微生物學(xué)microbiology一、微生物的概念與分類二、微生物的發(fā)展簡(jiǎn)史與特征三、微生物的生長(zhǎng)繁殖大小四、微生物對(duì)人類健康的威逼與藥品微生物學(xué)檢查的意義五、藥品生產(chǎn)中微生物的限制及藥品微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)六、無(wú)菌生產(chǎn)工藝一、微生物的概念與分類

1、概念微生物是一群體形細(xì)小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔、人肉眼看不見(jiàn)，必需借助于光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡放大幾百倍、幾千倍甚至幾萬(wàn)倍才能看到的生物。大腸桿菌鏡下形態(tài)中等大小桿菌長(zhǎng)2~3um,寬0.3~0.5um金黃色葡萄球菌鏡下形態(tài)球菌直徑1um枯草芽孢桿菌鏡下形態(tài)2、分類微生物的種類很多，按其結(jié)構(gòu)、組成差異，可分為三大類：（1）、非細(xì)胞型微生物病毒屬此類微生物。體積小，能通過(guò)濾菌器，而且只能在活的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖。（2）、原核細(xì)胞型微生物核無(wú)核膜、核仁僅有原始核；缺乏完整的細(xì)胞器，這類微生物包括有細(xì)菌、衣原體、立克次氏體、螺旋體和放線菌。（3）、真核細(xì)胞微生物有核膜核仁和染色體，胞漿內(nèi)有完整的細(xì)胞器，真菌屬之。由于病毒、細(xì)菌、真菌形態(tài)、結(jié)構(gòu)、生理功能、代謝產(chǎn)物等不盡相同，他們又可各自分類。以上幾種微生物可簡(jiǎn)潔的概括為“一病、三菌、四體”。二、微生物的發(fā)展簡(jiǎn)史與特征1、發(fā)展簡(jiǎn)史（1）、在我國(guó)利用微生物進(jìn)行工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和疾病的防治已有很長(zhǎng)的歷史，早在公元前3世紀(jì)，民間就通過(guò)釀制的方法制備酒、醋、醬等食品。在醫(yī)藥方面我國(guó)很早就應(yīng)用茯苓、靈芝等中草藥治療疾病。在11世紀(jì)（宋代）就有人接種人痘預(yù)防天花，到16世紀(jì)（明代隆慶年間）此法先后傳至俄國(guó)、日本、朝鮮、土爾其和英國(guó)等地。（2）、1676年荷蘭人列文虎克用自制的顯微鏡（放大約250倍）視察了自然界污水、牙垢及糞便等材料，發(fā)覺(jué)其中都有肉眼看不見(jiàn)的微小生物，并正確的描述了其形態(tài)有球狀、桿狀、螺旋狀，為自然界和機(jī)體內(nèi)存在微生物供應(yīng)了有力的證據(jù)，從今揭開(kāi)了微生物形態(tài)學(xué)時(shí)代的序幕。（3）、19世紀(jì)60年頭，法國(guó)科學(xué)家巴斯德證明白有機(jī)物質(zhì)的發(fā)酵與腐敗均是由微生物引起。從而推翻了當(dāng)時(shí)盛行的“自然發(fā)生說(shuō)”并創(chuàng)用了巴氏消毒法。（4）、19世紀(jì)末，德國(guó)科學(xué)家郭霍將動(dòng)物體標(biāo)本中分別提純的微生物接種到另一健康動(dòng)物體內(nèi)結(jié)果出現(xiàn)了同樣的病癥，然后從被感染的動(dòng)物體標(biāo)本內(nèi)又分別出同樣的細(xì)菌，證明白微生物是致病的病源體。（5）、20世紀(jì)初磺胺藥以及后來(lái)青霉素的發(fā)覺(jué)為人類治療微生物感染性疾病開(kāi)創(chuàng)了新的一頁(yè)，給人類的健康帶來(lái)了福音。綜上述可知，人類對(duì)微生物的相識(shí)、了解、駕馭以及有效的防治閱歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而艱難的過(guò)程，時(shí)至今日仍有很多難題無(wú)法攻克。2、特征（1）、體積小、面積大；一般球菌直徑在1μm，桿菌長(zhǎng)2～３μm，寬０.２～０.３μm。個(gè)體很小但比表面主動(dòng)大,SV=6/d。（２）、吸取多、轉(zhuǎn)化快；由于微生物有極大的比表面積，因此它與外界的物質(zhì)交換實(shí)力很強(qiáng)，能夠快速分解有機(jī)物質(zhì)并將其轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)。（３）、生長(zhǎng)旺、繁殖快；如在適宜的條件下，大腸桿菌３７℃時(shí)繁殖一代的時(shí)間為１８分鐘，每２４小時(shí)可繁殖８０次，每２４小時(shí)的增殖數(shù)為１.