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文檔簡介

微管蛋白聚合抑制劑的分子模型研究及合成

報告內容背景

1我的課題

23路線闡述

4技術路線

在諸多癌癥的研究方向中，分子靶向藥物是抗腫瘤新藥研發的主要方向。能抑制微管聚合，阻斷腫瘤血管生成的微管蛋白結合劑受到研究者的普遍關注。微管是由微管蛋白

α,β

二聚體動態裝配形成的中空管狀結構，是細胞骨架的重要組成部分。微管最重要的功能之一是細胞分裂過程中形成紡錘體，牽引染色體進人兩個子細胞中。因此，在設計和發展有效的天然和合成的抗腫瘤藥物中，微管是重要的靶標。微管抑制劑成為一類重要的抗腫瘤藥物，阻止腫瘤細胞的過度分裂增殖，如抑制微管裝配的秋水仙堿(colchicine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)或抑制微管解聚的紫杉醇(taxol)、長春堿(vinblastine)等。背景微管靶向劑的微管蛋白結合位點

在上述的四個微管蛋白結合位點中，我的課題主要是針對秋水仙堿結合位點。而在靶向微管的秋水仙堿結合位點的天然產物中，具有抗腫瘤多藥耐藥、結構簡單的combretastatinA-4(簡稱CA-4)的活性最好，并且有大量的類似物被合成出來。

為了設計出有效的CA-4類似物，研究這些新化合物與秋水仙堿結合位點相互作用的機理，我們采用了計算機輔助藥物設計的方法對其進行研究。我的課題技術路線結構與活性數據（部分）模型評價-QSAR模型擬合能力評價的統計學指標相關系數r標準偏差s(SD)Fisher檢驗值Fr和F值越大，S值越小，模型的擬合能力越好模型的驗證----交叉驗證的應用q2(Cross-validatedr2cv)1.000.500.00有統計顯著性的預測模型q2大于0.4；可以考慮使用該模型q2<0；模型預測能力均值預測能力分子對接新分子Amber的主要程序MD的主要步驟確定初始構型平衡相過程生產相過程分析處理結果Sybyl(Gauss)、antechamber和tleap處理小分子和蛋白，并進行優化加熱，升溫至平衡Sander、Pmemd運行MDPtraj/cpptraj、mm_pbsa/mmpbsa.pyNO.VDWaEELbΔGgasΔGGBcΔGSAΔGsolv(GB)ΔGbind(GB)ΔGPBΔGSAΔGsolv(PB)ΔGbind(PB)CA-4-46.64-18.64-65.2836.96-6.0130.95-34.3248.02-4.2943.74-21.54Y11-62.72-11.66-74.3835.21-7.6027.62-46.7647.93-5.5442.39-31.99結果分析合成路線研究J

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