藥物雜質檢查藥物雜質檢查1

藥物的純度指藥物純凈程度，反映藥物質量的優劣影響藥物純度的主要因素雜質控制藥物純度的主要方法雜質檢查藥物純度的綜合評價：藥物性狀、理化常數雜質檢查、含量測定藥物的純度指藥物純凈程度，反映藥物質量的優劣2

雜質1.Impurities，這樣一類物質：有毒副作用無毒副作用，但影響藥物的穩定性和療效無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但無治療作用雜質1.Impurities，這樣一類物質3

生產過程中引入：合成藥的生產過程中未反應完全的原料、反應中間體、副產物藥物制劑的生產過程中水解、氧化等引入雜質引入溶劑、酸堿性試劑、催化劑等從使用的金屬工具中引入金屬雜質生產條件不當，引入低效、無效的藥物異構體或晶型2.雜質的來源生產過程中引入：2.雜質的來源4

貯藏過程中引入：水解、氧化、霉變、異構化、晶型改變藥品保管不善或貯藏時間過長，會受外界條件的影響或微生物的作用雜質貯藏過程中引入：水解、氧化、霉變、異構化、晶型改變藥5

易發生水解反應的結構：

酯、內酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發生氧化反應的結構：

醛、酚羥基、醚、巰基、亞硝基、雙鍵等易發生水解反應的結構：6

3.雜質的種類按雜質存在的廣泛度分:一般雜質、特殊雜質按雜質的結構分:

無機雜質、有機雜質按性質分:

信號雜質、有害雜質3.雜質的種類按雜質存在的廣泛度分:7

4.雜質的限量含義：

在不影響藥物的療效和不產生毒性的情況下，藥物中可允許的雜質量。即藥物中允許雜質存在的最大量，常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示。雜質限量的確定：綜合考慮雜質的性質、生產所能達到的實際水平和各國藥典的標準。4.雜質的限量含義：8

雜質的限量檢查：

不要求測定雜質的含量，只需檢查雜質是否超過限量。雜質限量檢查方法：比較法取一定量被檢雜質的標準溶液與一定量供試品在相同條件下處理后，比較反應結果。特點：注意“平行操作”，不需知道雜質的準確含量雜質的限量檢查：9

靈敏度控制法

在供試品溶液中加入試劑，一定條件下反應后，觀察有無正反應出現。以不出現正反應為合格。

特點：不需對照品（標準溶液）

10

限量計算雜質限量=(雜質最大允許量/供試品量)×100%

比較法:雜質限量=

[(標準溶液的濃度×標準溶液的體積)/供試品量]×100%限量計算11

雜質量≤雜質限量＜雜質量藥品合格藥品不合格雜質量≤雜質限量＜雜質量藥品合格藥品不合格12

藥用規格

符合純度要求的藥品只有兩個等級：合格、不合格嚴格控制對生物體產生毒副作用或生理作用的雜質藥用規格符合純度要求的藥品13

試劑規格符合純度要求的化學試劑多等級控制對試劑的使用目的有影響的雜質未考慮那些可能對生物體產生毒副作用或生理作用的雜質試劑規格的化學試劑不允許代替藥用規格的藥品使用試劑規格符合純度要求的化學試劑14熱容Q：物體溫度升高1℃需吸收的熱量改用白田道夫法檢查：避光操作：觀察前，于暗處放置5min在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。需經熾灼破壞處理后，再依法檢查。無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但無治療作用用于無雜質對照品的情況（限量檢查）五氧化二磷：貴，不能反復使用熾灼溫度：700-800oC嚴格控制對生物體產生毒副作用或例2：內標校正因子法藥物性狀、理化常數加水振搖，使氯化物溶解，濾出藥物等使可逆反應向右進行，增加配位離子的穩定性，提高反應的靈敏度。碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用第二節一般雜質的檢查方法熱容Q：物體溫度升高1℃需吸收的熱量第二節一般雜質的檢15（一）原理藥物：對照：（二）方法

一.氯化物檢查法（一）原理一.氯化物檢查法161.反應試劑：2.標準溶液：每1ml相當于10μg的Cl-適宜比濁濃度：50-80μgCl-/50ml3.反應介質：

硝酸可溶解Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O沉淀，消除其干擾；加速AgCl沉淀的生成（三）方法討論AgNO3試液標準NaCl溶液硝酸酸性溶液1.反應試劑：（三）方法討論AgNO3試液標準NaCl溶液174.觀察背景及方法

黑色，從比色管上方向下觀察。5.其他

避光操作：觀察前，于暗處放置5min

避免Ag+析出單質Ag

（氯化銀見光易分解）4.觀察背景及方法18（四）供試品的特殊處理1．供試液混濁

用濾紙濾過；濾紙中的氯化物先用含硝酸的水洗凈（四）供試品的特殊處理1．供試液混濁192．供試液有顏色改變對照溶液的制法：供試液1份，加入AgNO3

試液，搖勻，放置，反復過濾至濾液澄清；再加入規定量標準NaCl液與水適量。排除顏色干擾：如高錳酸鉀中的氯化物檢查：先加乙醇適量，使高錳酸鉀還原褪色后，再檢查。2．供試液有顏色203．供試液含碘化物或本身為碘化物氧化還原反應排除法（H2O2/H+)沉淀濾過法：

AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水4．不溶于水的有機藥物加水振搖，使氯化物溶解，濾出藥物等不溶物后檢查。加熱溶解供試品，放冷，析出沉淀，濾過后檢查。3．供試液含碘化物或本身為碘化物215．供試品含有機氯雜質氯代脂烴或氯在環的側鏈上：堿性溶液中加熱水解成Cl-，再檢查。氯連接于苯環上：經有機破環，變成無機氯化物，再檢查。5．供試品含有機氯雜質22（一）原理藥物：對照：（二）方法

二.硫酸鹽檢查法（一）原理二.硫酸鹽檢查法231.反應試劑：

2.標準溶液：每1ml相當于100μg的SO42-適宜比濁濃度：100-500μgSO42-/50ml3.反應介質：鹽酸溶解BaCO3,Ba3(PO4)2沉淀，消除干擾。4.觀察背景及方法：同氯化物

（三）方法討論BaCl2試液標準K2SO4溶液鹽酸酸性溶液1.反應試劑：（三）方法討論BaCl2試液標準K2SO424（四）供試品的特殊處理適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水未反應完全的原料、反應中間體、副產物Sb3+→[Sb(CN)6]3-且顯色靈敏度相同或相近.加校正因子的主成分自身對照法藥物：雜質檢查、含量測定易發生氧化反應的結構：某波長處，藥物有最大吸收，而雜質無吸收在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。熾灼殘渣加硝酸處理后，必須蒸干，除盡NO，否則HNO2氧化H2S析出硫，影響比色。4．原子吸收分光光度法Tm:供試品的熔點:藥物的摩爾熔化熱供試液混濁

