帕金森病的診斷及治療

(Parkinson’sdisease)哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經病學教研室第1頁，共90頁。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)中老年常見的神經系統變性疾病帕金森病的概念以黑質多巴胺(DA)能神經元變性缺失&路易體(Lewybody)形成為特征第2頁，共90頁。運動障礙疾病(movementdisorders)錐體外系疾病(extraparamidaldiseases)表現隨意運動調節功能障礙肌力\感覺\小腦功能不受影響

臨床表現靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢步態異常帕金森病的概念第3頁，共90頁。流行病學PD65歲以上人群患病率1000/10萬隨年齡增高兩性發病無顯著差異

北京\上海\西安調查65歲患病率2.1%40%~70%未診斷發病年齡平均62.4歲30歲前少見40歲前4%~10%第4頁，共90頁。ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans)MonographbyJamesParkinson1817Parkinson(1817)首先描述第5頁，共90頁。

第6頁，共90頁。病因迄今未明特發性PD(idiopathicParkinson'sdisease)發病機制十分復雜可能與下列因素有關

病因及發病機制

第7頁，共90頁。病因及發病機制

1.年齡老化黑質DA能神經元酪氨酸羥化酶(TH)多巴脫羧酶(DDC)活力紋狀體DA遞質隨年齡增長逐年減少但發病者僅占老年人極少數只是PD發病促發因素

第8頁，共90頁。病因及發病機制

2.環境因素80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)而發病給猴注射后出現酷似人類特發性PD的病變\行為癥狀\\生化改變\藥物治療反應MPTP在腦內通過一系列生化反應導致DA能神經元變性環境中與MPTP分子結構類似的工農業毒素可能是PD的病因之一第9頁，共90頁。病因及發病機制

3.遺傳因素PD在一些家族中呈聚集現象約10%的PD患者有家族史呈不完全外顯率的常染色體顯性遺傳細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少數家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因Parkin基因突變密切相關第10頁，共90頁。病理特點

含色素的黑質致密部DA能神經元變性\缺失出現癥狀時DA能神經元丟失50%以上癥狀明顯時N元丟失嚴重殘留者變性黑色素減少第11頁，共90頁。病理特點

黑質DA能神經元胞漿內出現特征性嗜酸性包涵體Lewy體a-突觸核蛋白基因是Lewy體中重要成分類似改變也見于藍斑\中縫核\迷走神經背核等程度較輕第12頁，共90頁。PD典型病理特點

進行性黑質&藍斑核含黑色素多巴胺神經元大量喪失(50%~70%)路易(Lewy)小體a-突觸核蛋白沉積第13頁，共90頁。a.黑質萎縮b.與正常對照比較Parkinson病a.黑質致密部Lewy體(H&E染色)b.改良Bielschowsky銀染技術病理特點

第14頁，共90頁。病理生理基礎黑質-紋狀體多巴胺系統功能紊亂多巴胺含量顯著減少(80%~99%)生化異常與臨床癥狀嚴重程度成正比

第15頁，共90頁。生化病理黑質-紋狀體通路--腦內最重要DA遞質通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓自血流攝取C內酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶黑質-紋狀體束殼核&尾狀核細胞作用于黑質致密部DA神經元第16頁，共90頁。生化病理高香草酸(HVA)分解成DA最后被MAO(單胺氧化酶)(神經元內)&COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉移酶)(膠質細胞內)第17頁，共90頁。帕金森病—生化病理第18頁，共90頁。生化病理-基底節神經生化簡圖DA神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起抑制作用ACh神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起興奮作用第19頁，共90頁。帕金森病基底節神經生化病理DA神經元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經元多巴胺抑制&ACh興奮平衡凈效應是增加紋狀體GABA釋放第20頁，共90頁。生化病理瑞典ArvidCarlsson因發現DA信號轉導功能及在控制運動中的作用成為2000年諾貝爾醫學獎的三個得主之一他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導致帕金森病并推動了該病治療藥物研制

