妊娠期合理用藥文檔資料第1頁/共37頁反應停－－海豹肢畸形

第2頁/共37頁妊娠期母體生理性改變生理性指標 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度 下降30%胃腸張力/運動 下降30%腎小球濾過率 增加50%第3頁/共37頁第一節(jié)妊娠期母體藥動學？吸收分布代謝排泄第4頁/共37頁一、藥物的吸收經(jīng)口給藥的吸收由于孕激素的影響，胃酸分泌減少40％；胃腸蠕動和排空能力減弱吸入給藥的吸收由于心輸出量增加導致肺血流量增加；潮氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取的藥量增加。早孕－－嘔吐頻繁臨產(chǎn)－－胃排空時間延長不宜口服給藥第5頁/共37頁二、藥物的分布分布容積：血容量增加（35％～50％），血藥濃度降低。血漿蛋白結合率：降低生理性血漿蛋白濃度低下蛋白結合部位被占據(jù)游離型藥物↑在考慮藥物作用時，應兼顧血藥濃度及游離型和結合型藥物的比例。

第6頁/共37頁三、藥物的代謝肝微粒體酶活性增加妊娠期高雌激素水平影響，膽汁淤積，藥物排出減慢，容易蓄積中毒。第7頁/共37頁四、藥物的排泄腎血流量增加，腎小球濾過率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特別是主要隨尿排出的藥物（如地高辛）。妊娠后期，仰臥時腎血流量的減少使腎排出的藥物作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功能受損，藥物排泄進一步減少，易在體內(nèi)蓄積致毒副作用。具體情況具體分析，合理用藥。第8頁/共37頁妊娠期藥動學特點生理變化對藥動學的影響血漿濃度胃腸活動、pH值吸收/生物利用度

血漿容積、組織間液、脂肪組織表觀分布容積白蛋白減少結合率Cf

肝藥酶活性生物轉化

腎血流清除率排泄第9頁/共37頁第二節(jié)胎盤藥動學母體--胎盤--胎兒

--母體轉運系統(tǒng)很多藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)

第10頁/共37頁藥物在胎盤的轉運一、藥物在胎盤的轉運部位轉運部位：血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細胞、基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細血管基膜及毛細血管內(nèi)皮細胞構成胎盤轉運的作用：主要將母血中的營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等轉運到胎兒血中，并將胎兒代謝產(chǎn)物排出體外第11頁/共37頁二、胎盤轉運藥物的方式?簡單擴散(包括易化擴散)：順濃度梯度水、電解質(zhì)、氣體及分子量<1000的藥物轉運速度受膜的厚度影響?主動轉運：借助載體系統(tǒng)的能量通過胎盤氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等?胞飲作用：大分子物質(zhì)被合體細胞吞飲入胎體蛋白質(zhì)、病毒及抗體等?經(jīng)膜孔或細胞裂隙，直接進入胎兒血循環(huán)少見，僅限分子量＜100的分子第12頁/共37頁三、影響藥物通過胎盤的因素脂溶性高低：硫噴妥鈉vs肝素分子的大小：分子量越大，越難通過離子化程度：Na+,K+,Cl-vsH2O,CO(NH2)2蛋白結合率：甲氧西林vs

雙氯西林胎盤屏障完整性：糖尿病、心臟病、妊高癥第13頁/共37頁第三節(jié)胎兒藥動學一、藥物在胎兒體內(nèi)的吸收藥物通過胎盤的血管合體膜(VSM)，經(jīng)臍靜脈進入胎兒體內(nèi)，約80％流入肝臟－－首過效應。胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)胎兒尿液排入羊水的藥物，隨胎兒吞飲羊水（妊娠12W后）重吸收－－羊水腸道循環(huán)。羊水中蛋白質(zhì)的數(shù)量僅為母體蛋白質(zhì)的

1/10～1/20，故藥物多以游離形式存在。第14頁/共37頁二、藥物在胎兒體內(nèi)的分布血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全。第15頁/共37頁三、藥物在胎兒體內(nèi)的代謝

胎兒肝臟的酶功能不完善，僅為成人的

30％~60％；導致某些藥物的濃度高于母體藥物濃度。第16頁/共37頁四、藥物在胎兒體內(nèi)的排泄腎排泄：不是十分有效的排泄途徑

妊娠11～14周開始，胎兒的腎臟雖有排泄功能，但是因腎小球濾過率低，藥物及其降解產(chǎn)物排泄緩慢。通過胎盤屏障向母體轉運是最終排泄途徑代謝后形成極性和水溶性大的物質(zhì)較難通過胎盤屏障向母體轉運，而在胎兒體內(nèi)蓄積導致?lián)p害。第17頁/共37頁第四節(jié)藥物對胎兒的影響