過濾濾紙需用含鹽酸的水洗凈濾紙中的硫酸鹽供試液有顏色等:

處理方法同氯化物（四）供試品的特殊處理（四）供試品的特殊處理（四）供試品的特殊處理25

1.原理藥物：對照：2.方法

三.鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法（Chp、USP）1.原理三.鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法（Chp、26

反應試劑：硫氰酸銨NH4(SCN）2)標準溶液：硫酸鐵銨[FeNH4(SO4)2﹒12H2O]配制，同時加入硫酸防止鐵鹽水解。每ml標準鐵溶液相當于10μgFe3+

適宜目視比色濃度：10-50μgFe3+/50ml3)反應介質：

鹽酸酸性溶液，可防止Fe3+水解3.方法討論反應試劑：3.方法討論27

4)觀察方法5)其他加入氧化劑過硫酸銨的作用：將Fe2+氧化成Fe3+

防止光線將硫氰酸鐵離子還原或分解褪色加硝酸也可氧化Fe2+為Fe3+

，但須加熱除去HNO2Because:HNO2+SCN-+H+

→NO.SCN+H2O紅色4)觀察方法紅色28硫氰酸銨應過量使可逆反應向右進行，增加配位離子的穩定性，提高反應的靈敏度。消除其它陰離子與鐵鹽形成配位化合物而引起的干擾。硫氰酸銨應過量29

供試品溶液與對照溶液色調不一致，或硫氰酸鐵配位離子呈色較淺：

可分別移入分液漏斗中，加正丁醇或異戊醇提取，分取醇層比色。具環狀結構的有機藥物：

需經熾灼破壞處理后，再依法檢查。干擾離子的影響4．供試品的特殊處理供試品溶液與對照溶液色調不一致，或硫氰酸鐵配位離子呈色較30

原理：（二）巰基醋酸法（Bp）原理：（二）巰基醋酸法（Bp）31

討論

枸櫞酸溶液的作用：與鐵離子形成配位離子，防止在氨堿性溶液中產生Fe(OH)2和Fe(OH)3沉淀。討論32

1.適用對象四.重金屬檢查法（一）硫代乙酰胺法

弱酸性水溶液中，供試液澄清、無色、對檢查無干擾或經處理后對檢查無干擾的藥物。藥物：對照：2.原理黃色-棕黑色1.適用對象四.重金屬檢查法（一）硫代乙酰胺法33

1）反應試劑：2）標準溶液：配成貯備液，臨用前稀釋成10μgPb2+/ml的溶液適宜目視比色濃度：10-20μgPb2+/27ml3.方法4.方法討論3）反應介質：弱酸性溶液，即pH3.5醋酸鹽溶液pH3.0-3.5時，PbS↓較完全酸度增加，呈色變淺甚至不顯色4）觀察背景及方法硫代乙酰胺的弱酸性溶液Pb(NO3)2溶液1）反應試劑：3.方法3）反應介質：硫代乙酰胺的弱酸34經有機破環，變成無機氯化物，再檢查。在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。配成貯備液，臨用前稀釋成10μgPb2+/ml的溶液增加AsH3的生成速度DSC和DTA的作用需經熾灼破壞處理后，再依法檢查。檢查藥物中的不溶性雜質某波長處，雜質有最大吸收，而藥物無吸收無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但無治療作用含鈉及氟的有機藥物用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿differentialscanningcalorimetry,DSC醛、酚羥基、醚、巰基、亞硝基、雙鍵等（一）硫氰酸鹽法（Chp、USP）雜質對照品：用于測定校正因子藥物：

1）供試品有色對照溶液管用稀焦糖溶液調色，使之與供試品溶液顏色一致。

改變對照溶液的制法加硫代乙酰胺試液，除去生成的PbS沉淀，再加標準Pb(NO3)2

。改用第四法：微孔濾膜過濾法5．供試品的特殊處理經有機破環，變成無機氯化物，再檢查。1）供試品有色5．供35

有微量Fe3+存在氧化H2S,析出S,產生混濁，影響比色。除去方法：加還原劑，Fe3+→Fe２+

供試品為鐵鹽：

Fe3+

在鹽酸中生成HFeCl62-，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法檢查。2）供試品中有干擾物存在供試品本身能生成不溶性硫化物如葡萄糖酸銻鈉中鉛鹽的檢查，先加10%氫氧化鈉試液和氰化鉀試液，再用第三法檢查。

Sb3+→[Sb(CN)6]3-2）供試品中有干擾物存在供試品本身能生成不溶性硫化物36

1．適用對象難溶于水、乙醇、稀酸及堿性水溶液的藥物（藥物沉淀，干擾）能與重金屬離子形成配位化合物的有機藥物（重金屬離子不能游離）

含芳環、雜環的有機藥物(二)熾灼破壞法1．適用對象(二)熾灼破壞法372．原理

將供試品熾灼破壞后，加硝酸加熱處理，使有機藥物分解，重金屬與鹽酸形成氯化物，再按第一法檢查。2．原理38

3．方法3．方法39

熾灼溫度應控制在500-600℃；熾灼殘渣加硝酸處理后，必須蒸干，除盡NO，否則HNO2氧化H2S析出硫，影響比色。含鈉及氟的有機藥物用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿（可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）4.方法討論熾灼溫度應控制在500-600℃；4.方法討論40

1.適用對象（三）硫化鈉法

適用于溶于堿性水溶液而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。藥物：對照：2.原理3.方法4.方法討論反應試劑：硫化鈉反應介質：NaOH堿性溶液1.適用對象（三）硫化鈉法適用于溶于堿41

1.適用對象（四）微孔濾膜法

重金屬限量很低的藥物。依一法檢查，重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上比較供試品和一定量標準鉛溶液同法處理后產生的色斑深淺。2.原理1.適用對象（四）微孔濾膜法重金屬42

