第六章

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥12/17/20221第一節膽堿酯酶（CholinesteraseChE）乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AchE)

真性膽堿酯酶，為糖蛋白，分布于膽堿能神經末梢突觸間隙，效應器接頭。活性高，1個酶分子1分鐘水解6×105分子ACh。12/17/20222AChE通過三個步驟水解ACh：12/17/20223與ACh結合的活性部位:乙酰膽堿酯酶分子表面有兩個能與ACh結合的活性部位。

陰離子部位：（帶負電）含谷氨酸殘基。

酯解部位：含絲氨酸羥基（構成酸性作用點）和組氨酸咪唑環（構成堿性作用點），兩者通過氫鍵結合，使絲氨酸羥基親核性增加。12/17/20224①ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結合。②ACh與AchE復合物裂解，釋放膽堿和乙酰化AchE。③乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸，恢復酶活性。12/17/20225假性膽堿酯酶(seudocholinesterasePChE）：特點:（1）存在于神經膠質細胞、血漿、肝、腸。（2）對ACh特異性低，也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。先天性缺少PchE的人使用琥珀膽堿易中毒。12/17/20226第二節抗AChE藥定義：

能與AchE牢固結合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經末梢釋放的Ach堆積或增多，產生擬膽堿作用。12/17/20227易逆性抗AChE藥：毒扁豆堿、新斯的明。難逆性抗AChE藥：有機磷酸酯類。12/17/20228一、易逆性抗AChE藥[藥理作用]1.平滑肌：(1)胃、腸：胃腸平滑肌收縮，胃酸分泌，小腸、大腸的活動，腸內容物排出。(2)支氣管:收縮。(3)輸尿管和逼尿肌收縮，膀胱括約肌松弛，排尿。2.眼：縮瞳、調節痙攣、降低眼內壓。12/17/202293.腺體:3.促進腺體分泌：如支氣管、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸、胰腺等。12/17/2022104.心心血血管管系系統統:5.骨骨骼骼肌肌神神經經肌肌肉肉接接頭頭：：①ACh增增加加。。②直直接接興興奮奮骨骨骼骼肌肌（（新新斯斯的的明明））。。6.中樞神神經系統：：高劑量時引引起抑制或或麻痹。12/12/202211[臨床應用用]1重癥肌肌無力：新斯的明、、吡斯的明明、安貝氯氯銨。2腹氣氣脹和尿潴潴留（手術術或其他原原因引起））：新斯的明。。3青光眼眼：毒扁豆堿、、地美溴銨銨。4競爭性性神經肌肉肉組滯藥過過量時解毒毒：新斯的明、、依酚氯銨銨。12/12/202212常用易逆性性抗AChE藥新斯的明（（neostigmine））特點：選擇性高，，對骨骼肌肌、胃腸平平滑肌作用強，對腺腺體、眼、、心血管、、支氣管作作用弱。屬季銨銨化合物，，口服吸收收不規則，，不易進入中樞樞和眼前前房。12/12/20221312/12/202214用途：1．治療重重癥肌無力力重癥肌無力力的特點：：〔屬自身身免疫性疾疾病，病人人體內有抗抗ACh受受體的抗體體）終板膜膜Ach受受體的數目目減少70%-90％）。新斯的明：：①(-)AchE;②直接接(+)N2-R;③(+)運動N末末梢釋放Ach。12/12/2022152．減輕腹腹氣脹3．減輕術術后尿潴留留4．陣發性性、室上性性心動過速速5．非除極極化肌松藥藥中毒如筒箭毒堿堿。12/12/202216給藥途徑：：口服(15mg/次次，3次/日)、皮皮下或肌肉肉注射(0.25-1.0mg/次,3次次/日)。。禁忌癥：機械性腸梗梗阻、尿路路閉塞、支支氣管哮喘喘等。不良反應：：主要為膽堿堿能N過度度興奮。12/12/202217毒扁豆堿（（physostigmine）依色林（eserine）原產于非洲洲，為毒扁扁豆中提取取的生物堿堿，現為人人工合成。。12/12/202218毒扁豆堿與與毛果蕓香香堿治療青青光眼的區區別項目毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內壓降低眼內壓作用機理(+)虹膜括約肌M-R，直接作用(-)AChE，間接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用維持4-8h1-2天刺激性弱強濃度1-2%0.05% 性質穩定不穩定，易光解不良反應調節痙攣調節痙攣12/12/202219雙眼去除動眼眼神經后，左左眼滴毛果蕓蕓香堿，右眼眼滴毒扁豆堿堿，你認為哪哪只眼的瞳孔孔會縮小？12/12/202220常用抗AChE藥用途的的比較青光眼重癥肌無力腹氣脹尿潴留其他毒扁豆堿＋＋－－－24h高峰，維持9天地美溴銨＋＋－－－無晶體青光眼新斯的明－＋＋＋＋非除極化型肌松藥中毒吡斯的明－＋＋＋＋非除極化型肌松藥中毒依酚氯銨－診斷或鑒別診斷起效快,維持短，iv2-8mg，癥狀改善，可診斷；應準備阿托品防中毒安貝氯銨－＋＋不能耐受新斯的明和吡斯的明患者。加蘭他敏－＋＋脊髓灰質炎后遺癥，或非除極化型肌松藥中毒。他克林－－－－中樞濃度高，阿爾茨海默病。12/12/202221難逆性抗AChE藥有機磷酸酯類類:殺蟲劑化學武器12/12/202222

