甲亢藥物治療

——甲亢藥物治療的臨床評價當前1頁，總共46頁。主要內容2甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應用4當前2頁，總共46頁。因甲狀腺腺體功能亢進，產生甲狀腺激素過多而引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征，稱甲狀腺功能亢進癥，簡稱甲亢。甲狀腺功能亢進癥(Hyperthyroidism)3功能亢進激素合成分泌興奮性，代謝亢進滕衛平.甲狀腺功能亢進癥.見:葛均波,徐永健,主編.內科學(第8版).北京:人民衛生出版社.2013;685-692.當前3頁，總共46頁。中美兩國甲亢患病率調研結果1.HollowellJG,etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(2):489-99.2.ShanZ,etal.Thyroid.2016;26(8):1125-30.(n=17,353)(n=15,008)甲亢患病率：約1.3%甲亢患病率：1.61%第3次美國健康及營養狀況調查（NHANES）1，在全美人群中抽樣調查17353名居民，年齡≥12歲2011-2012年中國10城市流調2，在我國中部和東部10個城市共抽樣調查15,008名居民，年齡≥15歲4當前4頁，總共46頁。其他原因包括：毒性多結節性甲狀腺腫(TMNG)、毒性腺瘤(TA)甲狀腺炎、碘甲亢、垂體性甲亢等1Graves病是甲亢的主要病因1.BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.5甲亢病因以Graves病(GD)最常見1GD是TRAb刺激TSH受體而引起甲狀腺激素過度產生的一種自身免疫紊亂狀態2感染近期分娩生活壓力事件觸發因素1甲亢病因1TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素當前5頁，總共46頁。垂體抑制促甲狀腺素(TSH)心臟增加心率及收縮力甲亢心臟病肝臟促進T3生成，降低總膽固醇及LDL骨骼增加骨轉換，骨量減少骨質疏松，骨折生殖-男性勃起功能障礙，性欲降低生殖-女性月經紊亂，妊娠婦女的早產、流產代謝增加產熱，提高耗氧量白色脂肪降低脂肪含量肌肉近端肌肉無力，易疲勞甲狀腺分泌T3、T4增加，甲亢危象Graves病對身體多器官多系統造成危害BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.6T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲狀腺素;LDL=低密度脂蛋白當前6頁，總共46頁。來自真實世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質量1.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.

2015Nov;173(5):595-602.;2.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.2014Dec27;170(2):341-8.;3.BrandtF,etal.PLoSOne.2013Jun20;8(6):e66711.;4.BrandtF,etal.Thyroid.2013Apr;23(4):408-13.;7甲亢顯著增加全因死亡風險42%4降低工作能力1增加需要住院治療的精神疾病風險2CVD、肺部疾病和DM發病風險增加3對丹麥1942名成年甲亢患者，7768名非甲亢者和584名同性雙胞胎甲亢患者進行評估，平均隨訪時間9年。從丹麥全國性數據庫中納入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪6年，評估甲亢與精神疾患發病關系。從丹麥全國性數據庫中納入2631例甲亢患者及375名雙胞胎甲亢患者，平均隨訪6年，評估甲亢與其他疾病發病風險。從丹麥全國性數據庫中納入1291例Graves病甲亢和861例毒性結節性甲狀腺腫住院患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪11年，評估其與死亡風險關系。當前7頁，總共46頁。對丹麥國家登記數據庫中1995至2011年間納入的232,447例至少測量TSH一次的個體，隨訪7.3年(中位時間)，甲亢接受治療與未經治療患者死亡率的相關性。應積極完善甲亢的治療

2016ETA大會報告MadsLillevang-Johansen.ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,danishregistry-study.8ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,Danishregistry-study.不完善的治療推動了甲亢患者的超額死亡率甲亢治療患者與甲功正常者死亡風險相比無顯著差異大會報告HR

