晚期NSCLC治療的昨天和今天晚期NSCLC全身治療的發展貝伐單抗

2007

培美曲塞

20082004

多西他賽

2003多西他賽最佳支持治療兩藥鉑類單藥貝伐單抗+PC

組織學指導下的治療European

Medicines

Agency.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp

2000

紫杉醇吉西他濱

1998長春瑞濱

1997卡鉑19891970198019902010中位總生存(月)順鉑1978

~2–4~6

~8–10200012+吉非替尼

2004

培美曲塞二線三線未批準培美曲塞

2009

厄洛替尼

2010一線維持吉非替尼

2009厄洛替尼

2005晚期NSCLC治療的昨天生存概率0100

80

60

40

2006121824

支持治療

(n=362)

支持治療+以順鉑為基礎的化療

(n=416)死亡風險顯著降低23%HR=0.77;

95%CI=0.63-0.85;

P<0.0001時間

(月)

NSCLCCG.

BMJ

1995;

311:899-909.化療在晚期NSCLC治療地位的確立

1年生存率顯著提高10%

(5%15%)NSCLCCG.

BMJ

1995;

311:899-909.當時有哪些化療藥物應用于NSCLC?

1965-1989

?

環磷酰胺

?

白消安

?

甲氨蝶呤

?

洛莫司汀

?

替加氟

?

絲裂霉素

?

順鉑

?

長春地辛

?

多柔比星?

UFT1年(5%15%)?

1998年《臨床腫瘤研究雜志》“1990s的研究顯示，應用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和伊立替康五種藥物治療具有更高的有效率和更長的生存期”Bunn

PA

Jr.

Kelly

K.

Clin

Cancer

Res.

1998;

4(5):1087-100不同第三代化療藥聯合鉑類的療效匯總研究Schiller(ECOG1594)VanMeerbeck(EORTC)Scagliotti(ILCP)Kelly(SWOG9509)TAX-326方案紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑吉西他濱+紫杉醇長春瑞濱+順鉑吉西他濱+順鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑

N288288289290159160161201205201206202394406404ORR

(%)

21

22

17

17

31

36

27

30

30

32

25

28

25

32

24中位生存期

(月)

7.8

8.1

7.4

8.1

8.1

8.8

6.9

9.5

9.8

9.9

8.0

8.0

10.1

11.3

9.4一年生存率

(%)

31

36

31

34

35

31

26

37

37

43

38

36

41

46

38作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd

化療方案

長春堿/順鉑

依托泊苷/卡鉑絲裂霉素/環磷酰胺/順鉑

長春瑞濱環磷酰胺/依托泊苷/順鉑或絲裂霉素/順鉑/長春堿

吉西他濱

紫杉醇

多西紫杉醇

多西紫杉醇(2個劑量)與BSC相比，化療可顯著改善

晚期NSCLC的生活質量

主要結果KPS評分無差異CT組身體(P=0.01)、社會功能(P=0.03)高于BSC組，且整體QoL有更好的趨勢(P=0.06)；CT組的疼痛(P=0.004)、睡眠紊亂(P=0.03)及呼吸困難(P=0.04)癥狀顯著改善CT組整體QoL改善，BSC組QoL惡化(P=0.007)CT組認知功能優于BSC組(P=0.02);

整體健康狀態有更好的趨勢(P=0.06)。CT組的疼痛(P=0.02)，呼吸困難(P=0.05)癥狀改善；惡心，嘔吐(P=0.07)，脫發(P<0.001)，便秘(P=0.002)及神經病變(P=0.04)在CT組惡化CT組在FLIC(P=0.05)及QLi(P=0.02)量表中整體QoL評分更好2個月時,整體QoL改善情況CTvs

BSC

組：38%

vs24%

(P=0.065);

4個月時,44%

vs25%(P=0.015),2個月時,CT組的疼痛、乏力、咳嗽、情緒功能顯著改善;但BSC組呼吸困難、角色功能及脫發情況要好于CT組除了CT組在早期評估的功能性活動要優于BSC外(P=0.04)，其余無差別CT組的情緒功能(P<0.05)，疼痛(P<0.001)，呼吸困難(P<0.01)情況優于BSC組所有的QoL參數CT組均優于BSC，尤其在疼痛及乏力上差異顯著

Klastersky

J.

