從《Stahl精神藥理學(xué)》

看二代抗精神病藥物CONTENTS目錄抗精神病藥物的作用機(jī)制01帕利哌酮緩釋片的藥理活性及循證022非典型抗精神病藥的藥理學(xué)特征1.沈漁邨主編.[精神病學(xué)(第四版)].人民衛(wèi)生出版社.2005;666-6682.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;296EPS:錐體外系癥狀非典型抗精神病藥的“非典型性”被認(rèn)為是同時(shí)具有D2受體拮抗作用和5-HT2A受體拮抗作用優(yōu)先作用于中腦邊緣DA系統(tǒng)，EPS少受體作用廣譜，體外皮層5-HT2受體親和力＞D2受體親和力體內(nèi)5-HT2受體占據(jù)＞80%，D2受體占據(jù)＜80%3抗精神病藥受體結(jié)合特征與治療作用Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;284受體相關(guān)作用H1受體抗組胺作用α2受體改善注意、抗焦慮、降血壓SRI受體5-HT再攝取抑制作用NRI受體去甲腎上腺素再攝取D1受體可能改善認(rèn)知癥狀D2受體改善陽性癥狀D3受體改善認(rèn)知功能D4受體尚未明確5-HT1A受體調(diào)節(jié)激素水平、認(rèn)知、焦慮和抑郁5-HT2A受體增加谷氨酸的釋放，抑制多巴胺釋放，在睡眠和幻覺方面均有調(diào)節(jié)作用5-HT1D受體抑制5-HT的釋放5-HT2C受體調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，在肥胖、情緒和認(rèn)知方面具有一定調(diào)節(jié)作用5-HT3受體調(diào)節(jié)嘔吐5-HT6受體可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，并調(diào)節(jié)長(zhǎng)期記憶的形成5-HT7受體與心律、睡眠和心境有關(guān)5阻斷中腦邊緣系統(tǒng)通路D2受體，改善陽性癥狀D2受體拮抗劑減少陽性癥狀Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;285中腦邊緣通路未治療的精神分裂癥中腦邊緣通路-D2受體拮抗劑6拮抗5-HT2A受體，

減少中腦邊緣多巴胺釋放，改善陽性癥狀Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;312減少谷氨酸的釋放使中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放減少激活過度正常基線激活不足陽性癥狀阻斷5-HT2A受體(催化劑)5-HT2A受體拮抗劑5-HT2A受體減少谷氨酸的釋放使中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放減少5-HT2A受體拮抗劑能夠減輕陽性癥狀谷氨酸神經(jīng)元多巴胺神經(jīng)元7拮抗5-HT2A受體，

增強(qiáng)皮質(zhì)多巴胺的釋放，改善陰性、情感、認(rèn)知癥狀5-HT2A受體拮抗劑增強(qiáng)皮質(zhì)多巴胺的釋放Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;309原發(fā)性多巴胺功能低下繼發(fā)性多巴胺功能低下情感癥狀認(rèn)知癥狀陰性癥狀8阻斷α2受體，

促進(jìn)5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;482-483α2拮抗劑使5-HT神經(jīng)元脫抑制，增強(qiáng)5-HT神經(jīng)傳遞α2拮抗劑使NE神經(jīng)元脫抑制，增強(qiáng)NE神經(jīng)傳遞10抗精神病藥與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;3325-HT2C、M3、H1和受體X都與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)H1合并5-HT2C的拮抗作用可能會(huì)增加食欲5-HT2C和(或)H1受體的拮抗作用可能會(huì)導(dǎo)致體重增加，至少部分原因是由于下丘腦調(diào)節(jié)的食欲中樞受到刺激而增加介導(dǎo)心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的受體H1合并5-HT2C的拮抗作用可能會(huì)增加食欲受體X：未知受體增加食欲甲縫核下丘腦12抗精神病藥可引起鎮(zhèn)靜目前推測(cè)D2受體，毒蕈堿M1，組胺H1和α1腎上腺能受體的拮抗作用都能介導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿Ach，組胺HA和去甲腎上腺素NE都參與把神經(jīng)遞質(zhì)中心和丘腦(T)、下丘腦(Hy)、基底前腦(BF)和皮質(zhì)聯(lián)系起來構(gòu)成的覺醒通路因此，這些受體上的藥理作用會(huì)影響覺醒，特別是M1，H1和α1腎上腺能受體的拮抗作用都與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;34314鎮(zhèn)靜與嗜睡將會(huì)影響患者的整體功能結(jié)局阻斷M1，H1和α1腎上腺能受體產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用可能會(huì)使認(rèn)知功能、注意、記憶或協(xié)調(diào)性受損，最終會(huì)影響患者的整體功能嗜睡與鎮(zhèn)靜的最大不同在于表現(xiàn)為思睡、困倦以及在白天也需要睡覺的癥狀更明顯，這些癥狀可能是受H1和α1腎上腺能受體調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生，影響患者的整體功能Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;345鎮(zhèn)靜嗜睡M1結(jié)合H1結(jié)合α結(jié)合H1結(jié)合α結(jié)合認(rèn)知功能注意記憶協(xié)調(diào)精神運(yùn)動(dòng)活性思睡困倦白天需要睡眠影響患者的整體功能結(jié)局15鎮(zhèn)靜與抗精神病治療——應(yīng)結(jié)合長(zhǎng)短期治療的要求鎮(zhèn)靜類抗精神病藥苯二氮卓類藥物加用不具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥急性精神病住院患者的初始治療控制攻擊、敵意、暴力睡眠障礙或激越/活動(dòng)過多的初始/維持治療Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;344苯二氮卓藥物加不具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥，既可以控制攻擊、敵意、暴力，長(zhǎng)期治療也較少出現(xiàn)鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)?16患者最佳的功能預(yù)后相關(guān)的藥理學(xué)因素在患者陽性癥狀改善的同時(shí)，陰性癥狀、情感和認(rèn)知癥狀也能恢復(fù)是精神分裂癥能夠取得最好的長(zhǎng)期預(yù)后Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;345從藥理學(xué)角度看，要取得這樣的療效需要阻斷大約70%伏隔核的D2受體，再加上其他關(guān)鍵腦區(qū)D2、5-HT2A和5-HT1A受體的拮抗作用/部分激動(dòng)作用，還有對(duì)M1，H1和α1腎上腺能受體沒有作用17從受體結(jié)合特征看，

