降血脂在腦卒中防治中的作用及前景南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科徐運降血脂在腦卒中防治中的作用及前景南京大學醫學院1一、高脂血癥與腦卒中密切相關1、高脂血癥與頸動脈粥樣硬化的關系

高血壓主要影響小的顱內血管;血脂異常主要影響較大的血管，頸動脈粥樣硬化的發展與血總膽固醇、甘油三酯、LDL－C及載脂蛋白Ｂ的升高以及HDL-C、載脂蛋白AI降低有關。一、高脂血癥與腦卒中密切相關1、高脂血癥與頸動脈粥樣硬化的關2血脂是什么?血脂是血中所含脂質的總稱。主要包括：膽固醇（CholesterolTC）甘油三酯（TriglyceridesTG）還有：磷脂、脂肪酸等其他多種物質。血脂家族四兄弟是指：TC、TG、LDL-L、HDL-L血脂是什么?血脂是血中所含脂質的總稱。3什么是高血脂?

HDL-CTC和或TG或什么是高血脂?

HDL-CTC或4Ford等發現:頸動脈造影證實的121例頸動脈分叉處狹窄病人，HDL－C水平顯著降低，且動脈狹窄程度與總膽固醇（TC）/HDL－C比率呈正相關，與血清HDL－C呈負相關。Ford等發現:頸動脈造影證實的121例頸動脈分叉處狹5研究證明:頸動脈粥樣硬化患者LDL－C增高程度比載脂蛋白B顯著，指出LDL－C是粥樣硬化早期階段的最主要的脂類因素，而甘油三酯的代謝及其對LDL和HDL的影響與以后粥樣硬化過程有關。研究證明:頸動脈粥樣硬化患者LDL－C增高程度比載脂蛋6已有證據表明血漿LDL－C的降低可引起冠狀動脈、股動脈及頸動脈粥樣硬化進展減退甚至消退;同時降低心肌梗死、腦血管病的發生率及病死率。最近認為其機制是血漿膽固醇降低引起富含脂質及薄的纖維中斑塊脂質成分的下降，由此降低這些脆弱斑塊破裂的可能性，避免引起栓塞或血栓形成而致腦梗死。已有證據表明血漿LDL－C的降低可引起冠狀動脈、股動7

HDL-C低下是冠心病的獨立危險因素之一HDL-C每下降1mg/dL，冠心病發生率便增加3%～4%與單純LDL-C數值相比，總膽固醇（TC或LDL-C）與HDL-C的比值為預測冠心病危險更好的指標 HDL-C低下是冠心病的獨立危險因素之一8高甘油三酯血癥，特別是伴富含甘油三酯蛋白過高也是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因子。甘油三酯本身不直接引起頸動脈粥樣硬化，但可影響脂蛋白的交換，增加致動脈粥樣硬化的LDL生成，降低HDL－C水平，富含甘油三酯的脂蛋白還可使患者凝血因子Ⅶ活性增高，刺激血管內皮使血小板活化因子－1釋放過多，在多種組織因子作用下促進凝血。高甘油三酯血癥，特別是伴富含甘油三酯蛋白過高也是頸動9美國的FraminghamHeartStudy研究認為TC與55歲前的女性腦卒中患者死亡率有著緊密的聯系。而年齡在56－70歲之間的女性腦卒中患者的死亡率與TC呈顯著的Ｕ形關系。對于年齡在70歲以上的女性，腦卒中死亡率與TC呈負相關。美國的FraminghamHeartStudy研10殷淑珍等對30044例急性腦血管病患者的研究,發現腦出血和腦梗塞TC均升高,TC升高所誘發的動脈粥樣硬化在CH和CI中都存在，但在CI中比在CH中升高的更明顯。殷淑珍等對30044例急性腦血管病患者的研究,發現腦11臨床資料和流行病學:

TC與腦出血存在負相關,且其總膽固醇水平低于2.3mm/L的人群出血性腦卒中發生率高。這與TC降低使RBC的脆性,血管通透性增加有關。臨床資料和流行病學:12研究資料表明：血漿中高濃度脂蛋白（a）是動脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦血管病的一個獨立危險因素。