(95%CI)P值甲亢未治療VS.甲功正常甲亢(TSH＜0.3mIU/L)1.35(1.29-1.41)<0.0001甲亢治療VS.甲功正常1.00(0.94-1.06)當前8頁，總共46頁。甲亢是一組以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的臨床綜合征，我國的患病率為1.61%甲亢的主要病因是Graves病，屬甲狀腺激素過度產生的一種自身免疫紊亂狀態Graves病對身體多器官多系統造成危害應積極完善甲亢的治療，甲亢治療后與甲功正常者死亡風險無顯著差異小結9當前9頁，總共46頁。主要內容10甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應用4當前10頁，總共46頁。一旦確診，有三種治療方法的選擇：2016ATA指南推薦Graves甲亢確診即需要開始治療RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.11抗甲狀腺藥物(ATDs)手術治療(甲狀腺切除術)131I治療(放射碘)

當前11頁，總共46頁。甲亢三種治療方法的利弊RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.12131I破壞性治療，發生不可逆甲減，需終身替代治療可加重Graves眼病避免手術風險和ATD的潛在副作用ATD需頻繁監測甲功ATD的潛在副作用疾病復發的可能非破壞性治療藥源性甲減可逆可避免手術風險和輻射暴露優勢不足手術破壞性治療，發生不可逆的甲減，需終身替代治療存在術后并發癥的風險快速和完全控制甲亢避免放射線暴露和ATD的潛在副作用ATD=抗甲狀腺藥物當前12頁，總共46頁。Graves病本質上是一種自身免疫性疾病，藥物、131I、手術都不是病因性治療1ATD已有七十年的使用經驗，依然是治療Graves病的主要手段13藥物治療療效較確切，副作用較明了，且不會破壞甲狀腺組織而131I治療后甲減并發癥的出現難以避免，手術治療可能導致永久性甲減發生2321作用機制明確：抑制甲狀腺合成甲狀腺激素Graves病的特征是TSH與TSAb結合導致甲狀腺細胞增生和甲狀腺激素合成、分泌過多，其臨床表現主要是循環中甲狀腺激素過多引起11.滕衛平.甲狀腺功能亢進癥.見:葛均波,徐永健,主編.內科學(第8版).北京:人民衛生出版社,2013,686.2.2007中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥.中華內科雜志.2007;46(10):876-82.ATD=抗甲狀腺藥物；TSH=促甲狀腺素;TSAb=甲狀腺刺激抗體當前13頁，總共46頁。全球范圍內ATD治療是主要選擇趨勢1.BurchHB,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(12):4549-58.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.TES=內分泌協會；ATA=美國甲狀腺協會；AACE=美國臨床內分泌醫師協會；ATD=抗甲狀腺藥物；RAI=放射性碘14北美洲40.5%拉丁美洲73.8%歐洲中東66.7%亞太70.6%85.7%歐亞以ATD治療為主，美國醫生最常選擇放射碘治療，但近幾年有下降趨勢，而ATD治療有上升趨勢2來自TES/ATA/AACE在2011年發起的調研：3個協會共計730名會員參與Graves病臨床治療方式的在線問卷調查，參與者來自北美、歐洲、拉丁美洲、亞太和中東等5個地區1當前14頁，總共46頁。緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀腺輕度腫大，TRAb陰性或低滴度的患者)妊娠年老體弱者合并嚴重心、肝、腎疾病不能耐受手術者預期生命有限或不能遵循放射安全守則者接受過手術或有頸部照射史的患者無法由高手術量甲狀腺外科醫生進行手術者中到重度活動性Graves眶病者適用于ATD治療的患者特點RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-142115ATD=抗甲狀腺藥物；TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素當前15頁，總共46頁。ATD常用藥物及作用機制OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.ATD分類化學名稱作用機制常用名規格咪唑類甲巰咪唑（MMI）主要通過抑制甲狀腺組織內的過氧化物酶及碘的有機化、氧化、耦聯等過程，減少甲狀腺素合成賽治10mg他巴唑5mg嘧啶類丙基硫氧嘧啶（PTU）既有抑制甲狀腺過氧化物酶，又可抑制外周組織T4向T3轉化丙賽優50mg16當前16頁，總共46頁。主要內容17甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應用4當前17頁，總共46頁。來自美國1991年到2008年的國家監測數據分析顯示，選擇ATD治療Graves病的處方量不斷增加1PTU鑒于其與罕見但可能致命的肝壞死風險，現在被歸入二線治療藥物的位置2MMI超過PTU成為美國最常用ATD1.EmilianoAB,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(5):2227-33.2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.18MMIPTUMMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;ATD=抗甲狀腺藥物當前18頁，總共46頁。2016ATA指南推薦RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.19ATD治療的每一個Graves病患者均應使用MMI進行治療。除了在妊娠早期、甲亢危象、對MMI治療不敏感同時又拒絕RAI或手術治療的患者推薦選用PTU外。強烈推薦