第21頁，共90頁。多巴胺的合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑第22頁，共90頁。包括①靜止性震顫②運動遲緩③肌強直④姿勢步態異常帕金森病主要的臨床特點第23頁，共90頁。臨床表現--一般特點多在60歲后發病偶有20余歲發病者起病隱襲緩慢進展逐漸加劇第24頁，共90頁。臨床表現--一般特點癥狀常自一側上肢開始→波及同側下肢→對側上肢及下肢呈“N”字型進展(65%~70%)25%~30%的病例自一側下肢開始雙下肢同時開始者極少見第25頁，共90頁。主要臨床表現靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態異常運動遲緩(10%)首發癥狀肌強直(10%)步行障礙(12%)震顫(60%~70%)第26頁，共90頁。臨床表現--

1.靜止性震顫(statictremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作節律4~6Hz60%~70%為首發癥狀一側上肢遠端(手指)開始逐漸擴展到同側下肢&對側肢體最后累及下頜\唇\舌\頭部靜止性震顫安靜時出現隨意運動減輕緊張時加劇入睡后消失第27頁，共90頁。臨床表現--

1.靜止性震顫(statictremor)少數患者尤其70歲以上發病者可不出現震顫部分患者可合并姿勢性震顫第28頁，共90頁。臨床表現--

2.肌強直(rigidity)屈肌&伸肌均受累被動運動關節阻力始終增高似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直)若伴震顫感覺均勻阻力有斷續停頓似轉動齒輪(齒輪樣強直)肌強直&靜止性震顫疊加所致第29頁，共90頁。臨床表現--

2.肌強直(rigidity)肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區別被動運動關節開始阻力明顯隨后迅速減弱(折刀樣強直)常伴腱反射亢進&病理征第30頁，共90頁。臨床表現--

3.運動遲緩(bradykinesia)因肌張力增高姿勢反射障礙使起床\翻身\步行\變換方向等運動遲緩第31頁，共90頁。臨床表現--

3.運動遲緩(bradykinesia)表情肌活動少雙眼凝視瞬目減少呈面具臉(maskedface)流涎第32頁，共90頁。臨床表現--

3.運動遲緩(bradykinesia)隨意動作減少始動困難做序列性動作困難不能同時做多個動作手指精細動作(系紐扣\鞋帶等)困難&僵住第33頁，共90頁。小寫癥(micrographia)臨床表現--

3.運動遲緩(bradykinesia)第34頁，共90頁。臨床表現--

4.姿勢步態異常早期下肢拖曳之后小步態啟動困難上肢擺動消失轉彎--平衡障礙站--屈曲體姿行--步態異常第35頁，共90頁。臨床表現--

4.姿勢步態異常轉彎時軀干僵硬用連續小步使軀干與頭部一起轉動晚期自坐位\臥位起立困難小步前沖(慌張步態

festination)第36頁，共90頁。

輔助檢查DNA印跡技術(southernblot)PCR\DNA序列分析可發現家族性PD基因突變血\CSF常規無異常CT\MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測CSF\尿HVA↓第37頁，共90頁。PET顯示PD腦內DAT功能顯著降低PET&SPECT可發現PD腦內DAT功能顯著↓第38頁，共90頁。靜止性震顫運動遲緩(齒輪\鉛管樣)肌強直姿勢步態異常

臨床診斷標準

存在下列至少2個主征但至少包括前2項之一第39頁，共90頁。特發性帕金森病臨床診斷標準

左旋多巴治療有效癥狀不對稱無下列體征眼外肌麻痹\小腦征\體位性低血壓\錐體系損害\肌萎縮無繼發性帕金森病(Pakinsonism)病因如腦外傷\CVD\病毒感染\金屬中毒CO中毒等第40頁，共90頁。

鑒別診斷—

1.特發性震顫1/3的患者家族史(+)無肌強直&運動遲緩飲酒&服心得安震顫顯著減輕發病年齡早特征--姿勢性&運動性震顫第41頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征對左旋多巴反應不佳

帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣癡呆\幻覺出現早且迅速進展臨床特征彌散性路易體病(diffuseLewybodydisease)第42頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征(2)肝豆狀核變性(Wilsondisease,WD)3.血清銅\銅藍蛋白\銅氧化酶活性↓尿銅↑

