關于慢性病毒性肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀與進展第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一慢性乙型肝炎慢性乙肝的治療目標:2005年中國慢乙肝防治指南慢性乙肝的治療目標是最大限度的長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質量和延長存活時間2010年中國慢乙肝防治指南

慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，余同第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世1992IFN被批準CHB治療1998LAM*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2002200520072008PegIFNADVETVLdTTDF20042006第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一α-干擾素與聚乙二醇干擾素αIFN具有抗病毒、抗增殖、免疫調節(jié)活性在有抗病毒指征的患者中，對于年齡較輕的患者(包括青少年患者)近年內希望生育的患者期望短期時間內完成治療的患者機體免疫清除反應較強的患者(如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重)

應優(yōu)先考慮推薦干擾素治療第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一有研究認為，普通IFN療程至少1年才能獲得較好的療效PegIFNα的優(yōu)點是使用相對方便，對HBV的抑制更持久。臨床驗證提示PegIFNα的療效與普通FNα相似或稍高。第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一治療中外周血WBC總數(shù)1.5109/L或中性粒細胞計數(shù)0.75109/L或PLT計數(shù)50109/L的患者，應下調干擾素劑量，并加強監(jiān)測。外周血WBC總數(shù)1.0109/L或中性粒細胞計數(shù)0.5109/L或PLT計數(shù)2.5109/L的患者，應當暫停使用，待以上指標回升后再從小劑量開始治療。

治療后達到我國《指南》中定義的“完全應答”標準患者，應維持治療6個月以上，必要時可適當延長療程；“部分應答”患者應當繼續(xù)治療，直至達到“完全應答”，再繼續(xù)維持治療，可視具體情況延長療程。第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一

核苷類似物拉米夫定：通過抑制HBVDNA逆轉錄酶和DNA多聚酶的活性而起特異性抗HBV作用,是近年來抗HBV藥物中研究最早影響最大、抑制作用最強、最具代表性的藥物.拉米夫定停藥后易復發(fā)，可引起HBV變異而產生耐藥性,國內外相繼報道，長期用藥后其耐藥率已達到69%拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一阿德福韋酯抑制HBVDNA聚合酶的活性，從而抑制HBV的復制與增殖。阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進ALT復常，且聯(lián)合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一恩替卡韋：ETV可在三個不同的環(huán)節(jié)抑制HBV復制：HBVDNA聚合酶的啟動階段，以HBV前基因組RNA為模板合成HBVDNA負鏈的逆轉錄階段，以及HBVDNA正鏈的合成階段。恩替卡韋比其他核苷類似物如拉米夫定等更容易被磷酸化，這可能是其對HBV具有高活性的原因之一體外試驗顯示ETV對HBV的抑制效果優(yōu)于LAM和ADV。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發(fā)生率明顯增高，故不再提倡。第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一替比夫定:是左旋核苷類似物，對HBV的抑制作用具有特異性好、作用強的特點，但對HIV及其他病毒沒有活性。其抗病毒活性優(yōu)于拉米夫定替比夫定口服給藥不受進食影響但LdT的耐藥率亦較高，并且與LAM存在交叉耐藥突變治療52周和104周時發(fā)生3-4級肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5%和12.9%第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一替諾福韋酯:TDF與ADV結構相似，體外試驗顯示TDF與ADV是等效的。由于TDF的腎毒性比ADV小，因此批準使用的治療劑量為300mg/d，遠遠高于ADV的10mg/d，這可能是TDF在臨床上抗病毒效應更強的原因未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關的耐藥突變對野生型HBV和耐拉米夫定變異株均有抗病毒活性。本藥在我國尚未被批準上市。

2011年9月27日，葛蘭素史克公司發(fā)布消息稱，在中國自費市場上市韋瑞德（替諾福韋），用于治療艾滋病（HIV）。第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一恩曲他濱:與拉米夫定同屬脫氧胞嘧啶類似物，是HIV和HBV復制強有力的抑制劑與拉米夫定有交叉耐藥現(xiàn)象。安全性好Truvada是恩曲他濱和替諾福韋的復方制劑第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一克來夫定:是韓國Bukwang公司開發(fā)的左旋嘧啶核苷類似物。在體外試驗中，克拉夫定與恩曲他濱、拉米夫定和阿德福韋具有協(xié)同作用。其獨特優(yōu)點是病毒抑制的持久性，某些患者在克來夫定撤除后，病毒持續(xù)抑制可達24w以上,停藥后病毒不易反彈對丁型肝炎病毒感染也有很好的抗病毒活性與拉米夫定有交叉耐藥現(xiàn)象。第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一帕德福韋是阿德福韋的前體藥，比阿德福韋有更強的抗HBV活性。顯著特點是能在肝組織特異性集聚，腎毒性低第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一泛昔洛韋是近年來新上市的核苷類廣譜抗病毒藥,具有較強抗HBV活性,但療效低于拉米夫定,僅可使HBV降低1個對數(shù)單位,用藥后耐泛昔洛韋變異株的出現(xiàn)早于拉米夫定變異株。主張與其他抗HBV藥物和免疫調節(jié)劑聯(lián)合應用,也可同拉米夫定聯(lián)合應用,提高單用抗HBV藥物的抗病毒效率第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一聯(lián)合治療對長期單藥治療的患者，尤其是經治復發(fā)、肝硬化、高病毒載量等耐藥高危人群，采用單藥序貫治療會導致多藥耐藥的發(fā)生初始聯(lián)合治療可能是首選方案與強效、高基因屏障的單藥治療相比，NAs初始聯(lián)合治療不僅能降低耐藥發(fā)生率，還可提高HBeAg血清學轉換率第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一聯(lián)合治療的原則NAs聯(lián)合治療藥物選擇的基本原則是：無交叉耐藥、具有相加或協(xié)同作用和不增加藥物不良反應NAs長期聯(lián)合治療方案中以LAM和ADV聯(lián)合治療的循證依據(jù)較充分，體外實驗已證實LAM和ADV有協(xié)同作用第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一時間節(jié)點LAM治療后12周時HBVDNA＞104