五．砷鹽檢查法1.適用對象（一）古蔡氏法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。

遇溴化汞試紙產生黃色-棕色砷斑，與一定量標準砷溶液生成的砷斑比較，不得更深。2.原理五．砷鹽檢查法1.適用對象（一）古蔡氏法適用于不含S43

1）反應試劑2）標準溶液As2O3溶液,臨用前稀釋成1μgAs/ml的標準砷溶液。ChP規定：標準砷斑采用2ml標準砷溶液制備。3）反應介質

鹽酸酸性溶液3.方法4.方法討論1）反應試劑3.方法44

4）其他控制氫氣發生的速度：過快，AsH3逸出快過慢，AsH3逸出慢溶液的酸度鋅粒的粒度和用量反應溫度影響砷斑的色澤和清晰度可控制氫氣發生的速度4）其他影響砷斑的色澤可控制氫氣發生的速度45P54請計算雙氫青蒿素中有關物質的限量。供試品溶液如顯雜質斑點，不得多于對照藥物中雜質斑點數，顏色也不得更深。鹽酸酸性溶液氧化H2S,析出S,產生混濁，影響比色。熾灼溫度：700-800oC按內標法求出雜質相對于主成分的校正因子：例1：峰面積歸一化法每1ml相當于100μg的SO42-受熱較穩定的藥物P57請計算前列腺素A1含量（用計算公式表示）。適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。重金屬限量很低的藥物。熾灼溫度應控制在500-600℃；4．原子吸收分光光度法水解、氧化等引入雜質

碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用將5價砷還原為3價砷增加AsH3的生成速度抑制SbH3的生成，防止形成銻斑,干擾測定使氫氣均勻而連續地發生

醋酸鉛棉花的作用吸收硫化氫（鋅粒和供試品含少量硫化物）棉花填充的松緊度：60-80mg填充60-80mm

導氣管和溴化汞試紙應保持干燥，砷斑應避光，并立即與標準砷斑比較。

（砷斑不穩定）P54請計算雙氫青蒿素中有關物質的限量。碘化鉀與酸性氯46

47

Fe3+

氧化AsH3及KI和SnCl2，干擾測定。先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+→Fe2+

5．供試品的特殊處理1）含硫藥物

藥物:

硫化物，亞硫酸鹽，硫代硫酸鹽等用HNO3處理，將藥物氧化成硫酸鹽，去除干擾。2）含Fe3+藥物

Fe3+氧化AsH3及KI和SnCl2，干擾測定。5．48

銻鹽被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用，產生灰色銻斑，干擾砷斑。改用白田道夫法檢查：

2As3++3SnCl2+6HCl→2As↓(棕褐色,膠態)+3SnCl4+6H+

與一定量標準砷溶液經同法處理后的顏色進行比較，不得更深。3）含銻藥物銻鹽被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用，產生灰色銻斑，干擾49

紅色，膠態三乙胺三乙胺1.原理（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法

[silverdiethyldithiocarbamate,Ag(DDC)]AsH3的產生同古蔡法

AsH3+6Ag(DDC)As(DDC)3+6Ag+3HDDC·紅色，膠態三乙胺三乙胺1.原理（二）二乙基二硫50

2．方法用目視法或在510nm波長處測定吸收度，與一定量標準砷溶液經同法處理后得到的有色溶液進行比較。2．方法用目視法或在510nm波長處測定吸收度，與一定量51檢查藥物中的有色雜質檢查藥物中遇硫酸易碳化或易氧化呈色的有機雜質檢查藥物中的不溶性雜質用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查七．易碳化物檢查法八．澄清度檢查法六.溶液顏色檢查法檢查藥物中的有色雜質七．易碳化物檢查法八．澄清度檢查法六.52檢查有機藥物或揮發性無機藥物中的非揮發性無機雜質（金屬氧化物或鹽類）熾灼殘渣

：非揮發性無機雜質的硫酸鹽。又稱硫酸灰分熾灼溫度：

700-800oC

熾灼殘渣若留作重金屬檢查時，必須控制在500-600oC九．熾灼殘渣檢查法檢查有機藥物或揮發性無機藥物中的非揮發性無機雜質（金屬氧化物53常見殘留有機溶劑：苯、四氯化碳、二氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烷GC法測定頂空進樣：適用于揮發性大的組分分析；樣品不需萃取、濃集等步驟，且可避免非揮發性組分對色譜柱的污染。十.殘留溶劑測定常見殘留有機溶劑：十.殘留溶劑測定54

十一.干燥失重測定法常壓恒溫干燥法干燥劑干燥法減壓干燥法熱分析法----水分，其它揮發性物質十一.干燥失重測定法常壓恒溫干燥法----水分，55

適用對象

受熱較穩定的藥物

干燥溫度一般105oC含較多結晶水的藥物:提高溫度含水較多且熔點較低的藥物：先低溫下加熱，再逐漸升溫至105oC

干燥時間干燥至恒重為止（一）常壓恒溫干燥法適用對象（一）常壓恒溫干燥法56

適用對象

受熱分解或易于揮發的藥物

干燥劑變色硅膠:含氯化鈷五氧化二磷：貴，不能反復使用濃硫酸（二）干燥劑干燥法適用對象（二）干燥劑干燥法57

適用對象

熔點低、受熱不穩定或難驅除水分的藥物

優點可降低干燥溫度，縮短干燥時間（三）減壓干燥法適用對象（三）減壓干燥法58

什么是熱分析？

在程序控溫下，測定物質的物理或化學變化與溫度關系的一類儀器分析方法。（四）熱分析法常用方法：熱重分析法

thermogravimetricanalysis,TGA差示熱分析法

differentialthermalanalysis,DTA差示掃描量熱法

differentialscanningcalorimetry,DSC什么是熱分析？（四）熱分析法常用方法：59

在藥物分析中的作用：測定藥物的干燥失重（TGA)測定藥物的物理常數（如熔點）對藥物進行晶型鑒別和純度檢查用于藥物的穩定性研究及制劑輔料的優選在藥物分析中的作用：60

熱重分析法含義：

在程序控溫下，測量物質的質量與溫度關系的熱分析法。儀器：熱重分析儀

主要部件：程序升溫爐中的微量分析天平。其穩定性不受溫度影響。天平在惰性氣流下使用。熱重分析法含義：61

特點樣品用量少，速度快。適用于貴重藥物或在空氣中易被氧化藥物的干燥失重測定。熱重曲線

縱坐標:樣品的質量橫坐標:溫度或加熱時間微商熱重曲線：dm/dt—T特點62

mm63

差示熱分析法含義：

在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。參比物：

惰性,加熱時不發生相變和化學變化與被測物質有相似的熱容煅燒過的AI2O3、MgO、石英砂熱容Q：物體溫度升高1℃需吸收的熱量

Q=比熱×物質量差示熱分析法含義：參比物：64

DTA曲線吸熱峰：倒峰放熱峰：正峰發生物理變化，常得到尖峰；發生化學變化，常得到較寬的峰。DTA曲線65

差示掃描量熱法程序控溫下，測量維持供試品與參比物的溫度相同，系統所需輸給樣品和參比物的能量差隨溫度（或加熱時間）變化的熱分析法。能量差:相當于供試品發生物理或化學變化時所吸收或釋放的能量，即焓變。DSC曲線縱坐標：熱流率mJ/s，熱量/加熱時間，dH/dt橫坐標：溫度或加熱時間放熱峰：倒峰吸熱峰：正峰含義：差示掃描量熱法程序控溫下，測量維持供試品與66