2.常有其他類型不自主運動肝臟損害角膜K-F環1.發病年齡小臨床特征第43頁，共90頁。Wilson病的病理改變殼核空洞形成&變色伴尾狀核&蒼白球較輕度改變第44頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征(3)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)舞蹈-手足徐動樣不自主運動臨床特征家族史(常顯遺傳)癡呆\精神癥狀有助于鑒別確診--遺傳學檢查HD基因4p16.3第45頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征(4)多系統萎縮(Muti-Systematrophy,MSA)臨床特征主要累及基底節\腦橋\橄欖\小腦\自主神經系統表現錐體外系錐體系\小腦自主神經癥狀根據主要癥狀分為：①紋狀體黑質變性(SND)②Shy-Drager綜合征(SDS)③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)第46頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征(4)多系統萎縮(MSA)①紋狀體黑質變性(SND)臨床特征左旋多巴療效差運動遲緩\肌強直震顫不明顯可有錐體系\小腦\自主神經癥狀累及尾狀核\殼核\蒼白球第47頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征臨床特征(4)多系統萎縮(MSA)②Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙第48頁，共90頁。

鑒別診斷—

2.其他神經變性病伴帕金森征(4)多系統萎縮(MSA)③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)臨床特征小腦&錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦&橄欖體萎縮第49頁，共90頁。治療目的神經保護治療減緩\阻斷神經變性過程避免\推遲\減輕藥物并發癥/不良反應緩解癥狀&減輕生活殘疾第50頁，共90頁。第51頁，共90頁。藥物治療若疾病影響患者日常生活&工作能力需藥物治療疾病早期無須特殊治療鼓勵患者多主動運動PD仍以藥物治療為主第52頁，共90頁。藥物治療恢復紋狀體DA&ACh遞質系統平衡如抗膽堿能藥多種改善DA遞質功能藥物藥物治療只能改善癥狀不能阻止病情發展需終生服用第53頁，共90頁。DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosineVMTSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑藥物治療--多巴胺合成&代謝左旋多巴司吉寧第54頁，共90頁。PD藥物治療作用位點第55頁，共90頁。1.對癥治療--抗膽堿能藥副作用口干\視物模糊便秘\排尿困難嚴重者幻覺\妄想青光眼\前列腺肥大患者禁用震顫明顯年齡較輕患者對震顫&強直有一定效果運動遲緩療效較差常用安坦(artane)1~2mg\3次/d\po第56頁，共90頁。2.對癥治療—金剛烷胺(amantadine)副作用較少不安\意識模糊下肢網狀青斑踝部水腫心律失常等腎功能不全癲癇\嚴重胃潰瘍\肝病患者慎用促進N末梢釋放DA減少DA再攝取單獨或合用抗膽堿能藥適于早期輕癥患者許多患者無效或療效短100mg\2次/d\po不宜超過300mg/d第57頁，共90頁。3.對癥治療--左旋多巴制劑左旋多巴&多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效控制癥狀藥物PD治療的金標準

機制—補充外源性多巴胺前體第58頁，共90頁。3.對癥治療--左旋多巴制劑各期病人均有效對運動遲緩&肌強直療效好對震顫亦有效帕金寧\息寧(左旋多巴&卡比多巴)美多芭HBS控釋劑美多芭快(左旋多巴&芐絲肼)第59頁，共90頁。3.對癥治療--左旋多巴制劑飯前或后1小時服用劑量應個體化根據患者年齡\癥狀類型\嚴重程度\就業情況\經濟承受能力等選擇藥物治療原則從小劑量開始緩慢遞增劑量第60頁，共90頁。3.對癥治療--左旋多巴制劑控釋劑Madopar

HBS\息寧(Sinemet)劑型標準劑型美多芭(Madopa)L-Dopa+芐絲肼&卡比多巴彌散型制劑或水劑美多芭快

第61頁，共90頁。3.對癥治療--左旋多巴制劑日期7AM11AM3PM7PM第1周1/21/21/2第2周1/21/21/21/2第3周11/21/21/2第4-5周111/21/2第6-7周1111/2標準劑型美多芭(Madopa)250用法空腹用藥(餐前1h&餐后2h)第62頁，共90頁。3.對癥治療--左旋多巴制劑控釋劑Madopar

HBS\息寧(SinemetCR)劑型MadoparHBS&息寧CR只用于L-DA長期綜合征的部分病人(劑末現象\療效耗盡\夜間肌痙攣等)不能替代美多芭&Sinemet作為首選藥物第63頁，共90頁。對癥治療--左旋多巴制劑劑型彌散型制劑或水劑美多芭快

