免疫抑制治療患者感染的治療北京協和醫院感染科范洪偉內容免疫缺陷的類型與感染常見的機會性感染案例免疫系統的構成適應性免疫特異性免疫獲得性免疫T細胞B細胞抗體固有免疫天然免疫非特異性免疫皮膚和粘膜粒細胞胃酸NK細胞巨噬細胞補體免疫缺陷與感染類型的關系細菌白細胞補體體液免疫細胞免疫腸桿菌科+++++革蘭陽性球菌++++++++流感嗜血桿菌+++++銅綠假單孢菌+++++軍團菌+產單核李斯特菌+分支桿菌++星形諾卡菌+

真菌/病毒白細胞補體體液免疫細胞免疫曲霉菌++++念珠菌屬

全身感染++

粘膜感染+接合菌屬(毛霉菌、根霉、梨頭霉屬)+++新型隱球菌++組織胞漿菌+馬爾尼菲青霉菌++肺孢子菌++++巨細胞病毒++單純皰疹病毒++獲得性免疫缺陷的常見原因白細胞缺陷補體缺陷體液免疫功能缺陷細胞免疫功能缺陷白細胞減少

白血病

感染SLE等B因子缺陷脾切除鐮刀紅細胞貧血低補體血癥SLE

營養不良多發性骨髓瘤巨球蛋白血癥重鏈病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干細胞抑制AIDS藥物CTX

秋水仙堿

皮質激素環磷酰胺硫唑嘌呤環磷酰胺硫唑嘌呤皮質激素環孢霉素他克莫司麥考酚酯免疫缺陷與致病菌免疫缺陷的類型原因可能的致病菌中性粒細胞減少白血病、化療、AIDS、SLE、Felty綜合征、藥物大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、不動桿菌、金葡、表葡萄、腸球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化異常糖尿病、酗酒、腎功能衰竭、SLE、霍其金病、創傷、PNH葡萄球菌、鏈球菌和酵母菌粒細胞吞噬功能障礙慢性肉芽腫病、先天愚型、髓過氧化物酶缺乏不產過氧化氫酶的細菌（如金葡、大腸桿菌、白念）B細胞缺乏先天性或獲得性低免疫球蛋白血癥、燒傷、腸病、骨髓瘤、淋巴細胞性白血病有莢膜的病原體（肺炎球菌、流感桿菌、奈瑟菌、沙門氏菌和彎曲菌）T細胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞內寄生菌、分支桿菌、病毒、真菌和寄生蟲補體缺乏先天性各種細菌感染

BMT&HSCT實體器官腫瘤化療糖皮質激素和免疫抑制治療強的松：超過20mg/日，30天強的松：總量超過700mgHIV/AIDS器官移植后感染HumanCytomegalovirus

線狀雙鏈DNA病毒，屬于β皰疹病毒。

巨細胞病毒傳播途徑：人與人之間密切接觸、器官移植、輸血、母嬰垂直傳播人群中感染率高嬰兒0.2～2.2%6月新生兒8～60%成人60～100%巨細胞病毒一旦感染，將無法從體內清除免疫功能正常：長期潛伏在體內骨髓祖細胞、內皮細胞及單核細胞免疫功能缺陷：活躍復制，導致疾病巨細胞病毒病的發病機制

機體免疫功能缺陷防御機制喪失病毒活躍復制發病

繼發免疫功能缺陷的原因感染性因素（如HIV/AIDS）醫源性因素（如大劑量激素、化療、免疫抑制劑等）器官移植其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等移植后活動性巨細胞病毒病感染發生情況（無預防給藥時）移植種類HCMV病發生率骨髓40%~50%心肺39%心臟25%肝臟、胰腺29%腎臟9%巨細胞病毒病巨細胞病毒病對宿主的影響病毒血癥：炎性反應器官受累表現：肝臟、肺臟、胃腸道、腎臟、視網膜等移植器官功能不全：（急性排異反應）加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等機會感染性疾病致動脈粥樣硬化、致癌、致畸、致DM等CMV感染的臨床表現先天感染——宮內發育遲緩、智力、聽力、共濟障礙等后天感染——無癥狀、很輕微