DSC和DTA的作用1.藥物晶型的鑒別

依據：峰的位置、數目、形狀例圖3-6a、b2.藥物的純度檢查依據：藥品的純度降低→熔點↓，熔距↑

DSC和DTA的作用67

68

雜質限量檢查：

將樣品的DSC(DTA)曲線與標準樣品（含限量雜質的樣品）的曲線進行比較。測定藥物中存在的雜質含量：

X2:雜質的摩爾分數T0:純藥物的熔點

Tm:

供試品的熔點:藥物的摩爾熔化熱雜質限量檢查：69

什么情況下，DSC、DTA可用于檢查藥物的純度呢？

前提：

雜質的量小；雜質與藥物形成低共熔混合物，不形成固態溶液。

什么情況下，DSC、DTA可用于檢查藥物的純度呢？70

熱重分析儀熱重分析儀71

熱重分析儀熱重分析儀72

綜合熱分析系統綜合熱分析系統73第三節特殊雜質檢查方法第三節特殊雜質檢查方法74利用藥物和雜質在物理性質上的差異利用藥物和雜質在化學性質上的差異（自學）利用藥物和雜質在物理性質上的差異75

旋光性：旋光度、比旋度：

受溫度及光源波長的影響雜質限度檢查藥物有旋光性：規定比旋度范圍藥物沒有旋光性：規定比旋度≤一定值物理性質差異（一）旋光性質的差異旋光性：物理性質差異（一）旋光性質的差異76

固體樣品（配成溶液）：

C：g/100ml(按干燥品或無水物計算)液體樣品：

d:液體的相對密度旋光法定量依據固體樣品（配成溶液）：旋光法定量依據77

某波長處，雜質有最大吸收，而藥物無吸收控制供試品溶液在此波長處的吸收度≤一定值某波長處，藥物有最大吸收，而雜質無吸收控制供試品溶液在此波長處的吸收度大小雜質與藥物的UV重疊控制供試品溶液在兩波長處的吸收度比值（二）對光吸收性質的差異1．UV法某波長處，雜質有最大吸收，而藥物無吸收（二）對光吸收性質78

主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查晶型不同，IR會有區別

2．紅外分光光度法3．熒光分析法4．原子吸收分光光度法主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查2．紅外分光光度法3．79

雜質對照品法供試品自身對照法雜質對照品法與供試品自身對照法并用對照藥物法（三）吸附或分配性質的差異1．TLC法雜質對照品法（三）吸附或分配性質的差異1．TLC法80雜質對照品法適用于已知雜質并能制備雜質對照品的情況方法：供試品溶液雜質對照品溶液

供試品中所含雜質的斑點顏色，不得深于相應雜質的對照斑點（主斑點）顏色點于同一薄層板上分析雜質對照品法適用于已知雜質并能制備雜質對照品的情況點于同一薄81適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況要求：藥物和雜質對顯色劑顯相同的顏色，且顯色靈敏度相同或相近.方法：對照溶液：供試品溶液的稀溶液供試品溶液所顯雜質斑點不得深于對照溶液的主斑點顏色。當供試品中有多個雜質存在時，可配制幾種限量的對照品溶液，進行比較（p55）。供試品自身對照法適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況供試品自身對照法82其他單個雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（5.其他單個雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（5.氧化還原反應排除法（H2O2/H+)differentialscanningcalorimetry,DSC：藥物對照品的峰面積控制供試品溶液在此波長處的吸收度≤一定值其穩定性不受溫度影響。雜質對照品：用于測定校正因子P51請計算雜質二羥基蒽醌的限量。測定藥物的物理常數（如熔點）用濾紙濾過；AsH3的產生同古蔡法藥物：雜質的吸收程度與藥物不一致時，誤差適用于無雜質對照品，且雜質斑點顏色與藥物斑點顏色不相同的情況用與供試品相同的藥物作對照品，此對照藥物中的待檢雜質符合限量要求，且穩定。判斷方法：供試品溶液如顯雜質斑點，不得多于對照藥物中雜質斑點數，顏色也不得更深。對照藥物法其他單個雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（5.適用于無83

適用于極性較大藥物的分離分析2．紙色譜法適用于極性較大藥物的分離分析2．紙色譜法84

峰面積歸一化法不加校正因子的主成分自身對照法加校正因子的主成分自身對照法內標校正因子法外標法

3．HPLC法峰面積歸一化法3．HPLC法85用于粗略考察供試品中的雜質（限量檢查）方法：供試品溶液進樣分析，計算各雜質峰面積及其總和占總峰面積的百分率，不得超過限量缺點：雜質的吸收程度與藥物不一致時，誤差較大;一般不宜用于微量雜質的檢查

峰面積歸一化法用于粗略考察供試品中的雜質（限量檢查）峰面積歸一化法86用于無雜質對照品的情況（限量檢查）要求：雜質結構與主成分結構相似此時雜質與主成分的響應因子基本相同。不加校正因子的主成分自身對照法方法：對照溶液：供試品溶液的稀釋液供試品溶液各雜質峰面積及其總和,與對照溶液主成分的峰面積比較常以不超過主成分峰面積的x%控制雜質限量不加校正因子的主成分自身對照法方法：87用于有雜質對照品的情況（限量檢查和含量測定）雜質對照品：用于測定校正因子類似于“內標校正因子法”，藥物對照品相當于內標。對照溶液：供試品溶液的稀釋液加校正因子的主成分自身對照法用于有雜質對照品的情況加校正因子的主成分自身對照法88

