他汀預(yù)防缺血性卒中或TIA中國專家建議第1頁/共80頁

腦卒中病人第2頁/共80頁腦卒中人數(shù)(×1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中國亞洲全球世界衛(wèi)生組織估計(jì)數(shù)字腦卒中：不斷增加的人群第3頁/共80頁02040608010012014016019851990199520002005（年）死亡率逐年上升死亡率(/10萬)《中國慢性病報(bào)告》2006第4頁/共80頁心與腦的對話：神經(jīng)科醫(yī)生的尷尬血脂調(diào)控是卒中防治的重要手段腦卒中治療中他汀類藥物使用的混亂與不足血脂與卒中關(guān)系有爭議，缺乏可操作的指南06年7月-9月，經(jīng)過3次專家討論完成《建議》為什么要《建議》?第5頁/共80頁SPARCL（積極降膽固醇治療預(yù)防卒中再發(fā)）《新英格蘭雜志》2006年8月10日發(fā)表缺血性腦血管病的二級和一級預(yù)防指南的更新版2006年2月和6月ASA發(fā)表NCEPATPⅢ指南的補(bǔ)充說明

2004發(fā)表即將發(fā)表的中國成人血脂異常防治指南他汀安全性工作報(bào)告

2006年4月美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)各種他汀的薈萃分析資料《建議》主要參考文獻(xiàn)第6頁/共80頁膽固醇與卒中是否相關(guān)?《建議》回答的第一個(gè)問題：LDL-C卒中？第7頁/共80頁冠心病既往對于血管病的認(rèn)識血脂異常腦卒中高血壓第8頁/共80頁總膽固醇1.21.00.8

前瞻性觀察研究：45個(gè)前瞻性隊(duì)列研究共包括450,000個(gè)體平均隨訪16年13,397次卒中事件ProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.校正的卒中發(fā)生率175200225250早期流行病學(xué)研究：

膽固醇水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明確mmol/L4.55.05.56.06.5mg/dL第9頁/共80頁病理學(xué)機(jī)制提示：

膽固醇與卒中有相關(guān)性第10頁/共80頁LDL-C在斑塊形成中的作用LDL-C血管腔內(nèi)膜中膜LDL-C被氧化修飾oxLDL-C巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞泡沫細(xì)胞淋巴細(xì)胞脂質(zhì)核心平滑肌細(xì)胞膠原纖維第11頁/共80頁LDL-C在斑塊形成中的作用血管腔內(nèi)膜中膜淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)泡沫細(xì)胞死亡破裂脂質(zhì)核心生長脂質(zhì)核心鈣化大脂質(zhì)核心纖維帽血小板聚集第12頁/共80頁動脈粥樣硬化易損斑塊第13頁/共80頁富含平滑肌細(xì)胞的厚纖維帽穩(wěn)定斑塊第14頁/共80頁不穩(wěn)定斑塊特點(diǎn)：薄纖維帽大量巨噬細(xì)胞浸潤平滑肌細(xì)胞變少大脂質(zhì)核無明顯狹窄A.薄纖維帽B.大脂質(zhì)核心第15頁/共80頁LDL-C－斑塊－事件鏈低灌注性腦卒中不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定心絞痛、MI動脈源性腦卒中猝死穩(wěn)定性(勞力性)心絞痛第16頁/共80頁00.51.01.52.02.53.0<160(4.1)160-199(4.1-5.2)200-239(5.2-6.2)240-279(6.2-7.2)≥280(7.2)血清膽固醇mg/dL(mmol/L)缺血性卒中死亡相對危險(xiǎn)350977,M,F/U6y,對多種混雜因素校正后IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

膽固醇水平與缺血性卒中相關(guān)第17頁/共80頁缺血性卒中危險(xiǎn)比率總膽固醇水平(mmol/L)IntJEpidemiol.2003;32:563-572亞太地區(qū)29項(xiàng)前瞻性研究薈萃分析

在冠心病人群中，隨著TC水平增高，缺血性卒中的危險(xiǎn)也增加

TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危險(xiǎn)增加25％4.55.05.56.06.50.81.01.21.4第18頁/共80頁012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180中國LDL-C水平與缺血性心腦血管病有關(guān)急性缺血性腦卒中急性冠心病急性冠心病和缺血性腦卒中急性出血性腦卒中總心血管事件趙冬，中國人群10年心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評估和應(yīng)用《心臟病學(xué)實(shí)踐2004-規(guī)范化治療》15-25頁危險(xiǎn)比率LDL-C水平(mg/dl)第19頁/共80頁《他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議》(一)