研究資料表明：13脂蛋白（a）脂蛋白（a）是類似LDL組成但含有載脂蛋白（a）的脂蛋白。血漿脂蛋白（a）濃度是變化的，并且在普通人群中的分布是不對稱的（人群中大約90％的血清含量小于300mg/L），偶爾在患者中可高達20000mg/L，并有很強的遺傳性。代謝異常、藥物的藥理學作用、應激反應、以及糖尿病、腫瘤等慢性疾病，都能夠影響血液循環中脂蛋白（a）的濃度。降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件14脂蛋白（a）致動脈粥樣硬化的機制：（1）脂蛋白（a）類似纖溶酶原但缺乏酶的活性，它可能為纖溶酶的競爭抑制劑，因而增加血栓形成。（2）脂蛋白（a）可刺激平滑肌細胞增生，并與纖維蛋白緊密結合，在斑塊內形成骨架，使平滑肌細胞更易聚集[5]。降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件15

越來越多的研究資料表明：血漿中高濃度脂蛋白（a）是動脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦血管病的一個獨立危險因素。

16高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)目前，有很多研究證實腦血栓形成患者有顯著低的HDL－C。降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件17YoshiyukiSoyama等對日本4989例偏遠鄉村的35－79歲居民進行了前瞻性的研究，十年的隨訪中發現，132人得了腦卒中，其中81人為缺血性卒中。伴有低HDL－C（<1.56mmol/L）的人群所有卒中的男性年齡調整發病率為每萬人103.4,女性為每萬人49.3，顯著高于高HDL－C(≧60mg/dL[1.56mmol/L])人群的發病率。其中缺血性卒中的發病也存在相似的關系。YoshiyukiSoyama等對日本4989例偏18國際專家組推薦①HDL-C目標水平＞40mg/dL(1mmoL/L);②升高HDL-C與降低LDL-C同樣重要;③HDL-C≥40mg/dL(≥1mmol/L)應該作為CHD患者和CHD高危患者的治療目標。HDL-C低下、高TG、sLDL升高的脂質三聯征也稱為致動脈粥樣硬化特征性血脂譜。國際專家組推薦①HDL-C目標水平＞40mg/dL(1m19《BNC腦血管病臨床指南》

(1)一旦最初的腦血管疾病穩定，就應控制高脂血癥（IV級證據，C級推薦）。（2）對所有既往心肌梗死和卒中后膽固醇>5.0mmol/L的病人用他汀類藥物治療（A級推薦）。（3）主動脈血管粥樣硬化引起TIA或缺血性中的病人合并膽固醇升高，建議用他汀類藥物降低膽固醇，因為有證據顯示可以預防卒中和急性心梗（C級推薦）。《BNC腦血管病臨床指南》20血膽固醇與腦卒中的關系

PSCLancet1995;346:1647血膽固醇與腦卒中的關系

PSCLancet1995;21腦出血和腦栓塞與膽固醇及血壓的關系(1/1000)

IsoH,etal.NEnglJMed1989;320:904TC(mg/dl)DBP<90mmHgDBP>=90mmHg腦出血(率,1/1000)腦栓塞(率,1/1000)腦出血(率,1/1000)腦栓塞(率,1/1000)<1601.620.9223.075.13160~1991.611.073.243.62200~2391.611.763.203.72240~2791.751.293.098.70>=2801.752.514.8310.69腦出血和腦栓塞與膽固醇及血壓的關系(1/1000)

Iso22動脈粥樣硬化形成過程(1)粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血漿脂質損傷并進入內皮，在內膜下間隙沉著單核細胞與內皮粘附并進入內皮，轉化成巨噬細胞，攝入大量脂質形成泡沫細胞動脈粥樣硬化粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血漿脂質損傷并進入23降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件24