Paesmans

M.

Lung

Cancer

2001;

34(Suppl

4):

S95–S101.生存概率

ECOG

1594：吉西他濱/順鉑在延緩腫瘤進展方面優勢突出

中位TTP紫杉醇/順鉑

(n=288)：3.4個月吉西他濱/順鉑

(n=288)：4.2個月*多西他賽/順鉑

(n=289)：3.7個月紫杉醇/卡鉑

(n=290)：3.1個月

*

vs.

紫杉醇/順鉑：P=0.001時間

(月)

Schiller

J,

et

al.

N

Engl

J

Med

2002;

346:92-98.0510152520301.00.20.01.21.4G

vs

non-GD

vs

non-DV

vs

non-VP

vs

non-P

薈萃分析：吉西他濱/鉑類PFS

優勢再確認2009

顯著降低疾病進展風險達14%

Odds

Ratio

for

ProgressionP=0.005P=0.16P=0.69

OR=0.86

CI

95%(0.77-0.95)

OR=0.91

CI

95%(0.80-1.04)

OR=1.02

CI

95%(0.91-1.16)P=0.0008OR=1.22

CI

95%(1.09-1.37)G,P,D,V

containing

better

G,P,D,V

free

better

Grossi

et

al,

The

Oncologist

2009,

14(5):

497-510.小結?

薈萃分析顯示化療可顯著延長晚期NSCLC患者的生存，并改善生活質量?

三代新藥/鉑的聯合療效超越了老藥,新藥之間無生存差異?

Meta分析顯示吉西他濱的方案在延緩疾病進展上好于其他方案晚期NSCLC治療的今天目前在中國晚期NSCLC一線治療廣泛使用的方案?

對987例晚期NSCLC患者進行了分析：一線化療中吉西他濱/鉑類的比例為27.4%Xue

C.

et

al.

Lung

Cancer.

2012

May

10.

[Epub

ahead

of

print]組織學類型與生存期方案鱗癌腺癌大細胞癌其他PMST

(月)0.090.630.910.37順鉑紫杉醇順鉑吉西他濱順鉑多西他賽卡鉑紫杉醇P

6.9

5.3-9.4

9.45.7-15.6

8.15.5-11.2

9.37.3-12.1

0.18

9.17.9-10.9

8.1

6.8-9.8

7.7

6.5-9.4

7.6

6.6-9.8

0.39

6.1

2.9-

9.74.5-17.1

6.85.9-11.7

8.33.6-16.7

0.39

6

3.9-9.1

7.96.3-11.3

8.25.6-12.4

6.94.9-11.6

0.82

無論哪種鉑二聯治療方案，四種組織學類型患者的OS和PFS相似

同一種組織學類型的患者中，不同鉑二聯方案的OS無差異WCLC2009▲THF

(四氫葉酸)▲TS

(胸苷酸合成酶)▲DHFR

(二氫葉酸還原酶)DNA

RNADNA葉酸培美曲塞：同時抑制三種酶靶點的

新型化療藥物

培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤的合成

THF

▲GARFT

(甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉移酶)Shih

C,

et

al.

Cancer

Research

1997;

57(6):1116-1123.生存率JMEI：非鱗癌亞組，培美曲塞組

較多西他賽組顯著延長生存期

培美曲塞

(n=205)

多西他賽

(n=194)HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.04751.00.20.09.38.00612182430時間

(月)

Scagliotti

G,

et

al.