血脂異常是缺血性腦卒中/TIA的重要危險(xiǎn)因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)增加。

膽固醇與卒中的關(guān)系第20頁/共80頁降低膽固醇可以減少卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)嗎?《建議》回答的第二個(gè)問題：LDL-C卒中？第21頁/共80頁非他汀試驗(yàn)他汀試驗(yàn)50250-25-5050250-25-50卒中變化（％)10203010203040膽固醇變化％膽固醇變化％降低膽固醇不一定減少卒中的發(fā)生HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12xR2=0.0005y=-15-0.69xR2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapolePDetal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1908-1921第22頁/共80頁AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危險(xiǎn)性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危險(xiǎn)性降低15.6%他汀試驗(yàn)薈萃：降低LDL-C水平，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低第23頁/共80頁穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞免疫反應(yīng)脂質(zhì)核心氧化LDL改善內(nèi)皮細(xì)胞功能減少血流應(yīng)激減少血小板聚集抗栓增強(qiáng)纖溶降低LDL-C獲益35-80%降壓減少心梗減少左室附壁血栓他汀他汀類藥物預(yù)防卒中的機(jī)制第24頁/共80頁《他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議》(二)

現(xiàn)有證據(jù)表明，對有卒中風(fēng)險(xiǎn)的動脈粥樣硬化人群，在低膽固醇膳食治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合他汀類藥物治療，可以通過調(diào)脂及調(diào)脂以外的多種機(jī)制顯著降低發(fā)生缺血性卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)。降膽固醇治療與卒中風(fēng)險(xiǎn)降低第25頁/共80頁他汀在缺血性卒中/TIA一級預(yù)防有證據(jù)嗎?《建議》回答的第三個(gè)問題：第26頁/共80頁他汀試驗(yàn)?zāi)X卒中一級預(yù)防薈萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS匯總分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)試驗(yàn)1.0他汀更好對照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，包括90,000病人的薈萃分析他汀能夠減少21%卒中危險(xiǎn)性第27頁/共80頁他汀類藥物在卒中一級預(yù)防中的研究冠心病患者組(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組(WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組(PROSPER,HPS)高血壓患者組(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者組（CARDS,HPS)第28頁/共80頁降壓聯(lián)合降脂治療的里程碑研究SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.第29頁/共80頁ASCOT研究設(shè)計(jì)19,342名高血壓患者，年齡40-79歲，伴有≥3個(gè)其它心血管危險(xiǎn)因素隨機(jī)接受β-阻滯劑±利尿劑或CCB±ACEI10,305名患者，總膽固醇≤6.5mmol/L(250mg/dl)5168名患者立普妥10mg5137名患者安慰劑主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死和致死性冠心病隨機(jī)SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.第30頁/共80頁降壓治療立普妥10mg降脂治療40%冠心病立普妥降膽固醇治療可在降壓治療的基礎(chǔ)上

進(jìn)一步顯著降低冠心病和腦卒中腦卒中16%27%36%SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.第31頁/共80頁阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.第32頁/共80頁ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.阿托伐他汀10mg/天安慰劑304個(gè)主要終點(diǎn)事件6周安慰劑基線期CARDS研究設(shè)計(jì)安慰劑入選患者(n=2838)在英國和愛爾蘭132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個(gè)其它冠心病危險(xiǎn)因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲第33頁/共80頁21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥*48%(11-69)39(2.8%)腦卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脈血管重建36%(9-55)77(5.5%)急性冠脈事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要終點(diǎn)危險(xiǎn)性比率

危險(xiǎn)降低(CI)安慰劑*事件*N(%隨機(jī)化后病人).2.4.6.811.2立普妥更好安慰劑更好CARDS:立普妥降低糖尿病卒中風(fēng)險(xiǎn)48%ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.第34頁/共80頁20,536名高危患者HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心臟保護(hù)研究(HPS)冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風(fēng)=3,280第35頁/共80頁辛伐他汀