動脈粥樣硬化形成過程（2）粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血管平滑肌細胞受到脂質及細胞因子的影響，增殖遷移，攝入脂質后也形成泡沫細胞；纖維組織增生，包圍各種增生的細胞和脂質，形成斑塊；動脈粥樣硬化粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血管平滑肌細胞受25降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件26動脈粥樣硬化形成過程（3）粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期斑塊內部組織發生壞死，與沉積的脂質形成粥樣物質，并有鈣質沉積，形成粥樣斑塊。動脈粥樣硬化粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期斑塊內部組織發生壞27他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）代表藥：洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿伐他汀調脂療效：TC>TG適應癥：高膽固醇血癥副作用：肝功能異常、部分CPK/AKP（較嚴重的出現橫紋肌溶解癥）他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）代表藥：洛伐他汀,辛伐他28改善內皮功能抑制平滑肌細胞增殖、遷移增加斑塊中膠原蛋白含量抑制泡沫細胞形成抗炎作用、穩定斑塊他汀類藥物調脂外作用更有效防治動脈粥樣硬化改善內皮功能他汀類藥物調脂外作用更有效防治動脈粥樣硬化29他汀類調脂治療試驗匯總分析

LawMRetal.BMJ2003;326:1427入選試驗58項，他汀組76359例，對照組71962例；他汀組IHD事件5440例，對照組IHD事件7102例56項試驗報告腦卒中事件，共報告3319例腦卒中事件他汀類調脂治療試驗匯總分析

LawMRetal.BM30LDL-C下降1mmol/L與IHD下降的關系

LawMRetal.BMJ2003;326:1427試驗時間（年）危險下降（%）可信限1114-1822417-303-53328-37>=63626-45LDL-C下降1mmol/L與IHD下降的關系

LawMR31LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMRetal.BMJ2003;326:1427卒中類型事件數危險下降%隊列研究估計的危險下降%所有卒中3319-20*(-26~-14)--有CBVD者的所有卒中2311-22*(-28~-16)--無CBVD者的所有卒中752-6(-22~14)-6栓塞性卒中1204-28*(-35~-20)-15*出血性卒中149-3(-35~40)19*致命性卒中678-2(-17~16)0非致命性卒中2519-23*(-26~-16)-7LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMR32LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMRetal.BMJ2003;326:1427卒中類型事件數危險下降%隊列研究估計的危險下降%所有卒中3319-20*(-26~-14)--有CBVD者的所有卒中2311-22*(-28~-16)--無CBVD者的所有卒中752-6(-22~14)-6栓塞性卒中1204-28*(-35~-20)-15*出血性卒中149-3(-35~40)19*致命性卒中678-2(-17~16)0非致命性卒中2519-23*(-26~-16)-7LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMR33調脂治療與卒中預防匯總分析

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669進入匯總分析的標準為:隨機安慰劑對照試驗,試驗須提供腦卒中發病率報告,一級預防和二級預防均包括在內匯總試驗38項,平均隨訪4.7年,試驗組39943例,對照組43218例,報告腦卒中試驗組672例,對照組939例調脂治療與卒中預防匯總分析

CorvolJCetal.34不同調脂治療措施對預防卒中的作用比較

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669措施試驗人數相對危險P值其他措施34210.998（0.62~1.60）0.995膳食調控17410.603（0.32~1.08）0.11非他汀類藥物325500.926（0.79~1.08）0.32他汀類藥物326840.756（0.66~0.87）<0.01總體703960.828<0.01不同調脂治療措施對預防卒中的作用比較

CorvolJCe35一級、二級預防中各種調脂治療預防卒中的作用比較

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669試驗人數相對危險P值一級預防285530.9500.67二級預防418430.805<0.001總體703960.828<0.001一級、二級預防中各種調脂治療預防卒中的作用比較

Corvol36一級、二級預防中他汀調脂治療預防卒中的作用比較

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669試驗人數相對危險P值一級預防79610.8500.40二級預防247230.743<0.001總體326840.756<0.001一級、二級預防中他汀調脂治療預防卒中的作用比較

