關于抗凝與抗血小板治療22.03.2023第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023一概述血栓形成有三個主要因素：（1）血管壁改變，如內皮細胞損傷、抗栓功能減弱等；（2）血液成分改變，如血小板活化、凝血因子激活及纖維蛋白形成；（3）血流改變，如血流緩慢或停滯。第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【血栓形成相關因素】血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質，其功能激活是高凝狀態的表現。纖溶活性對血栓的結局起著重要的作用。血流是影響血栓性質的主要因素。靜脈血栓/紅色血栓動脈血栓/白色血栓心臟附壁血栓第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【血栓類型與治療選擇】動脈系統血流快，內皮細胞損傷后，血小板粘附、聚集形成反映平臺形成動脈血栓抗血小板治療靜脈系統血流慢，血栓形成對血小板依賴小抗凝治療心臟腔內血流沖刷力介于動靜脈之間，依賴程度亦然，更傾向于靜脈抗凝為主第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥物類型】1.抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.抗血小板藥 （1）抑制血小板代謝的藥物環氧酶抑制藥：阿司匹林

TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥：奧扎格雷磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達莫（2）阻礙ADP介導的血小板活化的藥物：噻氯匹定、氯吡格雷（3）凝血酶抑制藥：阿加曲班、水蛭素（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥：替羅非班第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【抗凝治療】以抗凝血藥物通過干擾機體的生理性凝血過程的某些環節而阻止血液凝固的治療手段。臨床上應用于防止血栓形成和已形成血栓的進一步發展。第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【抗凝系統】血漿中抗凝物質包括抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）抗凝蛋白質（蛋白C、蛋白S、血栓調節蛋白、肝素輔助因子、組織因子通路抑制劑等）AT-III是血漿中最重要的抗凝物質主要由肝臟合成絲氨酸蛋白酶的抑制劑：所含精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，結合后使之失活，產生抗凝作用。第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20232.1肝素（heparin）肝素是直接抗凝血藥物體內、體外均具有強大抗凝作用作用迅速：靜注后立即起效，延長凝血酶原時間抗凝機制由AT-III介導第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】

肝素的抗凝作用主要依賴于AT-Ⅲ）肝素分子與AT-Ⅲ結合，使AT-Ⅲ構型改變，活性部位充分暴露，迅速與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結合，抑制其作用抗凝作用外，肝素還具有：①抗動脈粥樣硬化作用：調血脂作用（促血管內皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL）；抑制血管平滑肌細胞增生，抗血管內膜增生作用②抗炎作用③抗血小板聚集：抑制凝血酶（誘導血小板聚集）第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20232.2低分子量肝素（LMWH）1970s發展的新型抗凝血藥物LMWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時結合形成復合物（Ⅹa相對特異性）常用制劑依諾肝素（enoxaparin克賽）

達肝素/替地肝素…第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20232.3香豆素類（coumarins）

含有4-羥基香豆素基本結構的物質口服抗凝血藥常用制劑華法林（warfarin）最常用長效抗凝藥醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）雙香豆素（dicoumarol）第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】抗凝作用間接：香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K循環長效：t1/2分別為6、20~30、45~72和>60小時。口服華法林后至少需要36~48小時才能表現出抗凝作用；停藥后,各凝血因子的合成也需一段時間,因此凝血功能也需多日后逐漸恢復。抗血小板聚集作用維生素K循環與香豆素類第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【肝素與香豆素類比較】第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【血小板功能】基本生理功能：黏附、聚集、釋放和分泌顆粒內容物（如ADP、5-HT等）血小板內游離的花生四烯酸（AA）經環氧酶（COX）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作用下進一步生成TXA2（目前已知最強的血管收縮劑和血小板聚集劑之一）。在血管內皮細胞等部位AA經COX和前列環素（PGI2）合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的抑制劑）。第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【PGI2與TXA2

】PGI2能激活腺苷酸環化酶，迅速增加血小板內cAMP濃度，降低血小板的敏感性。ADP、TXA2、腎上腺素和凝血酶等可使cAMP水平降低而誘導血小板的聚集PGI2是TXA2生理對抗劑第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【抗血小板治療】以抗血小板藥物抑制血小板黏附、聚集以及釋放等。根據作用機制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物②阻礙ADP介導的血小板活化的藥物③凝血酶抑制藥④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20233.1抑制血小板代謝的藥物第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】

