原料藥制備工藝研究及中試放大引言原料藥制備工藝研究及評價要點化學原料藥的中試放大

1文庫專用原料藥制備工藝研究及中試放大引言1文庫專用引言藥品研發(fā)現(xiàn)狀我國藥品注冊較為普遍的現(xiàn)象已有國家藥品標準的審評思路2文庫專用引言藥品研發(fā)現(xiàn)狀2文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點核心內(nèi)容主要有：1.工藝路線的選擇2.起始原料、試劑、有機溶劑的要求3.中間體質(zhì)量控制的研究4.工藝的優(yōu)化與放大5.工藝數(shù)據(jù)的積累和分析3文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點核心內(nèi)容主要有：3文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點6.雜質(zhì)分析7.產(chǎn)品的精制8.三廢處理方案9.工藝的綜合分析4文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點6.雜質(zhì)分析4文庫專用一、工藝路線的選擇技術評價要素理論依據(jù)文獻依據(jù)試驗依據(jù)5文庫專用一、工藝路線的選擇技術評價要素5文庫專用二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求起始原料選擇的一般原則質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的質(zhì)檢報告，根據(jù)工藝路線的要求建立內(nèi)控標準。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應進行相關的質(zhì)量研究并提供質(zhì)控方法；對于具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應對該原料在制備過程可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。6文庫專用二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求起始原料選擇的一般原則6文起始原料、試劑、有機溶劑的要求FDA的要求：原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源其名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學文獻中均有明確描述其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。7文庫專用起始原料、試劑、有機溶劑的要求FDA的要求：7文庫專用起始原料、試劑、有機溶劑的要求2.溶劑、試劑的選擇

一般來說應選毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。

一類溶劑：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二類溶劑：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氫呋喃等27種溶劑三類溶劑：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27種溶劑四類溶劑：尚無足夠的毒理學資料8文庫專用起始原料、試劑、有機溶劑的要求2.溶劑、試劑的選擇8文庫專三、中間體質(zhì)量控制的研究關鍵中間體，對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定影響，需進行質(zhì)量控制。一般中間體，質(zhì)量要求相對簡單。新結(jié)構(gòu)的中間體，需進行結(jié)構(gòu)確證，質(zhì)量研究。9文庫專用三、中間體質(zhì)量控制的研究關鍵中間體，對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性四、工藝的優(yōu)化與放大中試規(guī)模的工藝是連接實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關鍵，需要說明的是中試規(guī)模的設備、流程應與工業(yè)化生產(chǎn)一致。工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程，應注意反應條件、原料、試劑的種類、規(guī)格變化前后產(chǎn)品質(zhì)量的比較。10文庫專用四、工藝的優(yōu)化與放大中試規(guī)模的工藝是連接實驗室研究和工業(yè)化生五、工藝數(shù)據(jù)的積累與分析貫穿藥物研發(fā)的整個過程數(shù)據(jù)積累應考慮的內(nèi)容：對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果，并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點、用途等。參考表格11文庫專用五、工藝數(shù)據(jù)的積累與分析貫穿藥物研發(fā)的整個過程11文庫專用工藝數(shù)據(jù)的積累與分析生產(chǎn)時間：生產(chǎn)地點：包裝：批號工藝參數(shù)投料量產(chǎn)品重量收率質(zhì)檢外觀熔點沸點晶型有關物質(zhì)含量結(jié)晶水結(jié)晶溶劑其它12文庫專用工藝數(shù)據(jù)的積累與分析生產(chǎn)時間：生產(chǎn)地點：六、雜質(zhì)分析應考慮的要點起始原料引入的雜質(zhì)異構(gòu)體副反應產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無機雜質(zhì)13文庫專用六、雜質(zhì)分析應考慮的要點13文庫專用七、產(chǎn)品的精制純度的要求晶型的要求有機溶劑的使用操作簡便14文庫專用七、產(chǎn)品的精制純度的要求14文庫專用八、三廢處理環(huán)境保護勞動保護三廢處理方案15文庫專用八、三廢處理環(huán)境保護15文庫專用九、工藝的綜合分析自我評價16文庫專用九、工藝的綜合分析自我評價16文庫專用化學原料藥的中試放大中試——小型生產(chǎn)模擬試驗進行中試的條件中試要實現(xiàn)的目標中試的內(nèi)容小結(jié)17文庫專用化學原料藥的中試放大中試——小型生產(chǎn)模擬試驗17文庫專用1.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗小試到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)在模型化的生產(chǎn)設備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作規(guī)程的過渡確保按操作規(guī)程能始終如一地生產(chǎn)出預定預定質(zhì)量標準地產(chǎn)品18文庫專用1.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗小試到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)182、進行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定小試的工藝考察已完成對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定小試的3－5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標準19文庫專用2、進行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定19文庫專用3、中試要實現(xiàn)的目標制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性產(chǎn)品的原材料單耗等技術經(jīng)濟指標能為市場所接受三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受20文庫專用3、中試要實現(xiàn)的目標制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)20文庫專FDA對原料藥制備的要求流程圖工藝過程和控制的描述詳細的工藝操作方法每步反應中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標準設備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法21文庫專用FDA對原料藥制備的要求流程圖21文庫專用4.1中試階段的研究內(nèi)容