Oncologist

2009;

14:253-263.JMDB研究：培美曲塞/順鉑一線治療對照吉西他濱/順鉑一線治療晚期NSCLC的III期研究迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Scagliotti

GV,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2008;26(21):3543-51JMDB中預設的非鱗癌亞組分析顯示：

培美曲塞/順鉑治療非鱗癌的OS更好培美曲塞/

順鉑

(N=512)吉西他濱

/順鉑

(N=488)10.4

mos(9.6,

11.2)Median(95%

CI)Adjusted

HR(95%

CI)

11.8

mos(10.4,

13.2)

0.81

(0.70,

0.94)

優效性檢驗

P=0.005Scagliotti

GV,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2008;26(21):3543-51OSPARAMOUNT：誘導+維持階段的結果進一

步證明培美曲塞對非鱗癌患者的生存優勢1.00.20.0612243036培美曲塞

(n=359)：中位16.9個月

安慰劑

(n-180)：中位14.0個月

18時間

(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares

L,

et

al.

2012ASCOAbstract

LBA7507.

0受試患者培美曲塞

+BSCN=35927620013877150安慰劑

+

BSCN=1801327849238

0

三大臨床試驗共同證明培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優先選擇NSCLC組織學分組

一線治療Pem/Cis

vs.

Gem/Cis

維持治療Pem

vs.

Placebo

二線治療Pem

vs.

DocPem+

CisGem+C

isPemPlaceboPemDoc非鱗癌*

mOS(月)N=618

11.0N=634

10.1N=325

15.5N=156

10.3N=205

9.3N=194

8.0

校對的HR(95%

CI)

P值0.84(0.74,

0.96)

0.0110.70(0.56,

0.88)

0.0020.78(0.61,

1.00)

0.048鱗癌

mOS(月)N=244

9.4N=299

10.8N=116

9.9N=66

10.8N=78

6.2N=94

7.4

校對的HR(95%

CI)

P值1.23(1.00,

1.51)

0.0501.07(0.77,

1.50)

0.6781.56(1.08,

2.26)

0.018*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLC

WCLC

2009

–

Scagliotti

et

al.,Abstract

#

B2.6組織學類型與藥物副作用?

化療±貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療–

在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等–

貝伐單抗治療患者中有6例發生咯血，其中4例為致命性的–

該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間的關聯，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者Johnson

DH,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2004;

22(11):

2184-91

組織學類型與藥物副作用?

索拉非尼用于NSCLC治療的探索

–

研究于2008-2-18宣布提早終止

–

中期分析沒有生存獲益(10.7m

vs.

10.6m)，而索拉非尼

治療組鱗癌患者的相關死亡增加(HR

1.85)鱗癌

非鱗癌Scagliotti

GV,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2010;

28(11):1835-1842NCCN指南

20112011

V1

NSCLC

NCCN

Guideline;

2010

V1

NSCLC

NCCN

Guideline2010與化療藥物療效可能相關的分子標志物

基因

ERCC1

BRCA1

RRM1

TS

P53

K-rasβ

tubulin

狀態

表達增加

表達增加

表達增加

突變

突變同型異構體3表達增加

藥物

鉑類吉西他濱培美曲塞多種藥物

鉑類

泰素緩解率

問題檢測方法和標準的問題表達定量的問題缺少設計合理的前瞻性研究目前仍不能作為臨床實踐的推薦,但這是今后的方向之一正在進行的相關臨床研究NCT01424709?

IV期NSCLC?

既往未接受

化療或靶向

治療N=120R吉西他濱/順鉑

，最多6周期；或進展或出現不可耐受的毒性進行ERCC1和RRM1的檢測吉西他濱/順鉑

RRM1低表達/BRCA1低表達

RRM1高表達/BRCA1低表達伊立替康/順鉑吉西他濱/多西他賽

RRM1低表達

/BRCA1高表達RRM1高表達/BRCA1高表達多西他賽預計2013年結束首要終點：ORR次要終點：OS、

PFS等正在進行的相關臨床研究275例晚期初治的NSCLC患者ECOG

PS

0-1年齡≥18歲隨機入組組B:

標準治療組吉西他濱/卡鉑Q3w，6

cycleNCT00499109組A多西他賽60mg/m2

+

諾維本45mg/m2

D

1,

15

every

28

days吉西他濱1250mg/m2D

1,

8every

21

days+多西他賽75mg/m2

D

1

every

21

days卡鉑AUC5

+

多西他賽75mg/m2

D

1

every

21

days卡鉑AUC5

+

吉西他濱1250mg/m2D

1,

8

every

21

daysERCC1高表達

RRM1高表達

ERCC1高表達

RRM1低表達ERCC1低表達RRM1高表達

ERCC1低表達

RRM1低表達首要終點：PFS次要終點：OS、ORR預計2015年結束?