北京消息(記者藍燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京舉行了為期兩天的“中國國家預防自殺計劃”研討會，吸引了大批中外精神衛生問題專家。這個針對中國自殺人群特征草擬的計劃，呼吁建立廣泛的社會支持系統；使企圖自殺的人不易獲得自殺工具，特別是農藥。自殺是中國重要的公共衛生問題。每年大約有28.7萬人自殺，至少有200萬人自殺未遂；農村自殺率是城市的3倍，尤以農村年輕女性最高；農藥是主要的自殺工具，58％的自殺死亡者是服用農藥而且難以成功搶救。12/12/202223會上有關領導導指出：農藥藥是中國主要要的自殺工具具。研究發現現，80％以以上的自殺死死亡者和自殺殺未遂者都是是農民，每年年有15萬人人服用農藥自自殺死亡，50萬人服用用農藥自殺未未遂。其中，，75％是服服用家中存放放的農藥自殺殺的。因此，，農業部參與與制定有效的的措施來限制制農藥的不恰恰當使用，是是國家預防自自殺計劃的必必要組成部分分。12/12/202224有機磷酸酸酯類－－抑制膽膽堿酯酶酶治療有機機磷中毒毒的藥物物：解磷定－－復活膽膽堿酯酶酶阿托品－－對抗M樣癥狀狀12/12/202225解磷定解救救有機磷磷酸酯類類中毒的的機制：：1.復活活AChE:解磷定正正電荷的的季銨氮氮與磷酰酰化AChE的的陰離子子部位通通過靜電電引力結結合，其其肟基（（＝N-OH））與磷酰酰化AChE的的磷酰基基形成共共價鍵，，生成磷磷酰化AChE和碘解解磷定的的復合物物，后者者進一步步裂解成成磷酰化化碘解磷磷定由尿尿排出，，同時使使AChE游離離出來，，恢復其活活性。12/12/2022262.與與有有機機磷磷酸酸酯酯類類直直接接結結合合：：解磷磷定定能能與與體體內內游游離離的的有有機機磷磷酸酸酯酯類類直直接接結結合合，，形形成成無無毒毒的的磷磷酰酰化化解解磷磷定定經經腎腎排排泄泄，，阻阻止止游游離離有有機機磷磷酸酸酯酯類類進進一一步步與與AChE結結合合，，避避免免繼繼續續中中毒毒。。12/