ATD=抗甲狀腺藥物;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶當前19頁，總共46頁。2016ATA指南中ATD的治療目標RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.20ATD已經使用了七十年。治療的目的是盡可能快速和安全地恢復患者甲狀腺功能。治療目標

ATD=抗甲狀腺藥物;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶當前20頁，總共46頁。使甲功恢復正常的時間：MMI顯著少于PTUOkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.

21回顧性研究比較Graves病患者MMI和PTU的療效：MMI組66人，10mg每日3次；PTU組17人，100mg每日3次；結果顯示，MMI組平均6.7周即可使甲功恢復正常，顯著少于PTU組P<0.05當前21頁，總共46頁。日本一項由4所醫院參與的前瞻性對照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI30mg/d組(n=135)和PTU300mg/d組(n=114)使FT4正常化的患者比例：MMI治療12周顯著優于PTUNakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.FT4=游離甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶22P=0.066P=0.057P=0.001治療后FT4正常化患者比例(%)當前22頁，總共46頁。治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達標NakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.23FT4=游離甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶FT4正常化患者比例(%)

P=0.057P=0.024P=0.04238.5%65.4%87.0%57.1%33.3%13.0%日本一項由4所醫院參與的前瞻性對照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI30mg/d組(n=135)和PTU300mg/d組(n=114)。將FT4≥7ng/dl的患者進行亞組分析當前23頁，總共46頁。30例新診Graves病患者，隨機接受MMI(n=15,15mg/d)或PTU(n=15,150mg/d)，連續12周降低血清TRAb活性：MMI治療8周降低TRAb水平顯著高于PTUHeCT,etal.ClinEndocrinol(Oxf),2004;60(6):676-68124TRAb=TRAb=TSH受體抗體;TRAb活性表示為125I標記的牛TSH與TSH受體結合的抑制百分比；TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶PTUMMI***P<0.001當前24頁，總共46頁。MMI強效抑制甲狀腺激素合成OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.抑制甲狀腺激素合成：MMI顯著強于PTU2524小時后甲狀腺激素合成被抑制的患者比例(%)P<0.001MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶日本研究，納入97名新診Graves甲亢患者進行過氯酸鹽排泄試驗檢查，其中6名未服用抗甲狀腺藥物，其余口服MMI或PTU治療，比較兩藥治療Graves甲亢的療效結果提示，MMI的甲狀腺過氧化物酶(TPO)活性抑制效果顯著強于PTU當前25頁，總共46頁。AERS：1968-2008年間，17歲以下年齡組中MMI無嚴重肝損報告PTU因嚴重肝臟不良反應而被警告RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7.AERS=美國食品藥品監督管理局不良反應報告系統；FDA=美國食品和藥物管理局26FDA建議：甲巰咪唑、放射性碘或外科手術不耐受的患者，可選擇使用PTUPTU可用于妊娠早期3個月或僅妊娠前使用CFDA建議：患者需知可能出現的不良反應，服用丙硫氧嘧啶時需定期檢查血常規、尿常規、肝生化指標及腎功能，若出現不良反應及時就醫。當前26頁，總共46頁。Pubmed上搜索1993年至2015年相關文獻（應用ATD藥物治療，ANCA或ANCA相關血管炎）145篇，共找到滿足條件患者261例。PTU引起的ANCA陽性小血管炎更常見BalavoineAS,etal.Thyroid.2015;25(12):1273-81.27文獻復習：75%的ATD相關ANCA陽性小血管炎報道源于PTU藥物治療研究發現ATD相關ANCA血管炎危險因素：應用PTU兒科人群長期應用ATD人群ANCA高滴度人群ANCA=抗中性粒細胞胞漿抗體;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;CBM=卡比馬唑當前27頁，總共46頁。