研究設計：NCT01401192?

IIIB和IV期

的NSCLC非

鱗癌患者?

既往未接受

化療或靶向

治療?

ECOG

0-1

N=304RTS陰性TS陽性正在進行的相關臨床研究

吉西他濱/順鉑；吉西他

濱

1000mg/m2

D1,

D8

；順鉑

70mg/m2

D1every

3

weeks首要終點：TS表達的預測價值次要終點：ORRR培美曲塞/順鉑；培美曲塞500mg/m2

D1,D8

；順鉑

70mg/m2D1

every

3

weeks

吉西他濱/順鉑；吉西他

濱

1000mg/m2

D1,

D8

；順鉑

70mg/m2

D1

every

3

weeks培美曲塞/順鉑；培美曲塞

500mg/m2

D1,D8

；順鉑

70mg/m2D1

every

3

weeksEGFR-TKI在晚期NSCLC治療的應用ISEL研究亞裔亞組生存期

BR.21研究總生存期

Erlotinib

vs

Placebo

6.7

vs

4.7

J

Thorac

Oncol.

2006

Oct;1(8):847-55.Shepherd

FA,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;

353(2):

123-32EGFR突變和野生型的療效(亞組分析)302010

050608070Mutation

positive

patientsMutation

negative

patientsGefitinibCarboplatin

/

paclitaxelEGFR

M+

odds

ratio

(95%

CI)

=

2.75(1.65,

4.60),

p=0.0001EGFR

M-

odds

ratio

(95%

CI)

=

0.04

(0.01,

0.27),

p=0.001340Overallresponserate

(%)(n=132)

(n=129)(n=91)(n=85)療效的差異也使我們更清楚靶向藥物需很好的選擇人群才能獲得好的效果這必然需有準確的檢測為依托71.2%47.3%1.1%23.5%Probability

of

progression-free

survivalProbability

of

progression-free

survival

IPASS研究：EGFR突變狀態是EGFR-TKI靶

向藥物療效強有力的預測因子?

研究結果：High

EGFR-gene-copy

number,

mutation

positiveHigh

EGFR-gene-copy

number,

mutation

negative5120510942541108274Gefitinib

96C/PAt

risk

:26100002950000319240481216201.00.20.0240481216201.00.20.0Gefitinib

(n=96)Carboplatin/paclitaxel

(n=94)

HR

(95%

CI)

=

0.48

(0.34,

0.67)

-No.

events

gefitinib,

70

(72.9%)

-No.

events

C/P,

79

(84.0%)Gefitinib

(n=26)Carboplatin/paclitaxel

(n=29)

HR

(95%

CI)

=

3.85

(2.09,

7.09)

-No.

events

gefitinib,

26

(100%)

-No.

events

C/P,

24

(82.8%)MonthsMonthsMok

T

et

al.

WCLC2009.EGFR突變狀態是EGFR-TKI藥物

療效預測因子得到進一步驗證

作者

Mok

Lee

MitsudomiMaemondo

Zhou

Rosell

研究

IPASSFirst-SIGNAL

WJTOG

3405

NEJGSG002

OPTIMAL

EURTACN

(

EGFR

突變+

)

261

42

174

230

154

175

RR

71.2%

vs

47.384.6%

vs

37.5%62.1%

vs

32.2%73.7%

vs

30.7%

83%

vs

36%

83%

vs

36%

中位

PFS

(月)

9.8

vs

6.4

8.4

vs

6.7

9.2

vs

6.310.8

vs

5.413.1

vs

4.6

9.7

vs

5.2

OS

(月)

18.8

vs.