２×1024。（4）、適應(yīng)強(qiáng)、易變異；細(xì)菌有很強(qiáng)的適應(yīng)性,具有極強(qiáng)的抗熱性、抗寒性、抗鹽性、抗干燥性、抗酸性、抗堿性、抗壓性、抗氧性、抗輻射和抗毒物等實(shí)力。（5）、分布廣、種類多。 微生物在自然界中，除了“明火”、火山噴發(fā)中心區(qū)和人為的無(wú)菌環(huán)境外，到處都有分布，上至幾十千米外的高空，下至地表下幾白米的深處，海洋上萬(wàn)米的海底層，土壤、水域、空氣，動(dòng)植物和人體內(nèi)外，都已分布有不同的微生物，特殊是土壤，是各種微生物的大本營(yíng)。目前已確定的微生物種類有十萬(wàn)種左右，但仍以每年幾百至上千個(gè)新品種的趨勢(shì)在增加，并在此條件下生長(zhǎng)。流感病毒、SARS病毒變異性強(qiáng)。借居人體的常見(jiàn)微生物部位常見(jiàn)微生物皮膚表皮葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、革蘭氏陰性桿菌、需氧芽胞桿菌眼結(jié)膜表皮葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌腸道類桿菌、腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、大腸埃希氏菌、產(chǎn)氣桿菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、葡萄球菌、脆弱類桿菌呼吸道表皮葡萄球菌、甲型和丙型鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌、感嗜血桿菌、梭形桿菌、乙型鏈球菌、腺病毒、變形桿菌泌尿生殖道表皮葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、大腸埃希氏菌、白色念珠菌、恥垢桿菌、乳酸桿菌口腔甲型和丙型鏈球菌、大腸埃希氏菌、乳酸桿菌、類白喉棒狀桿菌、梭形桿菌、白色念珠菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、類桿菌、奈瑟氏球菌三、微生物的生長(zhǎng)繁殖大小大腸桿菌鏡下形態(tài)中等大小桿菌長(zhǎng)2~3um,寬0.3~0.5um金黃色葡萄球菌鏡下形態(tài)球菌直徑1um枯草芽孢桿菌鏡下形態(tài)1、威逼炎癥、感冒、結(jié)核、乙肝、腸炎、艾滋、SARS病毒、甲型H1N1病毒。（1）、結(jié)核病（tuberculosis）“癆病”，結(jié)核分支桿菌引起，以肺結(jié)核病常見(jiàn)。結(jié)核病是人類的災(zāi)難之一，到二十世紀(jì)四十年頭鏈霉素等抗結(jié)核藥物獨(dú)創(chuàng)之前，結(jié)核病照舊是不治之癥。四、微生物對(duì)人類健康的威逼與藥品微生物學(xué)檢查的意義自１８８２年柯霍發(fā)覺(jué)結(jié)核菌以來(lái)，迄今結(jié)核病死亡人數(shù)已達(dá)２億，結(jié)核病被稱為“白色瘟疫”，在人類歷史上演繹了一幕幕的悲劇。中國(guó)人曾經(jīng)被稱為“東亞病夫”，主要是由于結(jié)核病的擴(kuò)散。上世紀(jì)20年頭末，全國(guó)有肺結(jié)核病人約1000余萬(wàn)，每年死于結(jié)核病的人數(shù)為120余萬(wàn)。1949年結(jié)核病患病率高達(dá)1750／10萬(wàn)，結(jié)核病死亡率200/10萬(wàn)，結(jié)核病是成人傳染病中的第一殺手。50多年來(lái)，我國(guó)實(shí)行各項(xiàng)措施加強(qiáng)限制結(jié)核病，取得了明顯進(jìn)展。我國(guó)于1979年、1984/1985年、1990年和2000年進(jìn)行了四次全國(guó)肺結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查，駕馭了我國(guó)結(jié)核病流行狀況和趨勢(shì)。正常組織充溢性結(jié)節(jié)性空洞形成2、意義（1）、廣泛分布于自然界中的微生物，從藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生學(xué)而論，微生物對(duì)藥品原料、生產(chǎn)環(huán)境和成品的污染，是造成生產(chǎn)失敗、成品不合格，干脆或間接對(duì)人類造成危害的重要因素。受到污染的藥品會(huì)引起運(yùn)用者的感染，甚至引起嚴(yán)峻后果，注射了污染微生物的針劑會(huì)導(dǎo)致局部感染或敗血癥；運(yùn)用了污染的軟膏或乳膏會(huì)引起皮膚和粘膜感染；服用了污染沙門菌等致病菌的制劑會(huì)導(dǎo)致腸