S

代表藥物對照品R

代表雜質對照品按內標法求出雜質相對于主成分的校正因子：

限量檢查：將供試品溶液的各雜質峰面積，分別乘以相應的校正因子后，與對照溶液主成分的峰面積進行比較。S代表藥物對照品R代表雜質對照品按內標法求89

：藥物對照品的峰面積：藥物對照品的濃度計算各雜質含量:考慮到：雜質與主成分的結構差異較大,

響應因子可能不同所引起的測定誤差

：藥物對照品的峰面積計算各雜質含量:考慮到：90

實例紅霉素A是紅霉素的主要活性物質，紅霉素B和C是紅霉素的雜質，其中紅霉素C是主要雜質，毒性比紅霉素A大2倍，活性僅為紅霉素A的20％。中國藥典（2005年版）采用此法檢查紅霉素B、C組分及有關物質。供試品溶液的濃度為4mg/ml，將供試品溶液稀釋成濃度為0.2mg/ml的溶液為對照溶液,用對照溶液調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％，分別進樣供試品溶液和對照溶液，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。實例91紅霉素B峰和紅霉素C峰校正后的峰面積（紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C的校正因子分別為1.0、0.7、1.0）均不得大于對照溶液主峰面積（5.0％）紅霉素烯醇醚校正后的峰面積（紅霉素烯醇醚的校正因子為0.09）不得大于對照溶液主峰面積的3/5（3.0％）其他單個雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（5.0％）紅霉素B峰和紅霉素C峰校正后的峰面積（紅霉素A、紅霉素B、紅92用于有雜質對照品的情況（含量測定）雜質對照品：用于測定校正因子內標：藥物和雜質以外的化合物雜質含量：S

代表內標R

代表雜質對照品內標校正因子法用于有雜質對照品的情況（含量測定）S代表內標93用于有雜質對照品的情況（含量測定）外標法中的外標一點法。p58forexample外標法外標法94

用于揮發性特殊雜質的檢查。

p58

例1：峰面積歸一化法例2：內標校正因子法4.GC法用于揮發性特殊雜質的檢查。4.GC法95適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況紅霉素B峰和紅霉素C峰校正后的峰面積（紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C的校正因子分別為1.藥品保管不善或貯藏時間過長，利用藥物和雜質在物理性質上的差異Pb(NO3)2溶液要求：藥物和雜質對顯色劑顯相同的顏色，加硝酸也可氧化Fe2+為Fe3+，但須加熱除去HNO2難溶于水、乙醇、稀酸及堿性水溶液的藥物（藥物沉淀，干擾）雜質的吸收程度與藥物不一致時，誤差碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用如葡萄糖酸銻鈉中鉛鹽的檢查，先加10%氫氧化鈉試液和氰化鉀試液，再用第三法檢查。（氯化銀見光易分解）雜質與藥物形成低共熔混合物，控制供試品溶液在此波長處的吸收度≤一定值AsH3+6Ag(DDC)

本章基本要求掌握雜質的來源和雜質的限量檢查方法。掌握氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、有機溶劑殘留量等一般雜質檢查方法。掌握利用旋光性質的差異、對光吸收性質的差異、吸附或分配性質的差異進行特殊雜質檢查的方法。熟悉熱分析法在藥物分析中的作用。了解其它一般雜質和特殊雜質的檢查方法適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況本章基本要求掌握96思考題P51請計算雜質二羥基蒽醌的限量。P54請計算雙氫青蒿素中有關物質的限量。P57請計算前列腺素A1含量（用計算公式表示）。P58請分別計算總雜質和氫溴酸東莨菪堿雜質的限量。思考題P51請計算雜質二羥基蒽醌的限量。97謝謝觀看！謝謝觀看！98藥物雜質檢查藥物雜質檢查99

藥物的純度指藥物純凈程度，反映藥物質量的優劣影響藥物純度的主要因素雜質控制藥物純度的主要方法雜質檢查藥物純度的綜合評價：藥物性狀、理化常數雜質檢查、含量測定藥物的純度指藥物純凈程度，反映藥物質量的優劣100

雜質1.Impurities，這樣一類物質：有毒副作用無毒副作用，但影響藥物的穩定性和療效無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但無治療作用雜質1.Impurities，這樣一類物質101

生產過程中引入：合成藥的生產過程中未反應完全的原料、反應中間體、副產物藥物制劑的生產過程中水解、氧化等引入雜質引入溶劑、酸堿性試劑、催化劑等從使用的金屬工具中引入金屬雜質生產條件不當，引入低效、無效的藥物異構體或晶型2.雜質的來源生產過程中引入：2.雜質的來源102

貯藏過程中引入：水解、氧化、霉變、異構化、晶型改變藥品保管不善或貯藏時間過長，會受外界條件的影響或微生物的作用雜質貯藏過程中引入：水解、氧化、霉變、異構化、晶型改變藥103

易發生水解反應的結構：

酯、內酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發生氧化反應的結構：

醛、酚羥基、醚、巰基、亞硝基、雙鍵等易發生水解反應的結構：104

3.雜質的種類按雜質存在的廣泛度分:一般雜質、特殊雜質按雜質的結構分:

無機雜質、有機雜質按性質分:

信號雜質、有害雜質3.雜質的種類按雜質存在的廣泛度分:105

4.雜質的限量含義：

在不影響藥物的療效和不產生毒性的情況下，藥物中可允許的雜質量。即藥物中允許雜質存在的最大量，常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示。雜質限量的確定：綜合考慮雜質的性質、生產所能達到的實際水平和各國藥典的標準。4.雜質的限量含義：106

雜質的限量檢查：

不要求測定雜質的含量，只需檢查雜質是否超過限量。雜質限量檢查方法：比較法取一定量被檢雜質的標準溶液與一定量供試品在相同條件下處理后，比較反應結果。特點：注意“平行操作”，不需知道雜質的準確含量雜質的限量檢查：107

靈敏度控制法

在供試品溶液中加入試劑，一定條件下反應后，觀察有無正反應出現。以不出現正反應為合格。

特點：不需對照品（標準溶液）

108

限量計算雜質限量=(雜質最大允許量/供試品量)×100%

比較法:雜質限量=

[(標準溶液的濃度×標準溶液的體積)/供試品量]×100%限量計算109

雜質量≤雜質限量＜雜質量藥品合格藥品不合格雜質量≤雜質限量＜雜質量藥品合格藥品不合格110

藥用規格

符合純度要求的藥品只有兩個等級：合格、不合格嚴格控制對生物體產生毒副作用或生理作用的雜質藥用規格符合純度要求的藥品111

試劑規格符合純度要求的化學試劑多等級控制對試劑的使用目的有影響的雜質未考慮那些可能對生物體產生毒副作用或生理作用的雜質試劑規格的化學試劑不允許代替藥用規格的藥品使用試劑規格符合純度要求的化學試劑112熱容Q：物體溫度升高1℃需吸收的熱量改用白田道夫法檢查：避光操作：觀察前，于暗處放置5min在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。需經熾灼破壞處理后，再依法檢查。無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但無治療作用用于無雜質對照品的情況（限量檢查）五氧化二磷：貴，不能反復使用熾灼溫度：700-800oC嚴格控制對生物體產生毒副作用或例2：內標校正因子法藥物性狀、理化常數加水振搖，使氯化物溶解，濾出藥物等使可逆反應向右進行，增加配位離子的穩定性，提高反應的靈敏度。碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用第二節一般雜質的檢查方法熱容Q：物體溫度升高1℃需吸收的熱量第二節一般雜質的檢113（一）原理藥物：對照：（二）方法