3.1.1環氧酶抑制藥阿司匹林（Aspirin）對血小板和血管內皮中COX均有抑制作用可使TXA2合成減少血小板中COX對阿司匹林的敏感性明顯高于血管內皮中的COX防治血栓形成應當使用小劑量，每日口服50～75mg（300mg以下）小劑量主要抑制血小板中的COX而使TXA2合成減少大劑量則同時抑制TXA2和PGI2合成第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】3.1.2TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻 斷藥利多格雷（ridogrel）&奧扎格雷（ozagrel）

強大的TXA2合酶抑制藥，并具中度的TXA2受體拮抗作用，對血小板血栓和冠狀動脈血栓作用比水蛭素及阿司匹林有效。第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】3.1.3磷酸二酯酶（PDE）抑制藥雙嘧達莫（dipyridamole）①抑制PDE活性，增加細胞內cAMP含量。②激活腺苷活性，引起腺苷酸環化酶激活，使cAMP增多。③增強PGI2活性，促進血管內皮細胞PGI2生成。第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20233.2阻礙ADP介導的血小板

活化的藥物第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應。②抑制ADP誘導的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復合物與纖維酶原結合位點的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對腺苷酸環化酶的抑制作用等發揮抗血小板作用。氯吡格雷（clopidogrel）噻氯匹定的乙酸衍生物，比噻氯匹定的抗血小板活性高６倍

第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20233.3凝血酶抑制藥第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】凝血酶是最強的血小板激活劑。根據藥物對凝血酶的作用位點可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結合。②陰離子外位點凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點或陰離子外位點與凝血酶結合，發揮抗凝血酶作用。第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】阿加曲班(argatroban)阿加曲班與凝血酶的催化部位結合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯，并促使纖維蛋白溶解。水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纖維蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，從而抑制血栓形成。特異性抗凝血酶第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.20233.4血小板膜

糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【藥理作用】GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阻礙血小板與配體結合，通過抑制血小板聚集的最終共同通路發揮抗血小板作用，其抗血小板作用更徹底。阿昔單抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體非肽類GPⅡb/IIIa受體拮抗藥替羅非班（tirofiban）國內目前唯一一個可以應用于臨床的GPI1b／ma受體拮抗劑口服制劑（珍米羅非班、夫雷非班及西拉非班等）。用于AMI、溶栓治療、不穩定型心絞痛和血管成形術后再梗死等。第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑具有較阿司匹林強的優點，目前臨床應用的為注射劑。口服的GPI1b／ma受體拮抗劑珍米洛非班(Xemilofiban)等的試驗結果令人失望．EXCITE試驗中7232例冠脈介人手術患者30d和6m主要終點(死亡、心肌梗死和急診血運重建)無差別今后將通過基礎和臨床研究尋找安全有效的口服用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑。【GPIIb/IIIa受體阻斷劑】第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【凝血酶抑制劑】凝血酶在血栓形成的調節中起主要作用。抗血栓藥的研究可針對以下幾個方面：（1）抗凝血酶活性（2）凝血酶受體拮抗藥（3）抑制凝血酶生成藥第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【ACT試驗】自身性血栓與接觸性血栓自身性血栓形成觸發點均來自內皮損傷后III因子暴露，與循環中的VIIa因子結合形成VIIa因子復合物，激活凝血系統接觸性血栓從XII因子激活開始，不參與生理性止血。ACT活化凝血時間在含有白陶土（異物）的試管內新鮮血液的凝固時間模擬接觸性凝血第三十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023【ACT試驗應用】靜脈抗凝藥物主要作用是抗Xa和抗IIa活性抗Xa活性對分子量不敏感；抗IIa活性依賴分子量大小戊糖分子量小，只有抗Xa能力，不能延長ACT（-）肝素、LMWH通過AT-III充分滅活IIa延長ACT（+）水蛭素有抗IIa能力，使ACT明顯延長（++）機制不同第三十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一22.03.2023LMWH具有較肝素劑量易掌握，但其對與血栓結合的凝血酶缺乏抑制作用為其局限性。凝血酶直接抑制劑（如水蛭素）優于LMWH，對血栓中的凝血