拷貝/mL、24周時HBVDNA＞103

拷貝/mL的患者發(fā)生長期耐藥的概率較高，這類患者應考慮加用ADV治療第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一目標人群:NAs耐藥治療24周應答不佳部分經治復發(fā)肝硬化基線高病毒載量有肝癌家族史合并HIV感染和肝移植等患者宜盡早采用無交叉耐藥位點的NAs聯(lián)合治療第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一聯(lián)合治療停藥時機尚無統(tǒng)一認識對失代償期肝硬化、肝移植患者不建議停藥代償期肝硬化、耐藥后聯(lián)合治療患者應堅持長期治療應答不佳和初始聯(lián)合治療（肝硬化、肝移植除外）患者達到病毒學完全應答后，可參照《指南》停藥在停藥1年內加強監(jiān)測，一旦病情復發(fā)，立即參照復發(fā)再治進行處理第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一聚乙二醇干擾素α聯(lián)合拉米夫定的治療方案顯示治療中較高的應答率，但持續(xù)應答率并不高聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，患者的肝組織中cccDNA水平下降，且與HBsAg滴度下降有關。但因病例樣本數(shù)較少，還需進一步研究第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一丙型肝炎轉氨酶正常的丙肝患者的治療與轉氨酶升高者相同慢性HCV感染的最佳治療方案仍然是聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合應用第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一基因1型和4型HCV感染:聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的時間需要持續(xù)48周聚乙二醇干擾素α-2a的劑量為180μg,每周1次皮下注射利巴韋林的劑量對于體重≤75kg者為1000mg,體重>75kg者為1200mg第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一基因2型、3型和6型HCV感染聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療應持續(xù)24周,利巴韋林的劑量為800mg第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一目前已有超過24個新化合物正處于不同研發(fā)階段這些在研藥物大多數(shù)屬抗病毒治療藥物,主要靶向兩種病毒酶,即HCV非結構蛋白(NS)3-4A絲氨酸蛋白酶和NS5BRNA依賴性RNA聚合酶。第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一新的干擾素劑型干擾素的研究主要在于提供使用更方便的劑型,以提高依從性。口服干擾素(Belerofon)正處于Ⅰ期臨床試驗中;更長半衰期的劑型,如IL-29(PEG-IFN-λ)、Belerofon干擾素(長效)、BLX-883和Medusa干擾素(Multiferon)大部分尚處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究中。第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一IFN-ω可用于可植入式注射泵,可釋放劑量穩(wěn)定的干擾素。ALB-IFN(融合于人血白蛋白的IFN-α-2b)和IFN-β-a(REBIF)已在進行Ⅲ期臨床試驗。臨床試驗顯示每2周應用一次ALB-IFN與PEG-IFNα-2a產生的療效和不良反應均相當。第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一蛋白酶抑制劑NS3-4A蛋白酶活性為HCV復制所必需,也與病毒得以“逃避”宿主免疫系統(tǒng)清除的能力部分相關。因此,蛋白酶抑制劑能對HCV雙重“打擊”Telaprevir(替拉普韋)為HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑,是一種口服制劑。是首個被臨床確認對既往療法治療失敗患者有活性的抗HCV藥物。第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一該藥目前處在新型抗HCV治療藥物開發(fā)的最領先地位。迄今完成的各臨床試驗均證實,替拉普韋具有前所未有的強力抗HCV活性,所以非常有望用于改善現(xiàn)行標準抗HCV療法的療效并縮短治療期(24wk)。預計將會首先獲準用于治療未經治療的慢性HCV感染人群第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一聚合酶抑制劑HCVNS5B多聚酶抑制劑可以通過與酶的活性部位結合而影響HCVRNA合成的不同階段。盡管聚合酶抑制劑用于抗病毒治療已在艾滋病、乙型肝炎和單純皰疹病毒感染治療中獲得成功,但迄今靶向HCV聚合酶的藥物開發(fā)卻并不順利第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一目前,Roche公司在靶向聚合酶藥物開發(fā)中處于領先地位,它在同時研究R7128和R1626這兩個化合物。R7128已顯示具有良好耐受性,故是一具吸引力的在研藥物在與現(xiàn)行標準療法聯(lián)合使用的前提下,R7128治療能較替拉普韋產生更迅速的病毒學響應。R1626則存在相當明顯的血液學毒性(中性粒細胞減少)。第三