Corvol37HPS研究

HPS研究協作組Lancet2004；363：757研究目的評價他汀治療對高危患者中預防卒中的作用入選對象：40~80歲，男女不限，非空腹狀態下TC>3.5mmol/L,并有以下病史者：非致死性腦卒中；TIA；頸動脈內膜剝離術后；冠心病；其他動脈閉塞性疾病；糖尿病；>65歲且在治療的高血壓；HPS研究

HPS研究協作組Lancet2004；36338HPS研究LDL-C下降結果

HPS研究協作組Lancet2004；363：757最后LDL-C(mmol/L)例數SimvastatinPlacebo差值有腦血管病史者32802.43.3-0.9無腦血管病史者172562.33.2-1.0HPS研究LDL-C下降結果

HPS研究協作組Lancet39LDL-C下降與主要心血管事件的關系

HPS研究協作組Lancet2004；363：757S組P組RRP值主要冠脈事件8.7%11.8%0.73<0.0001所有卒中4.3%5.7%0.75<0.0001再血管化9.1%11.7%0.76<0.0001所有血管事件19.8%25.2%0.76<0.0001LDL-C下降與主要心血管事件的關系

HPS研究協作組La40LDL-C下降與腦卒中的關系

HPS研究協作組Lancet2004；363：757S組P組RRP值缺血性卒中290（2.8%）409（4.0%）0.70<0.0001出血性卒中51（0.5%）53（0.5%）0.950.8嚴重或致命性卒中138（1.3%）170（1.3%）0.810.06輕中度卒中258（2.5%）365（3.6%）0.70<0.0001全部卒中444（4.3%）585（5.7%）0.75<0.0001LDL-C下降與腦卒中的關系

HPS研究協作組Lancet41他汀藥預防卒中與治療時間的關系

HPS研究協作組Lancet2004；363：757年S組P組RRP植10.8%1%0.8=0.3020.8%1.3%0.70<0.00430.8%1.2%0.75<0.00140.9%1.2%0.72<0.0015+1.2%1.4%0.85>0.05總體4.3%5.7%0.75<0.0001他汀藥預防卒中與治療時間的關系

HPS研究協作組Lance42Patients65-75years

StrokeMajorcoronaryevent**Coronarydeathornon-fatalmyocardialinfarctionEffectsofStatinsonStrokeandCoronary

EventsinOlderPatients-theCARETrialSource:Lewisetal.fortheCAREInvestigators;AnnIntMed.1998,129:681-689Numberneededtotreatfor5yearstoprevent1eventPatients<65yearsStrokeMajorcoronaryevent**Coronarydeathornon-fatalmyocardialinfarction*****p<0.05forPravastatinvsPlacebo**deathfromCAD,nonfatalMI,CABG,orPTCAPatients65-75yearsEffects43降脂治療在腦卒中防治中的作用已逐漸受到人們的重視。他汀類藥物可以有效降低腦卒中患者的血脂水平，同時還具有保護腦及血管的作用。降脂治療在腦卒中防治中的作用已逐漸受到人們的重視44他汀類調脂藥物預防腦卒中的機制

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669降低血液中膽固醇的濃度抗炎作用抗血栓作用神經保護作用斑塊穩定作用改善內皮細胞功能他汀類調脂藥物預防腦卒中的機制

CorvolJCeta45氟伐他汀試驗(LIPS)安全性結果

SerruysPWetal.JAMA2002;287:3215氟伐他汀組（80mg)安慰劑組各種原因停藥21.2%24.0%肌酶升高03例肝酶升高1.2%0.4%癌癥發生14/844（1.7%）18/833（2.1%）非心血管死亡23（2.3%）25（3.0%）氟伐他汀試驗(LIPS)安全性結果

SerruysPWe46LIPID研究的卒中終點Years19%reductionP=0.048ARR=0.9%9events/6yrsPlaceboPravastatin012345676%4%2%0%CumulativeRiskTheLIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357LIPID研究的卒中終點Years19%reduction47HPS卒中亞組分析*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術，及中風AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

中風類別所有中風 缺血性 出血性 未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危險性比值和95%可信區間