帕利哌酮具有較為典型、且較為干凈的受體作用1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;355-3572./prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-243.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613帕利哌酮奧氮平齊拉西酮利培酮阿立哌唑喹硫平阻斷α2受體，增加5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果5-HT7拮抗特性可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)18阻斷D2受體，減少精神病的陽性癥狀并穩(wěn)定情感癥狀阻斷5-HT2A受體，增加大腦某些區(qū)域多巴胺釋放，從而減少運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)且可能改善認(rèn)知和情感癥狀5-HT7拮抗特性可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)阻斷α2受體，增加5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果帕利哌酮的藥理活性1./prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-242.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;4823.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613Stahl《處方指南》20帕利哌酮具有

較強(qiáng)、較典型的5-HT2A和D2受體平衡拮抗特性藥物5-HT2AD25HT2A/D2帕利哌酮0.254.00.06利培酮0.163.300.05氯氮平3.301500.02奧氮平1.90170.11喹硫平1203100.39齊拉西酮0.319.700.03氟哌啶醇251.4018氟奮乃靜190.824氯丙嗪1.40190.07抑制常數(shù)Ki值越小，受體親和力越大

；5-HT2A=5-羥色胺-2A受體，D2=多巴胺-2受體對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的杏仁核D2受體的高強(qiáng)度阻斷是降低精神病的陽性癥狀所必須1理想的非典型抗精神病藥為降低D2受體介導(dǎo)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該不僅具有5-HT2A拮抗作用，且這類作用應(yīng)強(qiáng)于D2拮抗作用1相對(duì)于氯氮平和喹硫平，帕利哌酮對(duì)5-HT2A和D2受體均具有較強(qiáng)的親和力；相對(duì)于D2受體阻斷，其5-HT2A受體阻斷作用更強(qiáng)1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;3042.DolderC,etal.AmJHealthSystPharm.2008Mar1;65(5):403-13.21匯總分析安慰劑對(duì)照研究中非典型抗精神病藥物治療急性期精神分裂癥及相關(guān)疾病的起效時(shí)間該匯總分析顯示：帕利哌酮ER在SGA之中具有較快的起效速度癥狀改善的起效時(shí)間b患者人群療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物二代抗精神病藥中，帕利哌酮緩釋片起效速度較快GardnerKN,BostwickJR.AmJHealth-SystPharm.2012;69:1872-9.23Meta分析顯示，

帕利哌酮緩釋片有效率顯著優(yōu)于其它整體SGAsCaiS,etal.NeuropsychiatrDisTreat.