一.氯化物檢查法（一）原理一.氯化物檢查法1141.反應試劑：2.標準溶液：每1ml相當于10μg的Cl-適宜比濁濃度：50-80μgCl-/50ml3.反應介質：

硝酸可溶解Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O沉淀，消除其干擾；加速AgCl沉淀的生成（三）方法討論AgNO3試液標準NaCl溶液硝酸酸性溶液1.反應試劑：（三）方法討論AgNO3試液標準NaCl溶液1154.觀察背景及方法

黑色，從比色管上方向下觀察。5.其他

避光操作：觀察前，于暗處放置5min

避免Ag+析出單質Ag

（氯化銀見光易分解）4.觀察背景及方法116（四）供試品的特殊處理1．供試液混濁

用濾紙濾過；濾紙中的氯化物先用含硝酸的水洗凈（四）供試品的特殊處理1．供試液混濁1172．供試液有顏色改變對照溶液的制法：供試液1份，加入AgNO3

試液，搖勻，放置，反復過濾至濾液澄清；再加入規定量標準NaCl液與水適量。排除顏色干擾：如高錳酸鉀中的氯化物檢查：先加乙醇適量，使高錳酸鉀還原褪色后，再檢查。2．供試液有顏色1183．供試液含碘化物或本身為碘化物氧化還原反應排除法（H2O2/H+)沉淀濾過法：

AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水4．不溶于水的有機藥物加水振搖，使氯化物溶解，濾出藥物等不溶物后檢查。加熱溶解供試品，放冷，析出沉淀，濾過后檢查。3．供試液含碘化物或本身為碘化物1195．供試品含有機氯雜質氯代脂烴或氯在環的側鏈上：堿性溶液中加熱水解成Cl-，再檢查。氯連接于苯環上：經有機破環，變成無機氯化物，再檢查。5．供試品含有機氯雜質120（一）原理藥物：對照：（二）方法

二.硫酸鹽檢查法（一）原理二.硫酸鹽檢查法1211.反應試劑：

2.標準溶液：每1ml相當于100μg的SO42-適宜比濁濃度：100-500μgSO42-/50ml3.反應介質：鹽酸溶解BaCO3,Ba3(PO4)2沉淀，消除干擾。4.觀察背景及方法：同氯化物

（三）方法討論BaCl2試液標準K2SO4溶液鹽酸酸性溶液1.反應試劑：（三）方法討論BaCl2試液標準K2SO4122（四）供試品的特殊處理適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水未反應完全的原料、反應中間體、副產物Sb3+→[Sb(CN)6]3-且顯色靈敏度相同或相近.加校正因子的主成分自身對照法藥物：雜質檢查、含量測定易發生氧化反應的結構：某波長處，藥物有最大吸收，而雜質無吸收在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。熾灼殘渣加硝酸處理后，必須蒸干，除盡NO，否則HNO2氧化H2S析出硫，影響比色。4．原子吸收分光光度法Tm:供試品的熔點:藥物的摩爾熔化熱供試液混濁

過濾濾紙需用含鹽酸的水洗凈濾紙中的硫酸鹽供試液有顏色等:

處理方法同氯化物（四）供試品的特殊處理（四）供試品的特殊處理（四）供試品的特殊處理123

1.原理藥物：對照：2.方法

三.鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法（Chp、USP）1.原理三.鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法（Chp、124

反應試劑：硫氰酸銨NH4(SCN）2)標準溶液：硫酸鐵銨[FeNH4(SO4)2﹒12H2O]配制，同時加入硫酸防止鐵鹽水解。每ml標準鐵溶液相當于10μgFe3+

適宜目視比色濃度：10-50μgFe3+/50ml3)反應介質：

鹽酸酸性溶液，可防止Fe3+水解3.方法討論反應試劑：3.方法討論125

4)觀察方法5)其他加入氧化劑過硫酸銨的作用：將Fe2+氧化成Fe3+

防止光線將硫氰酸鐵離子還原或分解褪色加硝酸也可氧化Fe2+為Fe3+

，但須加熱除去HNO2Because:HNO2+SCN-+H+

→NO.SCN+H2O紅色4)觀察方法紅色126硫氰酸銨應過量使可逆反應向右進行，增加配位離子的穩定性，提高反應的靈敏度。消除其它陰離子與鐵鹽形成配位化合物而引起的干擾。硫氰酸銨應過量127

供試品溶液與對照溶液色調不一致，或硫氰酸鐵配位離子呈色較淺：

可分別移入分液漏斗中，加正丁醇或異戊醇提取，分取醇層比色。具環狀結構的有機藥物：

需經熾灼破壞處理后，再依法檢查。干擾離子的影響4．供試品的特殊處理供試品溶液與對照溶液色調不一致，或硫氰酸鐵配位離子呈色較128

原理：（二）巰基醋酸法（Bp）原理：（二）巰基醋酸法（Bp）129

討論

枸櫞酸溶液的作用：與鐵離子形成配位離子，防止在氨堿性溶液中產生Fe(OH)2和Fe(OH)3沉淀。討論130

1.適用對象四.重金屬檢查法（一）硫代乙酰胺法

弱酸性水溶液中，供試液澄清、無色、對檢查無干擾或經處理后對檢查無干擾的藥物。藥物：對照：2.原理黃色-棕黑色1.適用對象四.重金屬檢查法（一）硫代乙酰胺法131

1）反應試劑：2）標準溶液：配成貯備液，臨用前稀釋成10μgPb2+/ml的溶液適宜目視比色濃度：10-20μgPb2+/27ml3.方法4.方法討論3）反應介質：弱酸性溶液，即pH3.5醋酸鹽溶液pH3.0-3.5時，PbS↓較完全酸度增加，呈色變淺甚至不顯色4）觀察背景及方法硫代乙酰胺的弱酸性溶液Pb(NO3)2溶液1）反應試劑：3.方法3）反應介質：硫代乙酰胺的弱酸132經有機破環，變成無機氯化物，再檢查。在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。配成貯備液，臨用前稀釋成10μgPb2+/ml的溶液增加AsH3的生成速度DSC和DTA的作用需經熾灼破壞處理后，再依法檢查。檢查藥物中的不溶性雜質某波長處，雜質有最大吸收，而藥物無吸收無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但無治療作用含鈉及氟的有機藥物用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿differentialscanningcalorimetry,DSC醛、酚羥基、醚、巰基、亞硝基、雙鍵等（一）硫氰酸鹽法（Chp、USP）雜質對照品：用于測定校正因子藥物：

