面積60300cm2/kg60300cm2/kg例數(shù)雄性7雌性7雄性5雌性5LD50(mg/kg)>60>60用藥部位發(fā)紅發(fā)紅第16頁/共23頁亞急性毒性文獻(xiàn)資料成熟大鼠連續(xù)用藥3個(gè)月，幼鼠連續(xù)用藥1個(gè)月，日用劑量分別為5，10，20mg/kg/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥部位出現(xiàn)紅斑，表皮肥厚，其它檢查項(xiàng)目無異常，可以認(rèn)為無毒性影響的最高劑量超過為20mg/kg/d第17頁/共23頁大鼠藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)資料單劑量給藥大鼠單劑量透皮給藥14C標(biāo)記藥物10mg/kg，雌雄性大鼠的血中放射活度分別在2h及4h達(dá)到峰值，消除半衰期分別為15.9h和15.7h。雄性大鼠單劑量透皮給藥未標(biāo)記的藥物5，10，20mg/kg，血中原形藥物在4.0~4.5h達(dá)峰濃度，消除半衰期分別為2.6~2.9h。生物利用度為口服的10倍。Cmax和AUC與給藥劑量呈線性相關(guān)（5~20mg/kg）。雄性大鼠單劑量透皮給藥14C標(biāo)記藥物，各組織中的放射活度在4h達(dá)到峰值。在肺及支管等目標(biāo)組織中均有很好的分布。在用藥部位濃度最高，其次為肝臟和腎臟。第18頁/共23頁大鼠藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)資料多劑量給藥進(jìn)行了大鼠連續(xù)7天透皮給藥14C標(biāo)記及未標(biāo)記妥洛特羅貼劑的吸收分布、代謝和排泄情況。第4劑量后放射活性達(dá)到穩(wěn)態(tài)，末次劑量后，血中放射活度在5h達(dá)到峰值，為506.1ng/ml，消除半衰期為19.4h末次劑量后，大部分組織的放射活度比單劑量給藥高，消除形為與單劑量給藥相似第19頁/共23頁人體藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)資料單劑量給藥健康成年人單劑量給本品2mg，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：Cmax:1.35±0.08ng/ml;Tmax:11.8±2.0hr;AUC0→∞:27.79±1.58nghr/ml;T1/2:5.9±0.6hr。支氣管哮喘患兒4~9歲使用1mg，9~13歲使用2mg，單劑量給藥的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：Cmax:1.33±0.21ng/ml;Tmax:14.0±2.0;AUC0→28:27.06±4.24nghr/ml第20頁/共23頁人體藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)資料多劑量給藥：健康成人每日1次4mg連續(xù)5日給藥的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給藥日數(shù)Cmax

(ng/ml)Tmax

(hr)AUC0→24

(nghr/ml)T1/2

(hr)12.73±0.3013.2±1.242.74±4.7/33.97±0.3811.8±1.676.13±7.7/54.10±0.4410.0±0.977.05±8.810.0±0.8第21頁/共23頁給藥部位：健康成人給藥3mg，分別用于胸部、背部和上腕部的，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)部位Cmax

(ng/ml)Tmax