國內北大醫橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，PTU組，MMI組及MMI與PTU治療組，結果顯示PTU與引起ANCA陽性血管炎相關，這種血管炎罕見于MMI中國人群研究亦顯示PTU引起的ANCA陽性血管炎比例更高GaoY,etal.EndocrRes.2004;30(2):205-13.*，與未治療組相比差異顯著，P＜0.05陽性患者占比(%)*(n=34)(n=62)(n=77)(n=43)28IFF=間接免疫熒光測定;ANCA=抗中性粒細胞胞漿抗體;ANA=抗核抗體;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶當前28頁，總共46頁。總不良反應發生率：PTU顯著高于MMINakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(6):2157-62.29來自日本的一項由4所醫院參與的前瞻性對照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效及副作用診斷為Graves甲亢的患者，分為MMI30mg/d組（n=135）和PTU300mg/d組（n=114）不良反應包括皮疹、肝損、白細胞減少及其他P=0.007不良反應發生率（%）MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶當前29頁，總共46頁。患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素30MMI(1次/日)PTU(3次/日)VSGD=Graves病;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶治療12~18個月能盡可能減少復發RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.MMI依從性更好當前30頁，總共46頁。MMI與PTU臨床應用大比拼OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23;NakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62;RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7;FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.特性MMIPTU療效甲狀腺激素正常化時間（W）6.7±4.6周16.08±13.7周12w內使FT4正常的患者比例96.5%78.3%機制甲狀腺激素合成抑制率72.5%28.6%安全性總不良反應率PTU顯著高于MMI肝損發生率作用時間半衰期（h）6～81～2臨床作用持續時間（h）4012～24依從性患者依從性更好較差31當前31頁，總共46頁。即“原創新藥”,研發過程極其復雜(從開發到上市需經過高通量篩選、理化特性研究、體內外篩選和嚴格臨床試驗)原研藥久經考驗、質量有保障1.原研藥與仿制品質量差異對患者的影響.中華器官移植雜志.2009;30(1):插1頁.;2.談原研藥與仿制藥的不同.北方藥學.2011;8(8):83-4.32

賽治?--進口“原研藥”，2001年中國上市，品質保證唯一進口的甲巰咪唑，德國品質研究和臨床試驗時間長，規模大，療效確切上市后廣泛使用，強效快速以原研藥為參比，一般只需進行生物等效性研究，不需做大規模臨床和研究試驗原研藥1仿制藥2(主藥成分與原研藥一致，但輔料成分、工藝等缺并非總是一致)當前32頁，總共46頁。將72例中國甲亢患者分為治療組(賽治?+普萘洛爾)和對照組(國產甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個月后評價療效。結果顯示賽治?組的總有效率為91.7%，明顯高于國產甲巰咪唑組的69.4%，兩組比較有統計學意義(P<0.05)賽治?療效顯著優于國產甲巰咪唑陳莉華,等.中國現代醫生.2013;51(18):66-7,69.33百分比(%)總有效率臨床控制顯效有效無效?當前33頁，總共46頁。將72例中國甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)和對照組(國產甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個月后評價療效。結果顯示兩組不良反應發生率差異明顯，賽治組明顯少于國產甲巰咪唑組(P=0.029)賽治?不良反應顯著少于國產甲巰咪唑陳莉華,等.中國現代醫生.2013;51(18):66-7,69.34發生率（%）總發生率13.9%36.1%發生例數(n)皮疹關節損害肝功能損害粒細胞缺乏?當前34頁，總共46頁。MMI治療甲亢的規范用藥及療程1.賽治?中國說明書(2016年版).;2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016Oct;17(15):2005-17.依疾病嚴重程度：

