第三章、有機合成設計的邏輯推理－逆向分析法1967年，E.J.Corey首先提出逆向分析法逆向分析法：是從目標化合物出發，把它分割成兩部分找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應結合成目標化合物。如果前體中一種或幾種仍較復雜，則把它們當作新的目標化合物，繼續推導其可能的前體，到所有的前體都是簡單的化合物為止的思維方法。一、概念：合成逆合成分析實驗中實際的操作過程反向的邏輯推理以單箭頭表示過程稱為：反應轉換活性集團是反應的關鍵合成子是關鍵二、逆合成的特點三、設計合成路線的具體步驟第一步，分析(Analysis)。具體包括兩點1．原理上的推導從目標分子出發，分析其結構，逐步化繁為簡、反推路線，去追溯最終所需要的原料－符合①易得；②價廉。2．確定實用的路線將按上法推出的各種可能的路線，進行比較和試用。若客觀條件不便實施，則應當放棄，再重新另推，直到得以切實可行的實用路線為止。第二步：合成1.確定反應的具體條件完成各步反應進行的具體條件，如，酸、堿環境，何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應時間等等。選擇的反應，要盡量避免高溫、高壓、超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。2．適當控制反應其辦法是(對于多官能團化合物尤其如此)：(1)引入導向基。(2)引入保護基。一、目標分子的初步考察逆合成的基本程序：將目標分子的結構打斷，分割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應重新合成目標分子。雙向考慮：一是將目標分子簡化，分割為合理的結構片斷，找出可行的原料。二是從原料出發，合成中間體，最后合成目標分子。第四章、分子拆分法官能團價鍵環式結構的戰略鍵特殊的亞結構單元立體化學對稱性官能團的分析：注意它的種類和特性。考慮形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能放到后期，否則應保護。戰略鍵Mannichreaction特殊的亞結構單元對稱性1.通過特定的轉換簡化合成問題以特定的反應去考慮某些目標分子具有1,3－二羰基結構簡單分子的分割與合成雙向思考線索

Friedel-Craftsreaction

Grignard

reation

AldolandClaisencondensation

WittigreactionA.Michaelreation

烷基化

Mannichreaction2.通過特定的結構單元簡化合成問題潛在的中間體起始原料的結構單元起始原料的手性中心識別類似于脫氧己糖3.利用目標分子的對稱性簡化合成問題目標分子對稱性潛在的分子對稱性局部對稱性Example1:Example2:鷹爪豆堿二、合成子與手性合成子1.合成子與合成等當體合成子：凡能用已知的或合理的合成操作，將有機分子連接起來的結構單元。結構單元：是目標分子進行結構剖析時，分子中的化學鍵被分割而產生的分子碎片。正離子a(acceptor)負離子d(donor)自由基r(radical)中性分子e(electron)合成子的有效性在拆開一個有機分子時，有很多拆開的方法，可以在多處拆開成很多碎片。這些碎片不一定都能反過來鍵接而成分子。也就是說，在有機合成中，它們中有些是有效的(即實際上，能逆向合成的)，另一些是無效的。作為合成子必須拆開后在有機合成中確實有效的碎片。合成子是否一定實際存在“合成子”是一個人為的、概念化了的名詞。它區別于實際存在的起反應的離子、自由基或分子。合成子可能是實際存在的，也可能是一個實際不存在的、抽象化了的東西。合成等當體：與合成子對應的試劑。目標分子合成子合成等當體合成子合成等當體合成子合成等當體合成子合成等當體Example2.手性合成子通過對映選擇性合成，首先在底物分子中引入手性元素。采用天然或合成的光學活性化合物－手性合成子。光學活性產物的合成設計有兩種方法：TM手性元手性模板手性元：對映異構純的手性合成子不是假設的結構片斷，而是真正的中間體手性元三、目標分子化學鍵的分割符號：or1.分割的原則（1）要有合理的反應機理Example1Example2合成子等當體（2）最大程度的簡化Example（3）應找出易得的原料Example2.分割的技巧（1）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下分割方法：緊接官能團切割。在官能團的α－C與β－C之間切割。在官能團的β－C與γ－C之間切割。在碳鏈的支鏈接點處切斷。（2）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩個官能團的碳原子很接近（中間間隔不超過3個碳原子），最好在這兩個官能團的碳原子之間切開。如果兩個官能團相距較遠，就按上述（1）的方法分割。（3）如果化合物含有C=C，則考慮從此處切開如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯想Wittig反應。如果是α，β－

不飽和羰基化合物則可能是縮合反應，或是穩定的葉立德的Wittig反應。如果雙鍵上含有氫，則最好從相應的炔烴來考慮。（4）當分子中含有復雜的環式結構（如橋環，多環等），用共用原子法來簡化。（5）若有－OH時，可考慮從此兩側相鄰的碳之間分割。αβγδExample1βExample2Example3WittigreactionReformatskyreactionExample4第五章、目標分子中碳骨架分析TMABCDEFGHIJKLMNO合成樹：把所有目標分子可能的“切斷”連同所得的中間體匯集成圖。1.直鏈分子的反合成Example1Example21,3－二羰基化合物1,4－二羰基化合物1,5－二羰基化合物1,6－二羰基化合物2.環系化合物的反合成（1）對于芳環，芳環一般由原料帶入。Example（2）芳香雜環化合物一般由適宜的開鏈化合物合成（3）脂環化合物通常也是由開鏈化合物合成Example2（4）對于多環體系采用切斷共用原子法習題第六章、保護基與官能團的保護保護其他官能團而引入分子內的官能團，稱為“保護基”對保護基的要求：1．容易引入所要保護的分子中2．與被保護分子能有效的結合3.在保持分子的其他部分結構不損壞的條件下易除去例1設計5—甲基—5—輕基—2—己酮的合成路線。一、幾類重要官能團的保護法二、醇類——羥基的保護三、酚類—對羥基的保護四、酸類—羧基保護注意：（1）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。（2）甲酯為圍體衫相應的乙酷為液體，處理時應當采取不同的措施。（3）通過采用原酸酯，進行保護可降低官能團的活性。五、醛、酮—羰基的保護合成實例例一第五章、有立體擇向性要求的合成有光學活性化合物的合成（1）利用拆分（2）利用有光學活性的起始原料2.立體專一反應的運用（1）常見立體專一反應（2）環氧化合物的利用三、立體選擇性反應的運用第六章、簡單分子的逆合成舉例Example1合成：Example2Example3Example