(10,269)安慰劑(10,267)類型

缺血性卒中290409

出血性卒中5153

未知類型103134嚴(yán)重程度

致死性96119

重度4251

中度107155

輕度138189未知6171所有卒中444(4.3%)585(5.7%)危險(xiǎn)比率(95%CI)他汀更好安慰劑更好25%

2P<0.000010.60.81.01.21.40.4HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.HPS：辛伐他汀降低卒中的發(fā)生第36頁/共80頁GAIN(德國阿托伐他汀IVUS)研究131名PCI術(shù)后患者隨機(jī)接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日與常規(guī)治療一年阿托伐他汀組LDL-C降低42%(平均劑量36mg/天），常規(guī)治療組降低16%阿托伐他汀組斑塊體積縮小，而且高回聲指數(shù)增加（提示斑塊密度和纖維組織增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.第37頁/共80頁高回聲指數(shù)變化百分比(%)Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.阿托伐他汀組常規(guī)治療組0102030405042%10%阿托伐他汀組：LDL-C：15586mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C：166140mg/dL阿托伐他汀治療組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。GAIN研究顯示：阿托伐他汀能夠穩(wěn)定斑塊，減少斑塊破裂危險(xiǎn)第38頁/共80頁AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT減少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)IMT變化（%/年）LPD(C)第39頁/共80頁《他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議》(三)有缺血性卒中/TIA危險(xiǎn)的人群，如果有血脂異常，應(yīng)參照中國成人血脂異常防治指南及相關(guān)指南調(diào)控血脂，包括改變生活方式，合理膳食，及使用他汀類等藥物。膽固醇水平正常伴有不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的卒中高危患者，推薦他汀類藥物治療，通過他汀類藥物調(diào)脂外的機(jī)制，減少卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)。他汀對卒中的一級預(yù)防第40頁/共80頁他汀在缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中有證據(jù)嗎?《建議》回答的第四個(gè)問題：第41頁/共80頁試驗(yàn)患者數(shù)(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP?19,768553?2.8HPS20,536328015.7*有腦血管病史的患者?來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù)?由百分比計(jì)算得出TIA：短暫腦缺血發(fā)作；PPP：普伐他汀研究綜合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少第42頁/共80頁HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未顯示辛伐他汀40mg預(yù)防再發(fā)卒中辛伐他汀安慰劑10.410.3024681012已有腦血管病史

n=3280無腦血管病史

n=17,256卒中再發(fā)率(%)再發(fā)事件169再發(fā)事件170* P<.05.4.8*3.2發(fā)生事件275發(fā)生事件415第43頁/共80頁積極降膽固醇預(yù)防卒中再發(fā)

第44頁/共80頁SPARCL針對新的患者群：

有卒中/TIA史但無冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations無卒中病史有卒中史CHD史以前無CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL第45頁/共80頁阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dlSPARCL：研究設(shè)計(jì)4732名患者雙盲階段主要終點(diǎn)致死或非致死腦卒中TIA＝短暫性腦缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395第46頁/共80頁阿托伐他汀安慰劑年齡（年）63.062.5男性60.359.0正在吸煙19.119.3SBP/DBP,mmHg139/82138/81入選時(shí)事件TIA29.931.8

卒中70.068.2

缺血性96.396.7

出血性2.73.0

其它0.90.4高血壓62.461.4糖尿病16.716.9頸動脈狹窄20.921.7注：單位％基線特征TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第47頁/共80頁伴隨*使用的藥物阿托伐他汀安慰劑抗血小板藥物93.6%94.1%抗高血壓藥物**68.7%69.2%他汀類藥物***11.4%25.4%

阿托伐他汀5.1%13.0%

辛伐他汀4.7%11.0*伴隨藥物＝隨機(jī)化時(shí)和隨機(jī)化后任何時(shí)間服用的藥物**ACEI,二氫吡啶衍生物，β受體阻滯劑，血管緊張素II拮抗劑，利尿劑***隨訪期間患者使用的非研究用他汀TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第48頁/共80頁安慰劑＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治療后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040隨訪期間LDL-C變化1月基線3月6月1年2年3年4年5年6年研究結(jié)束基線LDL-C：133mg/dl＋1%*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第49頁/共80頁主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（年）0123456安慰劑阿托伐他汀16％調(diào)整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第50頁/共80頁阿托伐他汀N（％）安慰劑N（％）HR（95％CI）*P值預(yù)設(shè)分析主要終點(diǎn)265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03