IM

病毒血癥（發熱等）靶器官受累正常眼底HCMV視網膜炎眼底改變HCMV感染的實驗室診斷方法病毒培養分離活檢組織的病理學檢查血清學檢查(敏感性50-90%，特異性70-90%)IgM(近期活動性感染)IgG(感染的標志)白細胞PP65抗原血癥檢測(敏感性80-100%，特異性77-95%)CMV-DNA

(敏感性65%-100%,特異性40%-92%)巨細胞病毒病的治療原發病的治療抗病毒藥物治療免疫調節治療并發癥治療抗病毒藥物治療Inductionphase（誘導治療）——

大劑量，迅速抑制病毒復制Maintenancephase（維持治療）——小劑量維持防止疾病進展及CMV再次活動疾病方案建議骨髓移植CMV肺炎IVGCV（5mg/kgBID）21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天），同時IVIG（500mg/kg，QOD，兩周后改為每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同IVIG）在強烈的免疫抑制治療時，如抗GVHD治療時，需延長維持用藥時間。胃腸道疾病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）若有深潰瘍存在，維持治療時間需延長。骨髓造血障礙IVfoscarnet（90mg/kgBID）14天，之后90mg/kg/d，2周，同時給予G-CSF。GCV和IVIG也可應用。視網膜炎IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）需要眼底檢查是否愈合，否則需延長維持用藥時間。實質臟器器官移植

各種CMV病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，一般無需維持CMV肺炎加用IVIG移植后HCMV病的治療方案CMV感染的聯合治療復查結腸鏡PCP

—病原學1900年，由AntonioCarini發現卡氏肺孢子蟲的分類有爭議：既往把它列為原生動物門、單孢子蟲綱、弓形蟲目。近年認為它是一種不典型的真菌，屬子囊菌綱廣泛存在于自然界PCP

—發病機制和病理改變在機體免疫功能缺陷或低下時，處于潛伏狀態的肺孢子菌大量繁殖，導致肺泡毛細血管通透性增加，肺泡上皮I型細胞脫落，使肺泡的表面活性物質減少，肺的順應性降低，彌漫功能受損有證據表明PCP的肺臟損害是由機體的炎癥反應所致，而與病原體本身無關PCP

—臨床表現慢性或亞急性起病較急主要癥狀:發熱(高熱少見)、干咳、氣促、紫紺，可有呼吸衰竭體格檢查:肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕羅音，體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不成比例，此為該病的典型臨床特點血氣分析有明顯的低氧血癥X線檢查:雙側間質彌漫性網格狀、條索狀或斑點顆粒狀陰影，自肺門向外擴散AIDS患者與非AIDS患者PCP的差別AIDS患者非AIDS患者起病亞急性或慢性急性CD4+T淋巴細胞計數<200/mm3不定影像學表現間質改變間質改變或實變合并感染少，結核常，細菌、霉菌等抗病毒治療較早常延誤預后較好差PCPLXM治療前(PCP)2-2肺CT：雙肺間質增多紊亂，肺野內間大量斑片狀及條索狀高密度影

2-3肺CT：TMPCO治療1月后復查，雙肺間質病變明顯改善。

PCP

-診斷方法:病原體檢查標本：痰液：痰液檢查方便安全而且無損傷，易于被病人接受，但除了繼發艾滋病外，病人很少產生痰液，而且檢出率低僅30%支氣管肺泡灌洗液（BALF）和經支氣管肺活檢：此方法敏感率較高，可達79～98%經皮膚肺穿刺活檢或開胸肺組織活檢染色方法：六胺銀染色法：為檢查包囊的最好方法，該方法的缺點是操作復雜且費時姬姆薩染色：該方法簡單，敏感性也較低，檢測痰液標本的敏感性為67%，特異性100%免疫熒光法敏感性高，缺點是存在假陽性PCP