20~40mg，1~2次

依病情逐步調整劑量減量時大約2~4周減藥一次35起始2~6周3個月減量FT3=游離三碘甲腺原氨酸;FT4=游離甲狀腺素;TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑

減少甲亢復發，預防甲減主要目標：使FT4濃度在

正常范圍維持期注意事項2初始治療(日劑量)11~2年甲功正常后，2.5~10mg，建議早餐后每日一次服用病情嚴重患者，劑量可以適當增加維持治療(日劑量)1每隔4~6周監測FT3、FT4及TSH2療程：通常6月~2年。從統計學看，延長療程可使緩解率增加1因存在甲功波動，需定期監測甲功2維持當前35頁，總共46頁。1990至2008年多項多位學者對抗甲藥物治療療程和復發率關系的研究結果。可見治療時間小于12個月大大增加復發率，而治療時間大于18個月復發率無顯著降低，因此最佳治療時間在12至18個月之間。ATD的最佳治療時間為12至18個月FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.36當前36頁，總共46頁。甲亢停藥指標及病情緩解的判定停藥1年，血清TSH及甲狀腺激素正常者為甲亢緩解TSH=促甲狀腺素；TRAb=TSH受體抗體37停藥指標1病情緩解的判定2MMI治療12-18個月TRAb陰性TSH正常1.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.2.滕衛平.甲狀腺功能亢進癥.見:葛均波,徐永健,主編.內科學,第8版.北京:人民衛生出版社,2013,690.當前37頁，總共46頁。甲亢復發的治療1.賽治?中國說明書(2016年版).2.RossDS,etal.Thyroid.2016;26(10):1343-421.3.2007中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥.中華內科雜志.2007;46(10):876-882.4.FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.ATD=抗甲狀腺藥物；MMI=甲巰咪唑根據患者意愿及客觀情況，可選擇：38ATD治療失敗或過敏中、重度甲亢復發復發者甲狀腺較大or繼續低劑量MMI(2.5-10mg/日1)治療12-18個月2長期應用ATD131I治療3手術治療3131I與手術的并發癥均為甲減，需權衡利弊后謹慎選擇3應重視ATD規范化治療，初始治療持續12-18個月可明顯減少復發4當前38頁，總共46頁。ATD治療期間的其他重點監測指標及注意事項出現癢疹、黃疸、大便顏色變淺、尿色加深、關節痛、腹痛或腹脹、食欲減退、惡心或疲乏時，需監測肝功能和肝細胞完整性出現發熱、咽痛立即查白細胞白細胞＜4.0×109/L但中性粒細胞＞1.5×109/L時減量不停藥，加升白藥物中性粒細胞＜1.5×109/L時需停藥1.RossDS,etal.Thyroid.2016;26(10):1343-421.2.2007中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥.中華內科雜志.2007;46(10):876-882.3.滕衛平.甲狀腺功能亢進癥.見:葛均波,徐永健,主編.內科學(第8版).北京:人民衛生出版社.2013;685-92.ATD治療前、后均需要監測肝功能1白細胞分類計數2,3治療前檢測肝功能和白細胞分類計數是為了便于判斷這些指標的異常是由甲亢本身引起還是ATD治療引起39當前39頁，總共46頁。主要內容40甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應用4當前40頁，總共46頁。分娩后第一天，母親被診斷為Graves病（甲亢）。詢問病史：母親在過去1年不明原因體重下降28kg，孕期體重下降6kg新英格蘭雜志一篇病例報道

母體Graves病會對子代產生嚴重影響BisschopPH,etal.NEnglJMed.2014;370(13):1237.41分娩第1天診斷治療第5天嬰兒被診斷為“新生兒甲亢”：TSH<0.01μU/L（正常范圍0.5~5.0）;