吸收迅速起效快(約10min)適于吞咽障礙\清晨運動不能第64頁，共90頁。對癥治療--左旋多巴制劑流行病學研究顯示長期左旋多巴治療顯著延長PD患者壽命期望值左旋多巴應用后PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年)第65頁，共90頁。對癥治療--左旋多巴制劑消化道癥狀體位性低血壓心律失常幻覺\焦慮\錯亂副作用狹角型青光眼精神病活動性消化道潰瘍L-Dopa禁忌證第66頁，共90頁。EarlyorLate？并發癥的出現生活質量您將如何選擇左旋多巴制劑？第67頁，共90頁。較差的生活質量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應及療效減低延遲使用左旋多巴可能的不利第68頁，共90頁。藥效并發癥病程

5-10年劑未現象開關現象異動癥僵住現象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.47左旋多巴與藥物引起的并發癥第69頁，共90頁。藥物治療的并發癥1.運動癥狀波動(MotorFluctuations)劑末效應(Wearing-off)--療效減退每次給藥后固定時間內出現運動功能下降用藥后又改善“開-關”現象(On-off)無法預測的運動不能&運動改善交替出現癥狀在突然緩解&加重中波動可僵住(Freezing)第70頁，共90頁。時間

疾病晚期

時間

紋狀體多巴胺濃度疾病早期

紋狀體多巴胺濃度時間

增加服藥次數發生運動癥狀波動的機制第71頁，共90頁。藥物治療的并發癥(1)劑峰運動障礙(Peak-dosedyskinesia)2.異動癥(Dyskinesia)(2)劑初&劑未期運動障礙(Onset&end-of-dosedyskinesia)第72頁，共90頁。藥物治療的并發癥2.異動癥(Dyskinesia)(3)清晨肌張力障礙(Early-morningdystonia)晨起運動困難第一次服藥后即好轉CNS內藥物儲存不足第73頁，共90頁。開關左旋多巴關期肌張力不全劑初異動癥劑未異動癥峰期異動癥Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia異動癥的分類第74頁，共90頁。異動癥的特征常因緊張\壓力\活動&運動誘發一旦發生可持續很長時間Priming(誘導)大劑量短期使用左旋多巴大劑量短效受體激動劑常從下肢開始發展至上肢\頸部\軀干第75頁，共90頁。疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神經元進行性變性死亡左旋多巴治療的并發癥發生機制第76頁，共90頁。溴隱停協良行泰舒達藥物劑量

作用受體7.5-15mg/dD2+，D1ˉD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+4.對癥治療--多巴胺受體激動劑年輕PD患者早期可單用，中晚期患者與復方L-Dopa合用

第77頁，共90頁。5.對癥治療--單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑

早期病人可單用或與美多芭合用治療中期病人不易引起異動癥&癥狀波動副作用消化道癥狀體位性低血壓失眠多見不宜晚上用

司吉林(seleegiline)丙炔苯丙胺(deprenyl)5~10mg,2次/d抑制多巴胺氧化降解減少氧化自由基生成第78頁，共90頁。6.對癥治療--兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑①柯丹(Comtan)恩托可朋(Entacapone)200mg,po,5次/d為宜②答是美(Tasmar)托可朋(Tolcapone)，100~200mg,3次/d,po副作用--腹瀉\意識模糊運動障礙\轉氨酶↑注意肝臟毒副作用抑制L-Dopa在外周代謝維持L-Dopa血漿穩定濃度與美多芭&息寧合用增強后者療效減少癥狀波動單獨使用無效第79頁，共90頁。0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規治療加入恩他卡朋“開”期“關”期(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿左旋多巴的濃度(ng/ml)**StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常服用恩他卡朋前后左旋多巴的血漿濃度第80頁，共90頁。年齡較輕一側的震顫\強直效果較好術后仍需藥物治療

外科治療--腦深部電刺激(DBS)適于藥物治療失效不能耐受&出現異動癥患者刺激靶點--丘腦底核&蒼白球原理--糾正基底節過高的抑制性輸出以改善癥狀第81頁，共90頁。ActivaTM

運動控制系統第82頁，共90頁。目前對手術治療的評價1.帕金森病手術治療也是對癥治療2.DBS是中晚期PD患者藥物治療失敗后的較好選擇,不適宜早期