第四章藥品注冊管理第一節藥品注冊概述第二節新藥注冊管理第三節進口藥品、仿制藥品、非處方藥

的注冊管理第四節補充申請與藥品再注冊第五節藥品注冊有關規定與法律責任a.1937年磺胺酏劑事件

b.震驚世界的“藥害”——反應停事件

1906年美國國會通過并頒布了第一部綜合性藥品管理法

律《聯邦食品、藥品、化妝品法》

未對藥品注冊提出要求1938年《食品、藥品和化妝品法》要求藥物必須經過充

分安全性試驗1951年Durham-Humphrey修正案通過標示要求的不同界定了處方藥與非處方藥20世紀60年代開始將藥品注冊納入法制化管理進一步強調藥品的療效和安全性;1980年FDCA修正案20世紀90年代藥品注冊管理的進展

新藥審評工作標準化、規范化發展;將新藥的經濟學研究列入注冊規定范圍我國藥品注冊管理的發展1978年衛生部、國家醫藥管理局發布《新藥管理辦法》（試行）1985年衛生部發布《新藥審批辦法》1999年SDA修訂發布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護和技術轉讓的規定》、《仿制藥品審批辦法》、《進口藥品管理辦法》1999年SDA發布《藥品非臨床試驗質量管理規范》（試行）和《藥品臨床試驗管理規范》（試行）

2002年SDA發布《藥品注冊管理辦法》試行2003年SFDA修訂《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP），《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）2005年SFDA發布《藥品注冊管理辦法》2007年SFDA修訂發布《藥品注冊管理辦法》第一節藥品注冊管理概述藥品注冊，是指國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性進行系統評價，并作出是否同意進行藥物臨床研究、生產藥品或者進口藥品決定的審批過程.它是我國藥品監督管理的一項重要制度，藥品生產企業無論是生產新藥，還是已有標準藥品，都必須經過藥品注冊這一過程。一、藥品注冊的概念藥品注冊1.新藥注冊2.仿制藥注冊3.進口藥注冊4.補充申請5.藥品再注冊藥品注冊形式新藥申請是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進口藥品申請

指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的藥品。補充申請指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。再注冊申請

指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續生產或者進口該藥品的注冊申請。藥品注冊是一種對產品質量進行事先控制的制度，它通過一系列嚴格的審查程序保證上市藥品必須符合一定標準，滿足安全性、有效性要求。在具體的實踐過程中，通常都采取對藥品研究和開發、生產、銷售和使用全過程控制來實現保證藥品質量的目的。把握藥品質量，確保用藥安全有效保障人民群眾用藥安全有效，體現我國參加世貿組織后藥品政策的調整，有利于促進制藥工業和藥品國際貿易的發展。二、藥品注冊管理的意義鼓勵創新，促進開發新藥加快審批進度，促進科學發展

三、藥品注冊管理機構審批機構——CFDA，主管全國，具體職權受理機構國內（生產），PFDA(形式審查)。具體職權國外（進口），CFDA四、我國現行《藥品注冊管理辦法》簡介我國的藥品注冊制度主要體現在《藥品注冊管理辦法》中，現行辦法經國家食品藥品監督管理局于2007年6月18日局務會審議通過，自2007年10月1日起施行。第二節新藥與新藥注冊管理新藥的定義藥物臨床前研究與GLP藥物臨床研究與GCP新藥的申報與審批新藥監測期的管理新藥的技術轉讓藥物研發的漫長道路發現探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項目組與計劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發動物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測試300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數據分析一、新藥的定義

《藥品管理法實施條例》規定：“新藥，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。”

《藥品注冊管理辦法》明確：“新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請，已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。”新藥管理范疇

a、新化合物首次作為藥物的物質

b、仿制藥品

c、新的復方制劑和已上市藥品改變劑型、給藥途徑新藥注冊管理中藥、天然藥物注冊分為10類化學藥品注冊分為6類生物制品注冊分為15類預防用生物制品分14類二、新藥申報資料項目新藥申報資料包括四個部分綜述資料（6類）藥學研究資料（12類）藥理毒理研究資料（10類）臨床試驗資料（5類）新藥的一般誕生過程