致死性卒中24(1.0)41(1.7)0.57(0.35,0.95)0.03

非致死卒中274(10.4)280(11.8)0.87(0.73,1.03)0.11事后分析缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(0.7)*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整預(yù)設(shè)分析和事后分析TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第51頁/共80頁次要終點(diǎn)：卒中或TIA23％隨機(jī)分組后時(shí)間（年）012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整安慰劑阿托伐他汀調(diào)整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第52頁/共80頁次要終點(diǎn)：主要冠脈事件隨機(jī)分組后時(shí)間（年）01234568％6％4％2％主要冠脈事件(%)0％安慰劑阿托伐他汀35％調(diào)整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第53頁/共80頁肝臟和肌肉不良事件阿托伐他汀n/N（％）安慰劑n/N（％）ALT/AST>3倍正常上限51/2319(2.0)11/2323(0.4)CPK>10倍正常上限2/2319(0.1)0/2319(0.0)橫紋肌不良事件

肌痛129/2365(5.5)141/2366(6.0)

肌病7/2365(0.3)7/2366(0.3)

橫紋肌溶解2/2365(0.1)3/2366(0.1)TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第54頁/共80頁結(jié)論SPARCL這一獨(dú)特的里程碑研究證實(shí)，阿托伐他汀80mg/天，顯著降低近期發(fā)生過卒中/TIA而無冠心病史患者的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀80mg/天與安慰劑相比，出血性卒中發(fā)生率略有升高，但總體是獲益的。TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第55頁/共80頁不同二級預(yù)防人群要區(qū)別對待高危人群：冠心病或冠心病等危癥，10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)超過20%其LDL-C目標(biāo)應(yīng)<100mg/dl(2.6mmol/L)極高危人群：10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)也超過20%，除冠心病外，同時(shí)合并多種危險(xiǎn)因素如，糖尿病、持續(xù)吸煙等，或急性冠脈綜合征患者其LDL-C目標(biāo)應(yīng)<70mg/dl(1.8mmol/L)GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.NCEPAPTIII：對高危人群進(jìn)行了危險(xiǎn)分層第56頁/共80頁極高危患者體內(nèi)存在多個(gè)不穩(wěn)定斑塊，隨時(shí)可能再發(fā)事件血管造影IVUS：血管內(nèi)超聲NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H第57頁/共80頁他汀通過多種途徑穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎癥抗氧化降低LDL-C……極高危患者應(yīng)更積極他汀治療！第58頁/共80頁《他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議》(四)有缺血性卒中或/TIA的患者，應(yīng)盡早完善血脂檢查，基線LDL-C>2.6mmol/L(100mg/dL)者，建議他汀類藥物治療，將LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期監(jiān)測血脂水平。對于有確切的大動脈粥樣硬化證據(jù)，或有動脈-動脈栓塞證據(jù)的缺血性卒中/TIA極高危患者和伴有多種危險(xiǎn)因素的缺血性卒中/TIA的極高危患者（伴有冠心病/糖尿病/不能戒斷吸煙/代謝綜合征之一者），均推薦強(qiáng)化他汀治療，應(yīng)將LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dL)以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期監(jiān)測血脂水平。

他汀對卒中的二級預(yù)防第59頁/共80頁他汀應(yīng)用的具體臨床問題他汀的劑量選擇他汀的用藥時(shí)機(jī)他汀的治療療程第60頁/共80頁不同他汀，作用不盡相同第61頁/共80頁現(xiàn)有他汀降LDL-C30-40%所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)從標(biāo)準(zhǔn)劑量起，劑量每增加一倍，LDL-C水平降低約6%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39劑量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg37%20mg35%40mg37%37%80mg33%33%第62頁/共80頁現(xiàn)有他汀降LDL-C幅度>40%所需劑量(強(qiáng)化劑量)LawMR.BMJ2003:326;1-7164項(xiàng)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對比，治療組24,000人，安慰劑組14,000人劑量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg20mg43%40mg49%80mg55%42%45%第63頁/共80頁美國前瞻性研究：針對首次缺血性卒中患者發(fā)病即給予降脂治療650例患者，57例（8.8%）給予降脂治療其中90.9%使用他汀類藥物結(jié)果：降脂治療組住院期間臨床惡化的比例明顯低于對照組90天死亡率低于對照組MitchellS.V.Elkind,AlexanderC.Flint,RobertR.Sciaccaetal.Lipid-loweringagentuseatischemicstrokeonsetisassociatedwithdecreasedmortality.Neurology2005;65:253-258他汀用藥時(shí)機(jī)：