17.4

21.3

vs.

23.3

35.5

vs.

38.8

27.7

vs.

26.622.69

vs.

28.85

19.3

vs.

19.6Mitsudomi

T,

et

al.

2012

ASCOAbstract

#

7521.

InoueA,

et

al.

2011ASCOAbstract

#

7519.

Zhou

C.

et

al.

2012

ASCOAbstract

#

7520.

Rosell

R.

et

al.

2012ASCOAbstract

#

7522.EGFR突變者TKI用不用比什么時候用更重要!Meta分析顯示：與化療相比，EGFR-TKI可

改善EGFR突變患者的PFS，但不能延長OSBria

E.

et

al.

Ann

of

Oncol.

2011;

22(10):

2277-85.PFS

(%)OPTIMAL：研究設計與最初報告的

結果Zhou

CC,

et

al.

Lancet

Oncol

2011;

12:735-742.厄洛替尼

(n=83)卡鉑+吉西他濱

(n=82)?

復發或晚期IIIB/IV期

NSCLC?

EGFR基因敏感突變?

既往未化療?

ECOG

PS

0-2?

N=165主要終點

PFSR男性：~40%吸煙：~30%腺癌：~87%中位PFS

(月)厄洛替尼吉西他濱+卡鉑13.1

4.6

HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.0001100

80

60

4020005101520厄洛替尼

(n=82)吉西他濱聯合卡鉑

(n=72)時間

(月)OS

EGFR突變患者的整體治療策略，

化療和EGFR-TKI同樣重要?

同時接受EGFR-TKI與化療患者的OS達30.39月0.4010201.04030時間

(月)

Zhou

CC,

et

al.

2012

ASCOAbstract

7520.EGFR-TKI聯合化療

(n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI

(n=33)：僅化療

(n=21)：

中位20.67個月中位11.70個月EGFR-TKI+化療

vs.

僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI

vs.

僅化療：P=0.057

Log-rank

P值<0.000102010

ASCO

TORCH研究顯示：對于未經選

擇的患者，一線化療顯著優于EGFR-TKIGridelli

C,

et

al.

2010ASCOAbstract

#

7508.TKI對野生型效果差用對順序生存12個月2011

ASCO

INNOVATIONS研究再次證實非選擇人群，化療是基石Thomas

M,

et

al.

2011ASCOAbstract

#

7504.對于EGFR突變陰性或未知的患者，一線首選化療PFSTAILOR：PFSGarassino

MC,

et

al.

2012ASCOAbstract

7501.總生存數據尚不成熟1.00.201234567HR=0.6995%CI=0.52-0.93

P=0.0140多西他賽

(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼

(n=109)：中位2.4個月

6個月PFS：28.9%

vs.

16.9%時間

(月)Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者的腫瘤緩解情況1.

Camidge

et

al.,

ASCO

2011;Abs

#2501

2.

Riely

et

al.,

IASLC

2011;Abs

#O31.052Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者21340

P=0.180%60%40%20%100%

80%年

A.

T.

Shaw,

et

al.

ASCO

2011,Abstract

#

7507自二/三線Crizotinib治療HR=0.49；P=0.02

ALK對照

vs.

ALK/EGFR野生型對照

亞組：HR=1.42；

ALKCrizotinib

(n=30)

ALK

對照(n=23)

野生型

對照(n=125)中位OS

(月)1年OS

(%)2年OS

(

%)NR

70

55

64412114732培美曲塞用于ALK陽性患者取得不錯的療效

Lee

JO.

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2011;

6(9):

1474-80.Camidge

DR

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2011;

6(4):774-80.培美曲塞二線及二線以后治療有些腫瘤療效存在交叉的情況1,000

例肺腺癌標本驅動基因突變狀態:

來自NCI

肺癌突變聯盟(LCMC)的報道?