—治療

病原治療復方新諾明（SMZ—TMP）：首選藥物。劑量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，療程2～3周噴他脒：劑量每天3～4mg/kg，一般在1～2小時內緩慢靜點，每日一次，療程10～21天克林霉素—伯氨喹：劑量前者為600～900mg口服或靜注，6～8小時一次；后者為15～30mg，每日一次口服，3周為一療程卡泊芬凈：70mg第一天，50mg/日PCP

—治療腎上腺皮質激素：

指征:中重度PCP病人PaO2＜70～80mmHg或肺泡—動脈血氧分壓差＞35mmHg;使用時機:抗PCP治療開始同時或72小時內;劑量:強的松40mgbid口服5天,改20mgbid口服5天,改20mgqd口服至抗PCP結束

真菌感染重要醫學酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬酵母屬紅酵母屬念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%~80%深部真菌感染的病原–

條件致病真菌侵襲性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者

移植患者

入住ICU不同部位真菌感染流行病學存在差別泌尿系統中樞神經系統腹腔感染呼吸系統真菌血流感染以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經成為美國院內血流感染第4位致病菌，檢出率達到9%，念珠菌血流感染死亡率高達39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發病率可達67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個中心474例確診肺真菌病回顧性調查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發生率為19-44%一項多中心、回顧性研究所確診的院內真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%

侵襲性真菌病的分層診斷擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學組織學侵襲性曲霉菌感染常見感染部位(n=595)骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發病率

骨髓移植患者的念珠菌感染發病率為10-25%*

不同基礎疾患下侵襲性曲霉病的發病率**：

基礎疾患

發病率范圍(%)異基因造血干細胞移植 4-9自體造血干細胞移植 0.5-6肺±心臟移植 19-26肝移植 1.5-10腎移植 0.5-10*Rossetti,F.,etal.Fungalliverinfectioninmarrowtransplantrecipients:Prevalenceatautopsy,predisposingfactors,andclinicalfeatures.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.**DenningClinInfectDis200126pp781-805骨髓移植受體

侵襲性曲霉菌感染----病程一項6年研究結果顯示,從移植到侵襲性曲霉菌病感染的平均時間是從16天到96天肺是最常見的感染部位,尤其是首發部位

臨床常見的曲霉菌感染

肺曲霉菌病最常見,占所有病例的80%-90%平均粗計死亡率50%(心臟移植)至93%(肝移植)急性侵襲性肺曲霉菌病最嚴重免疫功能受損者疾病進展非常迅速,從癥狀出現到死亡僅7-14天25%-33%的急性侵襲性肺曲霉菌病患者無初期癥狀,當疾病開始進展時才出現特異性臨床表現慢性侵襲性肺曲霉菌病發病率低于急性侵襲性肺曲霉菌病,常與一些能夠降低免疫功能的基礎疾病有關侵襲性肺部真菌感染的宿主因素外周血中性粒細胞減少,中性粒細胞計數<0.5×109/L,且持續>10d體溫>38℃或<36℃,并伴有以下情況之一之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少(>10d)之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療有侵襲性真菌感染病史AIDS存在GVHD的癥狀和體征持續應用類固醇激素3周以上有慢性基礎疾病,或外傷、手術后長期住ICU,長期使用機械通氣,體內留置導管,全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療侵襲性肺部真菌感染的臨床特征主要特征侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為:早期出現胸膜下密度增高的結節實變影,數天后病灶周圍可出現暈輪征,約10~15d后肺實變區液化、壞死,出現空腔陰影或新月征肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為:兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象,伴有低氧血癥次要特征肺部感染的癥狀和體征影像學出現新的肺部浸潤影持續發熱96h,經積極的抗菌治療無效侵襲性肺部真菌感染的微生物學依據合格痰液經直接鏡檢發現菌絲,真菌培養2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌)支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發現菌絲,真菌培養陽性合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養新生隱球菌陽性

支氣管肺泡灌洗液或痰液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體

GM試驗陽性(2次)G試驗陽性(2次)血液、胸液標本隱球菌抗原陽性

侵襲性肺部真菌感染的診斷確診1項宿主因素＋主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)＋微生物學(1項)或組織病理學依據臨床診斷1項宿主因素＋主要臨床特征(1項)