舒降之

安慰劑

更好 更好HPS卒中亞組分析*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡48MIRACL:致死和非致死卒中00.511.520481216從雙盲研究開始到發生事件的時間(周)累計事件發生率(%)相對危險=0.50p=0.045阿托伐他汀安慰劑1.6%0.8%JAMA2001;285:1711-8MIRACL:致死和非致死卒中00.511.5204812149降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236立普妥10mg 事件數89安慰劑 事件數121SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究：

阿托伐他汀顯著降低腦卒中危險立普妥治療組腦卒中的顯著降低也使試驗提前結束降低HR=0.73(0.56-0.96)p=0.02350LDL每減少1.0mmol/l卒中危險性變化LDL每減少1.0mmol/l卒中危險性變化51降脂對腎病的影響腎病與心血管疾病腎病患者的心血管危險性降脂治療在腎病中的益處降脂對腎病的影響腎病與心血管疾病52透析病人預后情況Circulation.2003;108:2154.透析病人預后情況Circulation.2003;108:53CKD的傳統和非傳統的心血管危險因素傳統老年男性高血壓LDL-C升高HDL-C降低糖尿病吸煙體力不活動絕經后冠心病家族史左室肥大Circulation.2003;108:2154.)

非傳統蛋白尿同型半胱氨酸LP(A)脂蛋白殘粒貧血鈣/磷代謝異常細胞外液體超負荷電解質紊亂氧化應激炎癥CRP)營養不良血栓傾向睡眠失調NO/內皮素失衡CKD的傳統和非傳統的心血管危險因素傳統非傳統54降脂與糖尿病糖尿病與心血管疾病糖尿病的血脂異常糖尿病的降脂治療降脂與糖尿病糖尿病與心血管疾病55動脈粥樣硬化與糖尿病80％死于糖尿病者有動脈粥樣硬化－75％為冠狀動脈粥樣硬化－25％為腦動脈或周圍血管病＞75％住院的糖尿病患者并發有動脈粥樣硬化＞50％新診斷的2型糖尿病者有冠心病動脈粥樣硬化與糖尿病80％死于糖尿病者有動脈粥樣硬化56HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.012345678020406080100非糖尿病患者無心梗史(n=1,304)

糖尿病患者無心梗史(n=890)

非糖尿病患者有心梗史(n=69)

糖尿病患者有心梗史(n=169)生存率

(%)年2型糖尿病無心梗史患者的危險性與非糖尿病患者有心梗史患者相似HaffnerSMetal.NEnglJMed57調脂的幾個最新熱點問題高危和中高危患者，應將LDL-C下降30%～40%；LDL-C每降1%，CHD危險就下降1%；要使LDL-C<100mg/dL，約50%以上的患者需要增加常規用藥量或合并用藥若高危患者（如糖尿病或代謝綜合征），LDL-C升高并發TG增高及HDL-C降低時，可考慮他汀類輔用貝特類或煙酸類等藥物；他汀類每日常用劑量：阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg,普伐他汀40mg,辛伐他汀20～40mg,氟伐他汀40～80mg,羅蘇伐他汀5～10mg,調脂的幾個最新熱點問題高危和中高危患者，應將LDL-C下降358

降低LDL-C水平，低比高好，但應權衡利弊、費用及副作用；強調配合治療性生活方式改善（TLC），因為有以下益處：使LDL-C下降、HDL-C升高、TG降低、改善糖尿病及對抗炎癥；即使65～80歲的低危病人，與年輕患者的調脂目標相同，而且對他汀類藥物的耐受性好；非HDL-C的目標水平等于，相應的LDL-C加30mg/dL。它代表著TG與HDL-C水平的綜合改變。

降低LDL-C水平，低比高好，但應權衡利弊、費用及副作用；59小結在我國當前心血管危險因素特別是肥胖及高膽固醇血癥不斷上升的情況下，在積極預防冠心病上升的同時，還需特別注意防止缺血性腦卒中發病率的上升。有效防止腦卒中發病率的上升的措施應該包括降低血膽固醇水平、降低血壓、抗血小板治療及戒煙等。高血膽固醇血癥的檢出、治療和控制的現狀不容樂觀，我們應該更加積極的推廣各種降膽固醇的措施，特別是他汀類降脂藥物的合理應用。小結在我國當前心血管危險因素特別是肥胖及高膽固60降血脂在腦卒中防治中的作用及前景南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科徐運降血脂在腦卒中防治中的作用及前景南京大學醫學院61一、高脂血癥與腦卒中密切相關1、高脂血癥與頸動脈粥樣硬化的關系