單個驅動基因突變狀態的發生率Kris

MG.

et

al.

ASCO

2011,Abstract

#

7506.經過檢測54%

(280/516)的腫瘤有突變

(CI

50-59%)AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF

2%雙重突變

3%未檢測到突變非小細胞肺癌的驅動基因

腺癌驅動基因ASCO2011ASCO2012

鱗癌驅動基因腺或鱗癌60%已知驅動基因97%驅動基因互排斥97%的基因突變互相排斥單個突變數ALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3C

AALK

(38)X1211AKT

(1)XBRAF

(9)X1X13EGFR

(89)HER2

(3)XXKRAS

(114)MEK1

(2)X1111MET

AMP

(3)NRAS

(2)PIK3CA

(6)

X

X

XKris

MG.

et

al.

ASCO

2011,Abstract

#

7506.

PROFILE

1001：

克唑替尼治療ROS1重排的晚期NSCLC?

ROS1染色體重排產生致癌熔合激酶和異常的酪氨酸激酶活性?

I期劑量遞增研究–克唑替尼250mg

BID治療ROS1-陽性NSCLC的療效與安全性隊列分析

(n=15)??根據RECIST

1.0，ORR8周時DCR–ALK陰性腺癌Shaw

AT,

et

al.

ASCO

2012.

Abstract

7508.PROFILE

1001：結論??ROS1染色體重排是一類罕見但分子學獨特的NSCLC患者亞組克唑替尼治療ROS1重排晚期NSCLC顯示了較強的抗腫瘤活性––ORR:

57.1%DCR:

79.0%?在該組患者中克唑替尼的毒性可接受Shaw

AT,

et

al.

ASCO

2012.

Abstract

7508.發現新的RET融合基因－KIF5B-RET(K15:R12)Capelletti

M.

et

al.

2012

ASCO

Abstract

7510.舒尼替尼治療不吸煙NSCLC的一項研究

(ongoing)?

晚期NSCLC?

既往接受1次化療?

三陰性

(EGFR/KRAS/ALK)

舒尼替尼50mg/d,

4/2

N=35比較緩解患者與無緩解患者

的分子學

?

不吸煙或已知RET重排

PI:

Geoff

Oxnard?

主要終點：ORR?

次要終點：RET重排亞組的活性

Capelletti

M,

et

al.

2012

ASCO

Abstract

7510.這些靶點能否為鱗癌提供治療藥物？研究階段FGFR1PIK3CAPTENDDR2藥物已獲批積極研究中非對照研究臨床前階段可能，也許有可能，Wolf

et

alAACR

2012

（BGJ398）(驅動突變

vs

乘客突變？)

但研究很少

Hammerman

et

al

Cancer

Discover

2011

(Dasatinib)

Joel

W.

Neal,

2012ASCO

Discussion

on

Abstracts

7503-7505.BMS-936558?

人IgG4抗PD-1抗體?

無Fc效應功能(ADCC,

CDC)?

與PD-1的結合性好，封閉PD-L1和PD-L2?

在一項治療實體腫瘤的人體劑量遞增研究中證明毒性可控，且有臨床療效Brahmer

JR,

et

al.

2012ASCOAbstract

7509.研究設計：I期多劑量研究第1天*第15天*第29天*第43天*

第57天掃描快速進展或臨床不可耐受的毒性CR/PR/SD或PD單臨床癥狀穩定退出癥狀惡化

每8周隨訪一次，共隨訪48周治療至更加明顯得CR或PD，不可耐受的毒性或至12個療程(96周）*每2周靜脈注射用于NSCLC患者的劑量：1,

3,

10

mg/kg入組人群：晚期MEL,

RCC,

NSCLC,

CRC或CRPC，經1-5次全身治療進展的患者首要研究終點：評估BMS-936558的安全性和耐受性次要研究終點：評估抗瘤活性、藥效

Brahmer

JR,

et

al.

2012ASCOAbstract

7509.BMS-936558在NSCLC患者的臨床活性

患者