道傳染病的發(fā)生和流行。假如運(yùn)用了被銅綠假單胞桿菌污染的滴眼劑，致使患者受傷的眼睛嚴(yán)峻感染，導(dǎo)致失明。金黃色葡萄球是人類化膿性感染中最重要的病原菌。受到微生物污染的藥品還可能產(chǎn)生化學(xué)和物理化學(xué)變更而變質(zhì)，使藥品失效或產(chǎn)生毒害作用。（2）、藥品的質(zhì)量確定藥品是“雪中送炭還是雪上加霜”。

2006年“欣弗”事務(wù)：劣藥7月22，青海省局獲知相關(guān)病例:高熱，寒戰(zhàn)，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，低血壓，肝腎功能損害，口周皰疹等；8月15日，國(guó)家局通報(bào)了調(diào)查結(jié)果：安徽華源違反規(guī)定生產(chǎn)，未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，是導(dǎo)致這起不良事務(wù)的主要緣由。哈爾濱一名女童因運(yùn)用‘欣弗’死亡

微生物資料-非生產(chǎn)人員.ppt33歲，最大的81歲12月11日下午3時(shí)，宿州市立醫(yī)院把張辭華送往上海復(fù)旦高校附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院緊急救治。后來(lái)張辭華聽(tīng)說(shuō)，12月11日下午做白內(nèi)障手術(shù)的10名患者都被送到上海了。“這明顯不是一起一般的醫(yī)療事故。”13日經(jīng)該院病原學(xué)檢測(cè)，證明為毒性很強(qiáng)的綠膿桿菌感染，假如不剛好處理很有可能殃及身體其他組織。銅綠假單胞桿菌鏡下形態(tài)（3）、依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法第五章第49條規(guī)定，藥品中微生物檢驗(yàn)不合格按劣藥論處，生產(chǎn)、銷售劣藥的，沒(méi)收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售藥品貨值金額一倍以上三倍以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)峻的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓或者撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件、吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。

從事生產(chǎn)、銷售假藥及生產(chǎn)、銷售劣藥情節(jié)嚴(yán)峻的企業(yè)或者其他單位，其干脆負(fù)責(zé)的主管人員和其他干脆責(zé)任人員十年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)活動(dòng)。對(duì)生產(chǎn)者特地用于生產(chǎn)假藥、劣藥的原輔材料、包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備予以沒(méi)收。1、廠房設(shè)施

嚴(yán)格依據(jù)GMP要求設(shè)計(jì)建立，送排風(fēng)合理布局，有高效空氣層流過(guò)濾裝置，通過(guò)微粒直徑不大于0.5μm，墻體六面光滑，墻角制成圓弧形，便于清洗，送排風(fēng)頂送側(cè)出，避開(kāi)房間空氣形成渦流；對(duì)于空間按規(guī)律接受甲醛熏蒸和臭氧消毒；工作定期清潔、消毒、整理。設(shè)施定期清潔消毒。

五、藥品生產(chǎn)中微生物的限制及藥品微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)2、物料選購(gòu) 物料按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，不符合規(guī)定的原輔包裝材料不得投入運(yùn)用，物料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域必需經(jīng)物流通道嚴(yán)格消毒滅菌。3、人員人員進(jìn)出干凈區(qū)必需經(jīng)人流通道嚴(yán)格執(zhí)行GMP規(guī)定。脫掉一般區(qū)工作服→洗手去污→進(jìn)入二更衣間→洗手消毒→穿戴干凈服→洗手消毒→進(jìn)入干凈區(qū)。

4、微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（1）、口服固體制劑細(xì)菌數(shù)≤1000個(gè)/g，霉菌、酵母菌數(shù)≤100個(gè)/g。大腸埃希菌不得檢出/g。檢驗(yàn)須要72小時(shí)。（2）、眼用液體制劑細(xì)菌、真菌均不得檢出。檢驗(yàn)須要14天時(shí)間。

六、無(wú)菌生產(chǎn)工藝無(wú)菌生產(chǎn)工藝系指必需在無(wú)菌限制條件下生產(chǎn)無(wú)菌制劑的方法，無(wú)菌分裝及無(wú)菌凍干是最常見(jiàn)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝。后者在工藝過(guò)程中須接受過(guò)濾除菌