√臨床前研究（GLP）√生產（GMP）臨床研究（GCP）使用√√上市流通（GSP)R&D三、藥物的臨床前研究與GLP

（preclinicalstudy）（一）內容

文獻研究包括藥品名稱和命名依據，立題目的與依據。藥學研究

原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學結構或組份的試驗，藥品質量試驗，藥品標準起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩定性試驗、包裝材料和容器有關試驗等。藥理、毒理研究一般藥理試驗，主要藥效學試驗、急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學試驗等。試驗結果評價（二）藥品的命名（避免同物異名，異物同名）1、藥品名稱的主要類型A、藥品通用名稱（genericname）又稱藥品法定名稱（officialname）；B、藥品商品名稱（brandname）又稱專利名（proprietaryname）；《國際非專利名》(InternationalNonproprietaryNameforPharmaceuticalSubstances,INN)

2、藥品名稱包含的項目化學藥品的名稱包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音中藥材的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名中藥制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、英文名生物制品的名稱包括通用名、漢語拼音、英文名3、藥品命名原則科學化、系統化、簡單化

①藥品名稱讀音應清晰易辨，全詞不宜過長，且應避免與目前已經使用的藥品相似；②屬于同一藥效類別的藥物，其名稱應力求用適當的方法使之顯示這一關系；凡是易令病人從解剖學、生理學、病理學和治療學角度猜測藥效的名稱，一般不應采用。

已經作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品商標使用。（三）臨床前研究的要求

總體要求：執行《GLP》1．從事藥物研究開發的機構的要求2．研究用原料藥的規定3．境外藥物試驗研究資料的處理

4.

技術指導原則5.委托研究GLP的概念；實施日期非臨床研究：系指為評價藥品安全性,在實驗室條件下,用實驗系統進行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、致突變試驗、致癌試驗、各種刺激性試驗、依賴性試驗及與評價藥品安全性有關的其它毒性試驗。《藥物非臨床研究質量管理規范》（局令第2號）于2003年6月4日經SFDA局務會審議通過，自2003年9月1日起施行。2.實施GLP的目的為提高藥品非臨床研究的質量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性,保障人民用藥安全。GLPGLP的適用范圍適用于為申請藥品注冊而進行的非臨床安全性研究。從事非臨床研究的機構必須遵循本規范。GLP的內容：軟件硬件5.

GLP的實施與機構認證四、藥物的臨床研究（clinicalstudy）總體要求：執行《GCP》（一）.臨床試驗分期及最低例數Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期生物等效性試驗

I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。20~30例

II期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。100例III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。300例IV期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。

其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。2000例生物等效性試驗用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。病例數:18-24例1．申請新藥注冊－必須進行臨床試驗2．申請已有國家標準的藥品（仿制藥）注冊一般不需要進行臨床試驗；需要進行臨床試驗的：化學藥品一般進行生物等效性試驗；需要用工藝和標準控制藥品質量的藥品，應當進行臨床試驗。3．申請進口藥品注冊按照國內相應藥品注冊類別要求進行臨床試驗。4．藥品補充申請已上市藥品增加新的適應癥或者生產工藝等有重大變化的，需要進行臨床試驗。（二）藥品注冊中需要進行臨床研究的情況（三）場所（四）試驗備案－報CFDA；抄PFDA（五）試驗藥物制備——GMP使用——檢驗；申請人負責（六）資料報送嚴重ADR－24h實施期限——取得批件后，3年內（七）保障受試者權益——義務（八）境外申請人在國內的多中心試驗GCP的概念；實施日期臨床試驗（ClinicalTrial）：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。《藥物臨床試驗質量管理規范》（局令第3號）2003年6月4日經SFDA局務會審議通過，自2003年9月1日起施行。實施GCP的目的為保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。GCPGCP的適用范圍藥物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。

凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。

GCP的內容新藥的一般誕生過程

√臨床前研究（GLP）√生產（GMP）臨床研究（GCP）使用√√上市流通（GSP)R&D五、新藥的申報與審批（一）新藥申報與審批程序

新藥注冊申報與審批包括了新藥臨床申報審批和新藥生產上市申報審批—“兩報兩批”（二）審批程序（圖4-1,4-2）

1、省FDA受理，資料形式審查，現場考察，抽檢2、將審查意見、考查報告、申報資料上交CFDA3、CFDA全面審核，發新藥證書、藥品批準文號不同意檢驗報告省級藥品監督管理部門藥檢所樣品檢驗新藥研制單位批準檢驗報告書標準復核報告樣品新藥研制單位指定的藥檢所藥品檢驗復核標準國家食品藥品監督管理局新藥研制單位完成臨床前研究，申請臨床研究藥物臨床試驗批件同意完成臨床試驗申請新藥證書和生產申請人補充資料提供藥物實樣審批意見通知件《藥品注冊申請表》，臨床研究資料或變更補充資料藥品注冊批件新藥證書藥品注冊標準和說明書現場檢查抽樣藥品批準文號審批意見通知件不同意新藥臨床研究申報審批抽樣，資料形式審查、實地考察新藥生產上市申報審批審查意見考察報告申報材料省級藥品監督管理部門《藥品注冊申請表》，申報資料藥品審評技術機構技術審評資料形式審查、現場核查臨床研究藥品審評技術機構有《藥品生產許可證》、符合生產條件者國家食品藥品監督管理局（三）相關規定特殊審批（4類藥品，P71）聯合研制對報送材料的要求新藥的藥品說明書六、新藥監測期

{3～5年，不批準/不受理他人申請}七、新藥的技術轉讓新藥技術轉讓，是指新藥證書的持有者，將新藥生產技術轉讓給藥品生產企業，并由該藥品生產企業申請生產該新藥的行為。1.新藥技術轉讓的相關規定2.新藥技術轉讓的申請與審批新藥技術轉讓概念P77

條件｛轉讓方，受讓方｝有關規定一次性轉讓給一個藥品生產企業受讓方不得再次轉讓監測期內藥品不得轉讓程序共同提出申請（向受讓方省局）初審（省局）批準（CFDA）（發給《藥品補充申請批件》，藥品批準文號）

第三節進口藥品、仿制藥以及非處方藥的注冊管理一、仿制藥品的申報與審批1．申請仿制藥品注冊的條件申請人應具有《藥品生產許可證》和GMP認證證書。“兩證”2．已有藥品標準的藥品注冊中的臨床研究一般不需要臨床試驗3．申報與審批程序（P76）二、進口藥品注冊管理1.申請進口的藥品的要求

藥品、廠商2.進口藥品的申報與審批程序

與新藥審批的區別：a、直接向CFDA申報

b、由中國藥品生物制品檢定所注冊檢驗

c、批準核發《進口藥品注冊證書》或《醫藥產品注冊證書》三、進口藥品分包裝的申報與審批1.申請進口藥品分包裝，應當符合要求2.進口藥品分包裝的申請與審批程序3.進口分包裝藥品的說明書和包裝標簽4.質量責任（1）定義：大包改小包或進行外包（2）要求：6點（3）注冊程序

PFDA初審→CFDA核發批準文號（4）有關規定：P159（4點）2、有關要求（1）申請進行分包裝的藥品已經取得了《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》；（2）該藥品應當是中國境內尚未生產的品種，或者雖有生產但是不能滿足臨床需要的品種；（3）同一制藥廠商的同一品種應當由一個藥品生產企業分包裝，分包裝的期限不得超過《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的有效期；（4）除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應當已在境外完成內包裝；（5）接受分包裝的藥品生產企業，應當持有《藥品生產許可證》。進口裸片、膠囊申請在國內分包裝的，接受分包裝的藥品生產企業還應當持有與分包裝的劑型相一致的《藥品生產質量管理規范》認證證書；（6）申請進口藥品分包裝，應當在該藥品《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的有效期屆滿前1年以前提出。四、OTC的注冊審批要點：已有國家標準的OTC；新的OTC已上市的OTC改變劑型，其它不變者一般不需臨床試驗；口服固體制劑應進行BE.。由上市的OTC組合成的新復方制劑必要時臨床試驗。經臨床驗證滿足要求的（轉為）已批準的OTC若不適合作OTC，則轉為處方藥。進口藥屬OTC者，按進口藥注冊程序

新藥證書完成臨床試驗并通過審批的新藥，由CFDA批準，發給新藥證書（法29）藥品批準文號（國藥準字….）生產新藥或者已有國家標準的藥品的，須經CFDA批準，并發給藥品批準文號；藥品生產企業取得藥品批準文號后，方可生產該藥品（法31