及危險度分級第18頁/共37頁一、藥物對胎兒的影響畸形：妊娠早期神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害溶血出血其他不良影響第19頁/共37頁二、妊娠期各階段用藥特點

“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴重畸形。仍有一些結構和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應不良。藥物第20頁/共37頁（一）胚胎前期從受孕開始至受孕后第17天（或在首次過期月經(jīng)后3天）。月經(jīng)第1天14天下次月經(jīng)期排卵因受孕未來受孕114293169“全或無”安全

風險最大第21頁/共37頁此期間藥物所導致的任何副作用都會產(chǎn)生“全或無現(xiàn)象”，即任何刺激的結果可能為胚泡死亡以及流產(chǎn)或被吸收，也可能通過全能細胞的增殖而使胚胎不受任何影響。第22頁/共37頁（二）胚胎期從受孕后第18天至受孕后第55天，這一時期也是器官形成最重要的時期。從理論上講，這一時期胚胎的敏感性最高，組織快速分化，出現(xiàn)先天畸形的危險性也最大，導致在這一時期發(fā)生的任何損傷都不可修復。各器官發(fā)育時間不同，易感期也不同。第23頁/共37頁（三）胎兒期受精后第9周至足月，是各器官發(fā)育漸趨成熟時期。多數(shù)器官已分化完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化，在受到藥物作用后，由于肝酶結合功能差及血腦通透性高，易使胎兒受損。第24頁/共37頁全或無全或無第25頁/共37頁三、FDA妊娠期用藥對胎兒

危險度分類A

有人類為對照組證明對胎兒無危險。僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B

在動物實驗中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或動物實驗證明對胎兒曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。例如：青霉素類、紅霉素。第26頁/共37頁C

對動物和人類無恰當?shù)难芯浚蛘邉游飳嶒瀸μ翰焕珜θ祟愑譄o可利用的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。如：異丙嗪、慶大霉素等D

已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應權衡其利弊。如：卡馬西平和苯妥英鈉第27頁/共37頁X

已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。為妊娠期禁用藥物。例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。第28頁/共37頁四、妊娠期合理用藥原則1、有明確的指征，正確選擇對胎兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效的藥物。提倡使用A、B類藥物，避免使用C、D類藥物。2、能用一種藥物就避免聯(lián)合用藥，能用效果肯定的老藥就避免使用尚未確定對胎兒有無不良影響的新藥，能用小劑量藥物就避免用大劑量藥物。第29頁/共37頁3、孕婦出現(xiàn)緊急情況須用藥時，也應該盡量選用經(jīng)臨床多年驗證無致畸胎作用的藥物。應用明確對胎兒有害的藥物時，應先終止妊娠4、根據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時期考慮用藥，如孕3個月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育重要時期，用藥要特別慎重，可以推遲治療的盡量推遲到這個時期以后。5、根據(jù)藥物對胎兒影響程度不同，從對胎兒影響最小的藥物用起。6、孕期應盡量避免不必要的用藥，包括保健品。第30頁/共37頁

已知致畸藥物藥物孕期(尤其早孕期)用藥的危害甲氨蝶呤(aminoptrein)多發(fā)畸型，腦積水、無腦兒、腭裂環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)顏面、肢體等部位畸型白消安(busulfan)多發(fā)內(nèi)臟畸型乙醇(ethanol)異常面容、肢體、心臟畸形氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖香豆素類藥(coumarins)中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型男性激素(androgenichormone)女胎男性化己烯雌酚(diethylstibestrol)性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌氯喹(Chloroquine)視網(wǎng)膜及第8神經(jīng)損害碘(iodide)先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下甲狀腺拮抗藥(antithyroiddrugs)甲狀腺功能低下維生素A，同質(zhì)異構體(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼異常鋰(lithium)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加青霉胺(penicillinamine)胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱四環(huán)素(tetracyclines)損害胎兒骨骼、牙齒。多種先天缺陷苯妥英(phenytoin)顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下三甲雙酮(trimethadione)多發(fā)畸型丙戊酸(valproicacid)發(fā)育遲緩、多發(fā)畸型第31頁/共37頁妊娠期用藥選擇一、抗微生物藥1、抗生素

青霉素頭孢類2、抗病毒藥齊多夫定阿糖腺苷3、抗真菌藥克霉唑咪康唑4、抗寄生蟲