確定放大系數(shù)

考慮因素：品種大小、預計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模難點：反應物濃度波動范圍大，工藝與設備尚有諸多不確定因素；特殊反應的要求，單元反應的放大系數(shù)？終產(chǎn)品批量：小劑量品種達到單劑量的10000倍以上大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達到公斤級，如頭孢類單元反應體積不小于20立升

22文庫專用4.1中試階段的研究內(nèi)容確定放大系數(shù)4.2設備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試對各步單元反應及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求，選定各單元反應使用的反應釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼反應釜或單元操作所需的熱傳導的要求，選擇相應的加熱劑或冷卻劑的類型按放大系數(shù)確定相應設備的容量，選定反應釜和各單元操作的設備的型號23文庫專用4.2設備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試對各步單元反應及單元4.3攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定按反應的均相、非均相等反應物料的性質(zhì)和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應的影響確定攪拌的型號及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式)24文庫專用4.3攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定按反應的均相、非均相4.4反應釜傳熱面積的調(diào)整對熱敏反應或?qū)ι郎?、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。25文庫專用4.4反應釜傳熱面積的調(diào)整對熱敏反應或?qū)ι郎?、降溫時間要求4.5精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇與確定原則：設備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應的質(zhì)量標準這部分設備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。26文庫專用4.5精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇與確定原則4.5.1晶型凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品----中試樣品在晶型上的一致性。27文庫專用4.5.1晶型凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)4.5.2結(jié)晶水和溶劑化物凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品----中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。28文庫專用4.5.2結(jié)晶水和溶劑化物凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥4.5.3殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。29文庫專用4.5.3殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有4.6驗證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標準；尤其注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。30文庫專用4.6驗證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響確4.7中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察確定各步反應對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型；確定各單元反應的設備及要求。掌握各步反應在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律，修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關的工藝規(guī)程，觀察各操作單元中副反應及有關物質(zhì)的變化情況。31文庫專用4.7中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投4.8中試的工藝驗證在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3－5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在選定設備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性地產(chǎn)品。32文庫專用4.8中試的工藝驗證在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)4.8.1物料衡算對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理解釋。對各步中間體、產(chǎn)品進行技術經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額。按消耗定額對工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進行評估。33文庫專用4.8.1物料衡算對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單4.8.2工藝流程圖（設備流程圖）用示意圖的形式表示生產(chǎn)過程中各物料及設備的流向、銜接關系，定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應釜的攪拌類型等；表示各單元反應及單元操作的主要設備、操作條件和工藝參數(shù)已基本確定，各設備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等都已確定；設備一覽表：崗位名稱、設備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關要求。設備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在流程圖中應有過程控制及控制點的表述。34文庫專用4.8.2工藝流程圖（設備流程圖）用示意圖的形式表示生產(chǎn)過4.8.3質(zhì)量可控性的回顧對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關鍵工藝參數(shù)。設定每個單元反應/單元操作的質(zhì)量控制點，并按中試的實際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法。35文庫專用4.8.3質(zhì)量可控性的回顧對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)4.8.4整理出每步反應/每個單元操作的工藝操作方法（崗位操作法）含反應方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH等）、反應終點控制方法、后處理方法及收率。并指出關鍵反應及關鍵控制點；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。36文庫專用4.8.4整理出每步反應/每個單元操作的工藝操作方法（崗位4.9副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案母液回收副產(chǎn)物的利用或處理三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應提出具體的處理方法。37文庫專用4.9副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案母液回收37文庫4.10熱量衡算設備熱負荷制冷量的要求38文庫專用4.10熱量衡算設備熱負荷38文庫專用4.11安全、防火、防爆及勞動保護39文庫專用4.11安全、防火、防爆及勞動保護39文庫專用5小結(jié)中試放大是產(chǎn)品在正式被批準投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實驗數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認證打下了基礎。通過中試所形成的產(chǎn)品工藝規(guī)程應該是“能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結(jié)果的有文件證明的活動”。中試放大也為政府部門對產(chǎn)品的投產(chǎn)進行審批和驗收提供了有關消防、環(huán)保、職業(yè)病防治的數(shù)據(jù)與文件。40文庫專用5小結(jié)中試放大是產(chǎn)品在正式被批準投料前的最重要的一次模型化參考文獻原料藥制備工藝研究和常見問題分析——藥品技術評價講習班（第三期）講義化學原料藥的中試放大——藥品技術評價講習班（第三期）講義化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則（第二稿），2004已有國家標準藥品的審評思路——藥品技術審評論壇41文庫專用參考文獻原料藥制備工藝研究和常見問題分析——藥品技術評價講習感謝您的傾聽42文庫專用感謝您的傾聽42文庫專用原料藥制備工藝研究及中試放大引言原料藥制備工藝研究及評價要點化學原料藥的中試放大