高血壓主要影響小的顱內血管;血脂異常主要影響較大的血管，頸動脈粥樣硬化的發展與血總膽固醇、甘油三酯、LDL－C及載脂蛋白Ｂ的升高以及HDL-C、載脂蛋白AI降低有關。一、高脂血癥與腦卒中密切相關1、高脂血癥與頸動脈粥樣硬化的關62血脂是什么?血脂是血中所含脂質的總稱。主要包括：膽固醇（CholesterolTC）甘油三酯（TriglyceridesTG）還有：磷脂、脂肪酸等其他多種物質。血脂家族四兄弟是指：TC、TG、LDL-L、HDL-L血脂是什么?血脂是血中所含脂質的總稱。63什么是高血脂?

HDL-CTC和或TG或什么是高血脂?

HDL-CTC或64Ford等發現:頸動脈造影證實的121例頸動脈分叉處狹窄病人，HDL－C水平顯著降低，且動脈狹窄程度與總膽固醇（TC）/HDL－C比率呈正相關，與血清HDL－C呈負相關。Ford等發現:頸動脈造影證實的121例頸動脈分叉處狹65研究證明:頸動脈粥樣硬化患者LDL－C增高程度比載脂蛋白B顯著，指出LDL－C是粥樣硬化早期階段的最主要的脂類因素，而甘油三酯的代謝及其對LDL和HDL的影響與以后粥樣硬化過程有關。研究證明:頸動脈粥樣硬化患者LDL－C增高程度比載脂蛋66已有證據表明血漿LDL－C的降低可引起冠狀動脈、股動脈及頸動脈粥樣硬化進展減退甚至消退;同時降低心肌梗死、腦血管病的發生率及病死率。最近認為其機制是血漿膽固醇降低引起富含脂質及薄的纖維中斑塊脂質成分的下降，由此降低這些脆弱斑塊破裂的可能性，避免引起栓塞或血栓形成而致腦梗死。已有證據表明血漿LDL－C的降低可引起冠狀動脈、股動67

HDL-C低下是冠心病的獨立危險因素之一HDL-C每下降1mg/dL，冠心病發生率便增加3%～4%與單純LDL-C數值相比，總膽固醇（TC或LDL-C）與HDL-C的比值為預測冠心病危險更好的指標 HDL-C低下是冠心病的獨立危險因素之一68高甘油三酯血癥，特別是伴富含甘油三酯蛋白過高也是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因子。甘油三酯本身不直接引起頸動脈粥樣硬化，但可影響脂蛋白的交換，增加致動脈粥樣硬化的LDL生成，降低HDL－C水平，富含甘油三酯的脂蛋白還可使患者凝血因子Ⅶ活性增高，刺激血管內皮使血小板活化因子－1釋放過多，在多種組織因子作用下促進凝血。高甘油三酯血癥，特別是伴富含甘油三酯蛋白過高也是頸動69美國的FraminghamHeartStudy研究認為TC與55歲前的女性腦卒中患者死亡率有著緊密的聯系。而年齡在56－70歲之間的女性腦卒中患者的死亡率與TC呈顯著的Ｕ形關系。對于年齡在70歲以上的女性，腦卒中死亡率與TC呈負相關。美國的FraminghamHeartStudy研70殷淑珍等對30044例急性腦血管病患者的研究,發現腦出血和腦梗塞TC均升高,TC升高所誘發的動脈粥樣硬化在CH和CI中都存在，但在CI中比在CH中升高的更明顯。殷淑珍等對30044例急性腦血管病患者的研究,發現腦71臨床資料和流行病學:

TC與腦出血存在負相關,且其總膽固醇水平低于2.3mm/L的人群出血性腦卒中發生率高。這與TC降低使RBC的脆性,血管通透性增加有關。臨床資料和流行病學:72研究資料表明：血漿中高濃度脂蛋白（a）是動脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦血管病的一個獨立危險因素。

研究資料表明：73脂蛋白（a）脂蛋白（a）是類似LDL組成但含有載脂蛋白（a）的脂蛋白。血漿脂蛋白（a）濃度是變化的，并且在普通人群中的分布是不對稱的（人群中大約90％的血清含量小于300mg/L），偶爾在患者中可高達20000mg/L，并有很強的遺傳性。代謝異常、藥物的藥理學作用、應激反應、以及糖尿病、腫瘤等慢性疾病，都能夠影響血液循環中脂蛋白（a）的濃度。降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件74脂蛋白（a）致動脈粥樣硬化的機制：（1）脂蛋白（a）類似纖溶酶原但缺乏酶的活性，它可能為纖溶酶的競爭抑制劑，因而增加血栓形成。（2）脂蛋白（a）可刺激平滑肌細胞增生，并與纖維蛋白緊密結合，在斑塊內形成骨架，使平滑肌細胞更易聚集[5]。降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件75

越來越多的研究資料表明：血漿中高濃度脂蛋白（a）是動脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦血管病的一個獨立危險因素。

76高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)目前，有很多研究證實腦血栓形成患者有顯著低的HDL－C。降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件77YoshiyukiSoyama等對日本4989例偏遠鄉村的35－79歲居民進行了前瞻性的研究，十年的隨訪中發現，132人得了腦卒中，其中81人為缺血性卒中。伴有低HDL－C（<1.56mmol/L）的人群所有卒中的男性年齡調整發病率為每萬人103.4,女性為每萬人49.3，顯著高于高HDL－C(≧60mg/dL[1.56mmol/L])人群的發病率。其中缺血性卒中的發病也存在相似的關系。YoshiyukiSoyama等對日本4989例偏78國際專家組推薦①HDL-C目標水平＞40mg/dL(1mmoL/L);②升高HDL-C與降低LDL-C同樣重要;③HDL-C≥40mg/dL(≥1mmol/L)應該作為CHD患者和CHD高危患者的治療目標。HDL-C低下、高TG、sLDL升高的脂質三聯征也稱為致動脈粥樣硬化特征性血脂譜。國際專家組推薦①HDL-C目標水平＞40mg/dL(1m79《BNC腦血管病臨床指南》

(1)一旦最初的腦血管疾病穩定，就應控制高脂血癥（IV級證據，C級推薦）。（2）對所有既往心肌梗死和卒中后膽固醇>5.0mmol/L的病人用他汀類藥物治療（A級推薦）。（3）主動脈血管粥樣硬化引起TIA或缺血性中的病人合并膽固醇升高，建議用他汀類藥物降低膽固醇，因為有證據顯示可以預防卒中和急性心梗（C級推薦）。《BNC腦血管病臨床指南》80血膽固醇與腦卒中的關系

PSCLancet1995;346:1647血膽固醇與腦卒中的關系

PSCLancet1995;81腦出血和腦栓塞與膽固醇及血壓的關系(1/1000)

IsoH,etal.NEnglJMed1989;320:904TC(mg/dl)DBP<90mmHgDBP>=90mmHg腦出血(率,1/1000)腦栓塞(率,1/1000)腦出血(率,1/1000)腦栓塞(率,1/1000)<1601.620.9223.075.13160~1991.611.073.243.62200~2391.611.763.203.72240~2791.751.293.098.70>=2801.752.514.8310.69腦出血和腦栓塞與膽固醇及血壓的關系(1/1000)

Iso82動脈粥樣硬化形成過程(1)粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血漿脂質損傷并進入內皮，在內膜下間隙沉著單核細胞與內皮粘附并進入內皮，轉化成巨噬細胞，攝入大量脂質形成泡沫細胞動脈粥樣硬化粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血漿脂質損傷并進入83降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件84