2015Jul23;11:1817-34.帕利哌酮緩釋片療效不劣于利培酮(RR0.88，95%CI0.65-1.19，P=0.40)帕利哌酮緩釋片療效顯著優(yōu)于齊拉西酮(RR0.57，95%CI0.39-0.82，P=0.003)帕利哌酮緩釋片療效不劣于阿立哌唑(RR0.53，95%CI0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮緩釋片療效顯著優(yōu)于其他整體SGAs(RR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.01)帕利哌酮緩釋片療效不劣于奧氮平(RR0.95，95%CI0.77-1.18，P=0.66)24帕利哌酮緩釋片對(duì)情感癥狀為主的患者療效顯著“以情感癥狀為主”的定義：抑郁(PANSSG6≥5分)和/或夸大(PANSSP5≥4，且P4/P7/G8/G14中至少一項(xiàng)≥4)G6：抑郁；P5：夸大；P4：興奮；P7：敵對(duì)性；G8：不合作；G14：沖動(dòng)控制障礙CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.PANSS評(píng)分較基線的改變(n=140)P＜0.0013項(xiàng)為期6周、雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究事后數(shù)據(jù)分析，研究帕利哌酮緩釋片對(duì)情感癥狀為主的患者的療效及安全性56.4%的患者PANSS總分改善≥30%(n=53)26帕利哌酮緩釋片對(duì)陰性癥狀為主的患者有顯著療效對(duì)3項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)行事后分析(post-hocanalysis)，研究帕利哌酮緩釋片對(duì)以陰性癥狀為主的患者的癥狀及社會(huì)功能的改善作用治療終點(diǎn)時(shí)服用帕利哌酮緩釋片患者PANSS量表陰性癥狀因子減分平均達(dá)到5.3分“以陰性癥狀為主”的定義：基線PANSS陰性癥狀因子分≥24&基線PANSS陽性癥狀因子分≤27時(shí)間(天)PANSS陰性癥狀因子評(píng)分安慰劑帕利哌酮緩釋片*P<0.001；**P<0.05CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.27奧氮平治療不滿意患者換用帕利哌酮后

睡眠質(zhì)量及嗜睡有效改善71.8172.5975.3376.6678.4243.6030.84*22.37*21.15*25.39*主觀睡眠質(zhì)量有改善的趨勢(shì)，日間困倦程度從第1周起顯著減輕Sitianmei,presentat2015Sep18,CSP,JiNan主觀睡眠質(zhì)量VAS日間困倦程度VAS評(píng)分帕利哌酮vs利培酮：對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的改善KimSW,etal.IntClinPsychopharmacol.2012Sep;27(5):267-74.帕利哌酮在“語言學(xué)習(xí)”的選項(xiàng)上優(yōu)于利培酮30帕利哌酮受體作用相對(duì)較“干凈”，對(duì)M1和H1影響小藥物M1H1帕利哌酮357010利培酮>50002.6氯氮平342.1奧氮平263.5喹硫平102019齊拉西酮>50005.3氟哌啶醇4670730氟奮乃靜200021氯丙嗪609.10帕利哌酮受體作用相對(duì)較“干凈”，對(duì)膽堿能、組胺等受體作用小，具有較低的嗜睡、過度鎮(zhèn)靜、視物模糊、代謝、體重增加等風(fēng)險(xiǎn)DolderC,etal.AmJHealthSystPharm.2008Mar1;65(5):403-13.M1=毒蕈堿-1受體，H1=組胺-1受體3115種抗精神病藥薈萃分析：帕利哌酮的鎮(zhèn)靜作用顯著較少薈萃分析顯示，帕利哌酮治療精神分裂癥的鎮(zhèn)靜作用與安慰劑相當(dāng)(OR1.40，95%CI0.85-2.19)。與奧氮平和喹硫平相比，帕利哌酮的鎮(zhèn)靜作用顯著較少(OR2.50，95%CI1.51-3.93；OR2.83，95%CI1.57-4.76)。阿米舒必利 1.42(0.72-2.51)帕利哌酮 1.40(0.85-2.19)舍吲哚 1.53(0.82-2.62)伊潘立酮 1.71(0.63-3.77)阿立哌唑 1.84(1.05-3.05)魯拉西酮 2.45(1.31-4.24)利培酮 2.45(1.76-3.35)氟哌啶醇 2.76(2.04-3.66)阿莫沙平 3.28(1.37-6.69)奧氮平 3.34(2.46-4.50)喹硫平 3.76(2.68-5.19)齊拉西酮 3.80(2.58-5.42)氯丙嗪 7.56(4.78-11.53)佐替平 8.15(3.91-15.33)氯氮平 8.82(4.72-15.06)安慰劑鎮(zhèn)靜作用更強(qiáng)

活性藥鎮(zhèn)靜作用更強(qiáng)抗精神病藥鎮(zhèn)靜作用與安慰劑相比的效應(yīng)量比值比OR(95%CI)貝葉斯分析框架下15種抗精神病藥與安慰劑比較急性期治療精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照研究的多種治療薈萃分析。212項(xiàng)研究(13項(xiàng)評(píng)估者單盲，199項(xiàng)雙盲)，涵蓋43,049名精神分裂癥患者(平均病程12.4年，平均年齡38.4歲)。LeuchtS,etal.Comparative

efficacy

and

tolerability

of

15

antipsychoticdrugs

in

schizophrenia:a

multiple-treatmentsmeta-analysis.Lancet.

2013;382(9896):951-62.32P<0.05代謝綜合征：根據(jù)NCEPATPIII的定義代謝綜合征是發(fā)生II型糖尿病及心血管疾病(CVD)重要風(fēng)險(xiǎn)因素帕利哌酮ER組引起新發(fā)代謝綜合征(MS)的比例顯著小于奧氮平組(P<0.05)帕利哌酮緩釋片奧氮平13.223.3代謝綜合征發(fā)生率(%)5010152