腫瘤血管生成詳解演示文稿當前1頁，總共54頁。（優選）腫瘤血管生成當前2頁，總共54頁。

佛克曼（Judah·Folkman）是一位十分少見的兼具外科藝術才能和天才科學研究能力的外科醫生。作出了包括發明植入式心臟起博器在內的很多成就。1968年，35歲的Folkman在剛剛結束住院醫師培訓后就被哈佛大學波士頓兒童醫院任命為小兒外科主任。當前3頁，總共54頁。腫瘤血管生成理論提出的過程若把黑色素瘤細胞種到在體外培養，當長到約1毫米大小時，所有腫瘤細胞竟都停止了分裂。Becker發揮他的專長，將離體培養的腫瘤和害了小鼠性命的大腫瘤切成薄片，放在顯微鏡下仔細觀察和比對。Folkman形成了自己的假說：癌細胞產生了某種物質，它導致了新血管的形成，新血管為腫瘤的進一步生長提供必不可少的營養供應。當前4頁，總共54頁。一個不涉及抗原抗體反應并不導致通常創傷引發的炎癥反應的動物模型

當前5頁，總共54頁。TumorGrowthIs

Angiogenesis

Dependent．

Angiogenesis

IsRequiredforSpread．J.Folkman當前6頁，總共54頁。angiogenesis血管新生angiogenesis,這詞由兩個希臘字angelon和genesis組合而成，前者意指“血管”，后者的本意是“起源、形成”。

當前7頁，總共54頁。第二部分血管生成的概念當前8頁，總共54頁。血管形成是指從預先存在的小血管上形成新血管的過程當前9頁，總共54頁。第三部分血管生成的機理當前10頁，總共54頁。－、血管的構造毛細血管壁由單層內皮細胞構成，外面有基膜包圍，總的厚度約0.5μm，在細胞核的部分稍厚。內皮細胞之間相互連接處存在著細微的裂隙，成為溝通毛細血管內外的孔道當前11頁，總共54頁。內皮細胞Endothelialcells血管內皮細胞是血管生成的關鍵一環，一般情況下這些細胞很少分裂，如分裂平均每3年有一次。當前12頁，總共54頁。二、正常的血管生成胎兒的血管生成婦女經期的血管生成創傷愈合的血管生成當前13頁，總共54頁。當前14頁，總共54頁。當前15頁，總共54頁。三、腫瘤的血管生成腫瘤細胞釋放出多種血管生成因子；

血管內皮細胞（EC）因血管生成因子的作用而出現形態改變，包括各種細胞器數目和大小的增加以及偽足的出現；

EC和腫瘤細胞釋放蛋白酶以降解毛細血管基底膜和周圍的細胞外基質，繼而引起細胞外基質重塑；

EC從毛細血管后微靜脈遷徙出來形成血管新芽；

EC增殖；腫瘤微血管分化和成型。

當前16頁，總共54頁。當前17頁，總共54頁。種植瘤細胞綠色熒光蛋白顯像

上右：存活的三個原位癌細胞開始復制，并趨向于鄰近血管生長

下左：瘤細胞已到達鄰近血管

下右：當瘤細胞增殖，僅只達到100-300的數量時，腫瘤已建立了新的功能完善的血管系統

當前18頁，總共54頁。第四部分血管生成的信號傳導系統當前19頁，總共54頁。血管生成的信號傳導系統腫瘤及成纖維細胞

合成并分泌VEGF/或bFGF與血管內皮細胞表面的相應受體結合基因活化分泌基質金屬蛋白酶降解血管基底膜，形成腫瘤新生血管當前20頁，總共54頁。當前21頁，總共54頁。一、腫瘤血管生成因子

Tumorangiogenicfactors(TAFs)－－VEGF,bFGF當前22頁，總共54頁。第一節細胞因子機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們調節多種細胞生理功能，這些因子統稱為細胞因子（cytokines）。目前已知白細胞介素（interleukin,IL），干擾素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）、轉化生長因子（transforminggrowthfoctor,TGF-β）等均是免疫細胞產生的細胞因子，它們在免疫系統中起著非常重要的調控作用，在異常情況下也會導致病理反應。當前23頁，總共54頁。細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結合后才能發揮其生物學效應的。

細胞因子具有非常廣泛的生物學活性，包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。

當前24頁，總共54頁。血管內皮生長因子

VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF由腫瘤細胞、巨噬細胞等分泌，作用于內皮細胞；腫瘤細胞產生的VEGF—刺激血管生成（旁分泌）

—刺激腫瘤細胞自身的生長（自分泌）缺氧可使血管內皮細胞上的VEGF受體表達增加當前25頁，總共54頁。當前26頁，總共54頁。VEGF的作用增加血管通透性;特異性促進內皮細胞分裂增殖;促進內皮細胞表達PA（纖溶酶原激活物）、PAI、間質膠原酶及凝血酶---導致血漿纖維蛋白外滲，纖維素在腫瘤間質中沉積，成為新生血管的支持物，從而誘發新生血管形成并在腫瘤的生長中起重要作用。