43文庫專用原料藥制備工藝研究及中試放大引言1文庫專用引言藥品研發(fā)現(xiàn)狀我國藥品注冊較為普遍的現(xiàn)象已有國家藥品標準的審評思路44文庫專用引言藥品研發(fā)現(xiàn)狀2文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點核心內(nèi)容主要有：1.工藝路線的選擇2.起始原料、試劑、有機溶劑的要求3.中間體質(zhì)量控制的研究4.工藝的優(yōu)化與放大5.工藝數(shù)據(jù)的積累和分析45文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點核心內(nèi)容主要有：3文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點6.雜質(zhì)分析7.產(chǎn)品的精制8.三廢處理方案9.工藝的綜合分析46文庫專用原料藥制備工藝研究及評價要點6.雜質(zhì)分析4文庫專用一、工藝路線的選擇技術評價要素理論依據(jù)文獻依據(jù)試驗依據(jù)47文庫專用一、工藝路線的選擇技術評價要素5文庫專用二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求起始原料選擇的一般原則質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的質(zhì)檢報告，根據(jù)工藝路線的要求建立內(nèi)控標準。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應進行相關的質(zhì)量研究并提供質(zhì)控方法；對于具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應對該原料在制備過程可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。48文庫專用二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求起始原料選擇的一般原則6文起始原料、試劑、有機溶劑的要求FDA的要求：原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源其名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學文獻中均有明確描述其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。49文庫專用起始原料、試劑、有機溶劑的要求FDA的要求：7文庫專用起始原料、試劑、有機溶劑的要求2.溶劑、試劑的選擇