1）供試品有色對照溶液管用稀焦糖溶液調色，使之與供試品溶液顏色一致。

改變對照溶液的制法加硫代乙酰胺試液，除去生成的PbS沉淀，再加標準Pb(NO3)2

。改用第四法：微孔濾膜過濾法5．供試品的特殊處理經有機破環，變成無機氯化物，再檢查。1）供試品有色5．供133

有微量Fe3+存在氧化H2S,析出S,產生混濁，影響比色。除去方法：加還原劑，Fe3+→Fe２+

供試品為鐵鹽：

Fe3+

在鹽酸中生成HFeCl62-，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法檢查。2）供試品中有干擾物存在供試品本身能生成不溶性硫化物如葡萄糖酸銻鈉中鉛鹽的檢查，先加10%氫氧化鈉試液和氰化鉀試液，再用第三法檢查。

Sb3+→[Sb(CN)6]3-2）供試品中有干擾物存在供試品本身能生成不溶性硫化物134

1．適用對象難溶于水、乙醇、稀酸及堿性水溶液的藥物（藥物沉淀，干擾）能與重金屬離子形成配位化合物的有機藥物（重金屬離子不能游離）

含芳環、雜環的有機藥物(二)熾灼破壞法1．適用對象(二)熾灼破壞法1352．原理

將供試品熾灼破壞后，加硝酸加熱處理，使有機藥物分解，重金屬與鹽酸形成氯化物，再按第一法檢查。2．原理136

3．方法3．方法137

熾灼溫度應控制在500-600℃；熾灼殘渣加硝酸處理后，必須蒸干，除盡NO，否則HNO2氧化H2S析出硫，影響比色。含鈉及氟的有機藥物用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿（可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）4.方法討論熾灼溫度應控制在500-600℃；4.方法討論138

1.適用對象（三）硫化鈉法

適用于溶于堿性水溶液而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。藥物：對照：2.原理3.方法4.方法討論反應試劑：硫化鈉反應介質：NaOH堿性溶液1.適用對象（三）硫化鈉法適用于溶于堿139

1.適用對象（四）微孔濾膜法

重金屬限量很低的藥物。依一法檢查，重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上比較供試品和一定量標準鉛溶液同法處理后產生的色斑深淺。2.原理1.適用對象（四）微孔濾膜法重金屬140

五．砷鹽檢查法1.適用對象（一）古蔡氏法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。

遇溴化汞試紙產生黃色-棕色砷斑，與一定量標準砷溶液生成的砷斑比較，不得更深。2.原理五．砷鹽檢查法1.適用對象（一）古蔡氏法適用于不含S141

1）反應試劑2）標準溶液As2O3溶液,臨用前稀釋成1μgAs/ml的標準砷溶液。ChP規定：標準砷斑采用2ml標準砷溶液制備。3）反應介質

鹽酸酸性溶液3.方法4.方法討論1）反應試劑3.方法142

4）其他控制氫氣發生的速度：過快，AsH3逸出快過慢，AsH3逸出慢溶液的酸度鋅粒的粒度和用量反應溫度影響砷斑的色澤和清晰度可控制氫氣發生的速度4）其他影響砷斑的色澤可控制氫氣發生的速度143P54請計算雙氫青蒿素中有關物質的限量。供試品溶液如顯雜質斑點，不得多于對照藥物中雜質斑點數，顏色也不得更深。鹽酸酸性溶液氧化H2S,析出S,產生混濁，影響比色。熾灼溫度：700-800oC按內標法求出雜質相對于主成分的校正因子：例1：峰面積歸一化法每1ml相當于100μg的SO42-受熱較穩定的藥物P57請計算前列腺素A1含量（用計算公式表示）。適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。重金屬限量很低的藥物。熾灼溫度應控制在500-600℃；4．原子吸收分光光度法水解、氧化等引入雜質

碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用將5價砷還原為3價砷增加AsH3的生成速度抑制SbH3的生成，防止形成銻斑,干擾測定使氫氣均勻而連續地發生

醋酸鉛棉花的作用吸收硫化氫（鋅粒和供試品含少量硫化物）棉花填充的松緊度：60-80mg填充60-80mm

導氣管和溴化汞試紙應保持干燥，砷斑應避光，并立即與標準砷斑比較。

（砷斑不穩定）P54請計算雙氫青蒿素中有關物質的限量。碘化鉀與酸性氯144

145

Fe3+

氧化AsH3及KI和SnCl2，干擾測定。先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+→Fe2+

5．供試品的特殊處理1）含硫藥物

藥物:

硫化物，亞硫酸鹽，硫代硫酸鹽等用HNO3處理，將藥物氧化成硫酸鹽，去除干擾。2）含Fe3+藥物

Fe3+氧化AsH3及KI和SnCl2，干擾測定。5．146

銻鹽被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用，產生灰色銻斑，干擾砷斑。改用白田道夫法檢查：

2As3++3SnCl2+6HCl→2As↓(棕褐色,膠態)+3SnCl4+6H+

與一定量標準砷溶液經同法處理后的顏色進行比較，不得更深。3）含銻藥物銻鹽被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用，產生灰色銻斑，干擾147

紅色，膠態三乙胺三乙胺1.原理（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法

[silverdiethyldithiocarbamate,Ag(DDC)]AsH3的產生同古蔡法

AsH3+6Ag(DDC)As(DDC)3+6Ag+3HDDC·紅色，膠態三乙胺三乙胺1.原理（二）二乙基二硫148

2．方法用目視法或在510nm波長處測定吸收度，與一定量標準砷溶液經同法處理后得到的有色溶液進行比較。2．方法用目視法或在510nm波長處測定吸收度，與一定量149檢查藥物中的有色雜質檢查藥物中遇硫酸易碳化或易氧化呈色的有機雜質檢查藥物中的不溶性雜質用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查七．易碳化物檢查法八．澄清度檢查法六.溶液顏色檢查法檢查藥物中的有色雜質七．易碳化物檢查法八．澄清度檢查法六.150檢查有機藥物或揮發性無機藥物中的非揮發性無機雜質（金屬氧化物或鹽類）熾灼殘渣