當前27頁，總共54頁。VEGF臨床意義抗血管生成藥物作用靶點診斷價值選擇具有高復發危險的病人做療前輔助治療監測抗腫瘤治療的反應腫瘤復發的監測器預后指標當前28頁，總共54頁。VEGF優勢多種腫瘤表達，包括惡性血液系統疾病表達水平與MVD相關可用ELISA的方法定量測定血清中樣本采集簡便、無創、可重復，與瘤組織中的表達程度正相關當前29頁，總共54頁。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）由內皮細胞分泌，刺激內皮細胞的增殖－－自分泌方式可刺激內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖。當前30頁，總共54頁。當前31頁，總共54頁。第二節細胞活化過程中信號轉導所謂信號轉導是指外部的信號通過細胞膜上的受體蛋白傳到細胞內部，并激發出諸如離子通透性、細胞形狀或其它細胞功能改變的應答過程。信號轉導的最終結果是活化了某些蛋白分子，活化后的蛋白發生構型變化，具有了轉錄因子的功能，它們作用于靶基因，使一些基因打開或使一些基因關閉，從而引起細胞功能的改變。當前32頁，總共54頁。當前33頁，總共54頁。第三節基質金屬蛋白酶Matrixmetalloproteinase,MMPs

含Zn的蛋白水解酶可分解細胞外基質（由蛋白質及多糖組成）由活化的血管內皮細胞及腫瘤細胞分泌產生當前34頁，總共54頁。MatrixmetalloproteasesGroupIMatrilysinMMP-7Nonfibrillarcollagen,gelatin,LM,FN,PGs,proMMP-1,9GroupIICollagenases,Stromelysin1-3,MetalloelastaseMMP-1,8,13,3,10-12,19,20Fibrillarcollagens,non-fibrillar,LM,FNnpro-MMPsGroupIIIGelatinaseA,B,MMP-2,9Gelatin,collagensGroupIVMT1-4-MMP,MMP-14-17:proMMP-2當前35頁，總共54頁。與癌轉移相關的主要基質金屬蛋白酶1膠原酶A（MMP-2)2膠原酶B(MMP-9)當前36頁，總共54頁。第五部分腫瘤新生血管的特點結構紊亂、內皮不完整、血管扭曲、盲端和動靜脈吻合。通透性高，缺乏引流多余液體的淋巴網絡，造成間質高壓，該高壓是抗癌藥物通過的障礙，但有利于腫瘤細胞的擴散和轉移。當前37頁，總共54頁。第六部分腫瘤新生血管的作用－－腫瘤生長和轉移的基礎當前38頁，總共54頁。一、腫瘤的生長１、血管前期腫瘤的大小：腫瘤直徑<1mm時無血管。如果沒有血管生成，腫瘤生長直徑不會超過2mm－－緩慢生長。營養供應：彌散供氧當前39頁，總共54頁。２、血管期腫瘤的大小：腫瘤直徑超過2mm－－快速生長。營養供應：新生的腫瘤血管當前40頁，總共54頁。二、腫瘤的轉移－－腫瘤血管是腫瘤轉移的直接途徑當前41頁，總共54頁。腫瘤通過腫瘤血管從宿主獲取營養和氧氣——營養代謝通路；

原發腫瘤通過血管源源不斷地向宿主輸送轉移細胞，并在機體的其他部位繼續生長和誘導血管形成，導致腫瘤轉移——轉移的直捷途徑。當前42頁，總共54頁。腫瘤生長和轉移過程當前43頁，總共54頁。第七部分抗血管形成療法當前44頁，總共54頁。一、概念抗血管形成療法：

是指以腫瘤血管為靶點的治療方法，我們稱為抗血管形成療法。當前45頁，總共54頁。

腫瘤的血管系統已成為一個嶄新的、大有希望的抗腫瘤治療靶點。

腫瘤新生血管抑制劑（TAI）—當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。當前46頁，總共54頁。腫瘤新生血管抑制劑（TAI）抑制腫瘤的生長防止腫瘤的轉移當前47頁，總共54頁。TAI作用的5個不同環節阻止腫瘤細胞分泌TAFs。阻斷TAFs的效應，即通過抗TAFs抗體或抗TAFs受體的抗體來中和或阻斷其生物學效應；干擾內皮細胞與細胞外基質（EMC）的相互作用，阻止血管網的相成；抗內皮細胞增殖及遷徙；抑制血管平滑肌細胞的生長當前48頁，總共54頁。當前49頁，總共54頁。TAI的優勢腫瘤發生時，血管形成程序已被啟動，故具有良好的特異性；腫瘤血管內皮細胞是藥物經靜脈途徑首先到達的部位，內皮細胞暴露于血流中，藥物能直接發揮作用，故劑量小、療效高、不良反應小；內皮細胞基因表達相對穩定，不易產生耐藥性。放大效應：腫瘤血管內皮細胞的有限損害就可以造成大量腫瘤細胞的生長抑制。具有一定的廣譜性。當前50頁，總共54頁。特異性和安全性正常細胞是非血管新生性的(nonangiogenic)。無論是在癌前期還是癌變轉化期,都必須發生從非血管新生性到血管新生性的表型轉換，腫瘤才能得以生長。內皮細胞的增殖在腫瘤組織中比正常組織中快50倍。當前51頁，總共54頁。TAI的分類

目前已有20余種TA抑制劑分別進１至3期臨床試驗：直接抑制血管內皮細胞的藥物阻斷基質分解的藥物阻斷血管生成活性物的藥物其它當前52頁，總共54頁。直接抑制血管內皮細胞的藥物：反應停（Thalidomide)Ⅰ期臨床（多發性骨髓瘤）角鯊烯胺（Squalamine）Ⅰ期/Ⅱ期臨床（NSCLC）EndostatinⅠ期臨床（實體瘤）當前53頁，總共54頁。阻斷基質分解的藥物Marimastat抑制金屬蛋白酶（MMPs)Ⅲ期臨床（SCLC）COL-3抑制金屬蛋白酶（MM