Thesooner,thebetter提示降脂治療特別是他汀類藥物對急性IS有保護(hù)作用，改善急性缺血性卒中的預(yù)后急性期使用他汀的證據(jù)第64頁/共80頁多項(xiàng)研究表明：

他汀可以改善急性期卒中患者臨床預(yù)后436例IS分析，22%入院時(shí)服用他汀，轉(zhuǎn)歸優(yōu)于對照組前瞻性研究，167例發(fā)病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3個(gè)月后轉(zhuǎn)歸優(yōu)于對照組回顧性研究，比較卒中前服用(129)，卒中后4w內(nèi)服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能預(yù)后，卒中前服用他汀組有顯著改善預(yù)后的趨勢，而卒中后服用組顯著優(yōu)于未用藥組852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中發(fā)病4周內(nèi)使用他汀，卒中后使用他汀組的預(yù)后優(yōu)于卒中后未使用他汀組；卒中后4周內(nèi)使用他汀可以改善急性卒中90天預(yù)后SPARCL研究：入選卒中/TIA患者<6個(gè)月，支持缺血性卒中/TIA后盡早使用他汀的觀點(diǎn)YoonSS,etal.BMCMedicine.2004,2:4.MeritxellGomis,etal.Storke.2004;35:1117-1123.MoonisM,etal.Stroke.2005;36:1298-1300.第65頁/共80頁急性期使用他汀不僅改善預(yù)后，而且提高治療依從性提高他汀類藥物治療的依從性，是提高卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防質(zhì)量的關(guān)鍵研究表明，患者入院即開始他汀治療可以，顯著提高出院后6個(gè)月他汀服用依從性3倍之多入院即開始他汀治療，是縮小指南與實(shí)踐之間差距的有效手段In–HospitalInitiationofLipid-LoweringTherapyAfterCoronaryInterventionasaPredictorofLong-termUnilization.HerbertD.AronowkGianM.Novaro,MichaelS.Lauer.Etal.ArchInternMed,2003;163:2576-2582第66頁/共80頁長期強(qiáng)化降脂給病人帶來更大的獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)：治療組n＝76,359；安慰劑組n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:1423第67頁/共80頁缺血性卒中/TIA患者應(yīng)根據(jù)基線LDL-C水平和目標(biāo)值，建議早期選用合適的他汀種類和劑量治療。有研究證據(jù)支持對于缺血性卒中/TIA的患者，建議長期持續(xù)他汀類藥物治療。在兼顧安全性的基礎(chǔ)上，使LDL-C水平長期控制在目標(biāo)值內(nèi)，能夠更有效地減少卒中/TIA的風(fēng)險(xiǎn)。

《他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議》(五)他汀的使用劑量、時(shí)機(jī)和療程第68頁/共80頁他汀安全性我們擔(dān)心什么?他汀治療與腦出血他汀治療與肝、肌肉損害第69頁/共80頁AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好安慰劑更好*他汀vs常規(guī)治療試驗(yàn)危險(xiǎn)比率(95%Cl)

HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有腦出血(95%Cl)

HR0.90(0.65-1.22),P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90,000人群的他汀研究沒有增加腦出血薈萃分析：他汀治療不會增加腦出血第70頁/共80頁流行病學(xué)：只有舒張壓高，膽固醇極低的病人顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加膽固醇水平(mg/dL)卒中發(fā)生率（1/10,000)IsoH,etal.NEnglJMed1989;320:904DBP<90mmHgDBP>90mmHgDBP<90mmHgDBP<90mmHg顱內(nèi)出血非出血性卒中第71頁/共80頁美國脂質(zhì)學(xué)會（NLS）

他汀安全性評估工作組報(bào)告

2006年4月第72頁/共80頁

他汀治療100,000病人年的發(fā)生率獲益通過2級預(yù)防免于