一般來說應選毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。

一類溶劑：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二類溶劑：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氫呋喃等27種溶劑三類溶劑：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27種溶劑四類溶劑：尚無足夠的毒理學資料50文庫專用起始原料、試劑、有機溶劑的要求2.溶劑、試劑的選擇8文庫專三、中間體質(zhì)量控制的研究關鍵中間體，對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定影響，需進行質(zhì)量控制。一般中間體，質(zhì)量要求相對簡單。新結(jié)構(gòu)的中間體，需進行結(jié)構(gòu)確證，質(zhì)量研究。51文庫專用三、中間體質(zhì)量控制的研究關鍵中間體，對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性四、工藝的優(yōu)化與放大中試規(guī)模的工藝是連接實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關鍵，需要說明的是中試規(guī)模的設備、流程應與工業(yè)化生產(chǎn)一致。工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程，應注意反應條件、原料、試劑的種類、規(guī)格變化前后產(chǎn)品質(zhì)量的比較。52文庫專用四、工藝的優(yōu)化與放大中試規(guī)模的工藝是連接實驗室研究和工業(yè)化生五、工藝數(shù)據(jù)的積累與分析貫穿藥物研發(fā)的整個過程數(shù)據(jù)積累應考慮的內(nèi)容：對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果，并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點、用途等。參考表格53文庫專用五、工藝數(shù)據(jù)的積累與分析貫穿藥物研發(fā)的整個過程11文庫專用工藝數(shù)據(jù)的積累與分析生產(chǎn)時間：生產(chǎn)地點：包裝：批號工藝參數(shù)投料量產(chǎn)品重量收率質(zhì)檢外觀熔點沸點晶型有關物質(zhì)含量結(jié)晶水結(jié)晶溶劑其它54文庫專用工藝數(shù)據(jù)的積累與分析生產(chǎn)時間：生產(chǎn)地點：六、雜質(zhì)分析應考慮的要點起始原料引入的雜質(zhì)異構(gòu)體副反應產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無機雜質(zhì)55文庫專用六、雜質(zhì)分析應考慮的要點13文庫專用七、產(chǎn)品的精制純度的要求晶型的要求有機溶劑的使用操作簡便56文庫專用七、產(chǎn)品的精制純度的要求14文庫專用八、三廢處理環(huán)境保護勞動保護三廢處理方案57文庫專用八、三廢處理環(huán)境保護15文庫專用九、工藝的綜合分析自我評價58文庫專用九、工藝的綜合分析自我評價16文庫專用化學原料藥的中試放大中試——小型生產(chǎn)模擬試驗進行中試的條件中試要實現(xiàn)的目標中試的內(nèi)容小結(jié)59文庫專用化學原料藥的中試放大中試——小型生產(chǎn)模擬試驗17文庫專用1.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗小試到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)在模型化的生產(chǎn)設備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作規(guī)程的過渡確保按操作規(guī)程能始終如一地生產(chǎn)出預定預定質(zhì)量標準地產(chǎn)品60文庫專用1.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗小試到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)182、進行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定小試的工藝考察已完成對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定小試的3－5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標準61文庫專用2、進行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定19文庫專用3、中試要實現(xiàn)的目標制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性產(chǎn)品的原材料單耗等技術經(jīng)濟指標能為市場所接受三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受62文庫專用3、中試要實現(xiàn)的目標制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)20文庫專FDA對原料藥制備的要求流程圖工藝過程和控制的描述詳細的工藝操作方法每步反應中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標準設備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法63文庫專用FDA對原料藥制備的要求流程圖21文庫專用4.1中試階段的研究內(nèi)容

確定放大系數(shù)

考慮因素：品種大小、預計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模難點：反應物濃度波動范圍大，工藝與設備尚有諸多不確定因素；特殊反應的要求，單元反應的放大系數(shù)？終產(chǎn)品批量：小劑量品種達到單劑量的10000倍以上大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達到公斤級，如頭孢類單元反應體積不小于20立升

64文庫專用4.1中試階段的研究內(nèi)容確定放大系數(shù)4.2設備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試對各步單元反應及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求，選定各單元反應使用的反應釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼反應釜或單元操作所需的熱傳導的要求，選擇相應的加熱劑或冷卻劑的類型按放大系數(shù)確定相應設備的容量，選定反應釜和各單元操作的設備的型號65文庫專用4.2設備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試對各步單元反應及單元4.3攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定按反應的均相、非均相等反應物料的性質(zhì)和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應的影響確定攪拌的型號及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式)66文庫專用4.3攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定按反應的均相、非均相4.4反應釜傳熱面積的調(diào)整對熱敏反應或?qū)ι郎亍⒔禍貢r間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。67文庫專用4.4反應釜傳熱面積的調(diào)整對熱敏反應或?qū)ι郎亍⒔禍貢r間要求4.5精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇與確定原則：設備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應的質(zhì)量標準這部分設備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。68文庫專用4.5精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇與確定原則4.5.1晶型凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品----中試樣品在晶型上的一致性。69文庫專用4.5.1晶型凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)4.5.2結(jié)晶水和溶劑化物凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品----中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。70文庫專用4.5.2結(jié)晶水和溶劑化物凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥4.5.3殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。71文庫專用4.5.3殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有4.6驗證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標準；尤其注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。72文庫專用4.6驗證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響確4.7中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察確定各步反應對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型；確定各單元反應的設備及要求。掌握各步反應在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律，修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關的工藝規(guī)程，觀察各操作單元中副反應及有關物質(zhì)的變化情況。73文庫專用4.7中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投4.8中試的工藝驗證在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3－5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在選定設備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性地產(chǎn)品。74文庫專用4.8中試的工藝驗證在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)4.8.1物料衡算對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理解釋。對各步中間體、產(chǎn)品進行技術經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額。按消耗定額對工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進行評估。75文庫專用4.8.1物料衡算對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單4.8.2工藝流程圖（設備流程圖）用示意圖的形式表示生產(chǎn)過程中各物料及設備的流向、銜接關系，定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應