：非揮發性無機雜質的硫酸鹽。又稱硫酸灰分熾灼溫度：

700-800oC

熾灼殘渣若留作重金屬檢查時，必須控制在500-600oC九．熾灼殘渣檢查法檢查有機藥物或揮發性無機藥物中的非揮發性無機雜質（金屬氧化物151常見殘留有機溶劑：苯、四氯化碳、二氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烷GC法測定頂空進樣：適用于揮發性大的組分分析；樣品不需萃取、濃集等步驟，且可避免非揮發性組分對色譜柱的污染。十.殘留溶劑測定常見殘留有機溶劑：十.殘留溶劑測定152

十一.干燥失重測定法常壓恒溫干燥法干燥劑干燥法減壓干燥法熱分析法----水分，其它揮發性物質十一.干燥失重測定法常壓恒溫干燥法----水分，153

適用對象

受熱較穩定的藥物

干燥溫度一般105oC含較多結晶水的藥物:提高溫度含水較多且熔點較低的藥物：先低溫下加熱，再逐漸升溫至105oC

干燥時間干燥至恒重為止（一）常壓恒溫干燥法適用對象（一）常壓恒溫干燥法154

適用對象

受熱分解或易于揮發的藥物

干燥劑變色硅膠:含氯化鈷五氧化二磷：貴，不能反復使用濃硫酸（二）干燥劑干燥法適用對象（二）干燥劑干燥法155

適用對象

熔點低、受熱不穩定或難驅除水分的藥物

優點可降低干燥溫度，縮短干燥時間（三）減壓干燥法適用對象（三）減壓干燥法156

什么是熱分析？

在程序控溫下，測定物質的物理或化學變化與溫度關系的一類儀器分析方法。（四）熱分析法常用方法：熱重分析法

thermogravimetricanalysis,TGA差示熱分析法

differentialthermalanalysis,DTA差示掃描量熱法

differentialscanningcalorimetry,DSC什么是熱分析？（四）熱分析法常用方法：157

在藥物分析中的作用：測定藥物的干燥失重（TGA)測定藥物的物理常數（如熔點）對藥物進行晶型鑒別和純度檢查用于藥物的穩定性研究及制劑輔料的優選在藥物分析中的作用：158

熱重分析法含義：

在程序控溫下，測量物質的質量與溫度關系的熱分析法。儀器：熱重分析儀

主要部件：程序升溫爐中的微量分析天平。其穩定性不受溫度影響。天平在惰性氣流下使用。熱重分析法含義：159

特點樣品用量少，速度快。適用于貴重藥物或在空氣中易被氧化藥物的干燥失重測定。熱重曲線

縱坐標:樣品的質量橫坐標:溫度或加熱時間微商熱重曲線：dm/dt—T特點160

mm161

差示熱分析法含義：

在程序控溫下，測量供試品與參比物間的溫度差與溫度（或加熱時間）關系的熱分析法。參比物：

惰性,加熱時不發生相變和化學變化與被測物質有相似的熱容煅燒過的AI2O3、MgO、石英砂熱容Q：物體溫度升高1℃需吸收的熱量

Q=比熱×物質量差示熱分析法含義：參比物：162

DTA曲線吸熱峰：倒峰放熱峰：正峰發生物理變化，常得到尖峰；發生化學變化，常得到較寬的峰。DTA曲線163

差示掃描量熱法程序控溫下，測量維持供試品與參比物的溫度相同，系統所需輸給樣品和參比物的能量差隨溫度（或加熱時間）變化的熱分析法。能量差:相當于供試品發生物理或化學變化時所吸收或釋放的能量，即焓變。DSC曲線縱坐標：熱流率mJ/s，熱量/加熱時間，dH/dt橫坐標：溫度或加熱時間放熱峰：倒峰吸熱峰：正峰含義：差示掃描量熱法程序控溫下，測量維持供試品與164

DSC和DTA的作用1.藥物晶型的鑒別

依據：峰的位置、數目、形狀例圖3-6a、b2.藥物的純度檢查依據：藥品的純度降低→熔點↓，熔距↑

DSC和DTA的作用165

166

雜質限量檢查：

將樣品的DSC(DTA)曲線與標準樣品（含限量雜質的樣品）的曲線進行比較。測定藥物中存在的雜質含量：

X2:雜質的摩爾分數T0:純藥物的熔點

Tm:

供試品的熔點:藥物的摩爾熔化熱雜質限量檢查：167

什么情況下，DSC、DTA可用于檢查藥物的純度呢？

前提：

雜質的量小；雜質與藥物形成低共熔混合物，不形成固態溶液。

什么情況下，DSC、DTA可用于檢查藥物的純度呢？168

熱重分析儀熱重分析儀169

熱重分析儀熱重分析儀170

綜合熱分析系統綜合熱分析系統171第三節特殊雜質檢查方法第三節特殊雜質檢查方法172利用藥物和雜質在物理性質上的差異利用藥物和雜質在化學性質上的差異（自學）利用藥物和雜質在物理性質上的差異173

旋光性：旋光度、比旋度：

受溫度及光源波長的影響雜質限度檢查藥物有旋光性：規定比旋度范圍藥物沒有旋光性：規定比旋度≤一定值物理性質差異（一）旋光性質的差異旋光性：物理性質差異（一）旋光性質的差異174

固體樣品（配成溶液）：

C：g/100ml(按干燥品或無水物計算)液體樣品：

d:液體的相對密度旋光法定量依據固體樣品（配成溶液）：旋光法定量依據175

某波長處，雜質有最大吸收，而藥物無吸收控制供試品溶液在此波長處的吸收度≤一定值某波長處，藥物有最大吸收，而雜質無吸收控制供試品溶液在此波長處的吸收度大小雜質與藥物的UV重疊控制供試品溶液在兩波長處的吸收度比值（二）對光吸收性質的差異1．UV法某波長處，雜質有最大吸收，而藥物無吸收（二）對光吸收性質176

主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查晶型不同，IR會有區別

2．紅外分光光度法3．熒光分析法4．原子吸收分光光度法主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查2．紅外分光光度法3．177

雜質對照品法供試品自身對照法雜質對照品法與供試品自身對照法并用對照藥物法（三）吸附或分配性質的差異1．TLC法雜質對照品法（三）吸附或分配性質的差異1．TLC法178雜質對照品法適用于已知雜質并能制備雜質對照品的情況方法：供試品溶液雜質對照品溶液

供試品中所含雜質的斑點顏色，不得深于相應雜質的對照斑點（主斑點）顏色點于同一薄層板上分析雜質對照品法適用于已知雜質并能制備雜質對照品的情況點于同一薄179適于雜質結構不確定或無雜質對照品的情況要求：藥物和雜質對顯色劑顯相同的顏色，且顯色靈敏度相同或相近.方法：對照溶液：供試品溶液的稀溶液供試品溶液所顯雜質斑