動脈粥樣硬化形成過程（2）粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血管平滑肌細胞受到脂質及細胞因子的影響，增殖遷移，攝入脂質后也形成泡沫細胞；纖維組織增生，包圍各種增生的細胞和脂質，形成斑塊；動脈粥樣硬化粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期血管平滑肌細胞受85降血脂在腦卒中防治中的作用及前景課件86動脈粥樣硬化形成過程（3）粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期斑塊內部組織發生壞死，與沉積的脂質形成粥樣物質，并有鈣質沉積，形成粥樣斑塊。動脈粥樣硬化粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期斑塊內部組織發生壞87他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）代表藥：洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿伐他汀調脂療效：TC>TG適應癥：高膽固醇血癥副作用：肝功能異常、部分CPK/AKP（較嚴重的出現橫紋肌溶解癥）他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）代表藥：洛伐他汀,辛伐他88改善內皮功能抑制平滑肌細胞增殖、遷移增加斑塊中膠原蛋白含量抑制泡沫細胞形成抗炎作用、穩定斑塊他汀類藥物調脂外作用更有效防治動脈粥樣硬化改善內皮功能他汀類藥物調脂外作用更有效防治動脈粥樣硬化89他汀類調脂治療試驗匯總分析

LawMRetal.BMJ2003;326:1427入選試驗58項，他汀組76359例，對照組71962例；他汀組IHD事件5440例，對照組IHD事件7102例56項試驗報告腦卒中事件，共報告3319例腦卒中事件他汀類調脂治療試驗匯總分析

LawMRetal.BM90LDL-C下降1mmol/L與IHD下降的關系

LawMRetal.BMJ2003;326:1427試驗時間（年）危險下降（%）可信限1114-1822417-303-53328-37>=63626-45LDL-C下降1mmol/L與IHD下降的關系

LawMR91LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMRetal.BMJ2003;326:1427卒中類型事件數危險下降%隊列研究估計的危險下降%所有卒中3319-20*(-26~-14)--有CBVD者的所有卒中2311-22*(-28~-16)--無CBVD者的所有卒中752-6(-22~14)-6栓塞性卒中1204-28*(-35~-20)-15*出血性卒中149-3(-35~40)19*致命性卒中678-2(-17~16)0非致命性卒中2519-23*(-26~-16)-7LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMR92LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMRetal.BMJ2003;326:1427卒中類型事件數危險下降%隊列研究估計的危險下降%所有卒中3319-20*(-26~-14)--有CBVD者的所有卒中2311-22*(-28~-16)--無CBVD者的所有卒中752-6(-22~14)-6栓塞性卒中1204-28*(-35~-20)-15*出血性卒中149-3(-35~40)19*致命性卒中678-2(-17~16)0非致命性卒中2519-23*(-26~-16)-7LDL-C下降1mmol/L與腦卒中下降的關系

LawMR93調脂治療與卒中預防匯總分析

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669進入匯總分析的標準為:隨機安慰劑對照試驗,試驗須提供腦卒中發病率報告,一級預防和二級預防均包括在內匯總試驗38項,平均隨訪4.7年,試驗組39943例,對照組43218例,報告腦卒中試驗組672例,對照組939例調脂治療與卒中預防匯總分析

CorvolJCetal.94不同調脂治療措施對預防卒中的作用比較

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669措施試驗人數相對危險P值其他措施34210.998（0.62~1.60）0.995膳食調控17410.603（0.32~1.08）0.11非他汀類藥物325500.926（0.79~1.08）0.32他汀類藥物326840.756（0.66~0.87）<0.01總體703960.828<0.01不同調脂治療措施對預防卒中的作用比較

CorvolJCe95一級、二級預防中各種調脂治療預防卒中的作用比較

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669試驗人數相對危險P值一級預防285530.9500.67二級預防418430.805<0.001總體703960.828<0.001一級、二級預防中各種調脂治療預防卒中的作用比較

Corvol96一級、二級預防中他汀調脂治療預防卒中的作用比較

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669試驗人數相對危險P值一級預防79610.8500.40二級預防247230.743<0.001總體326840.756<0.001一級、二級預防中他汀調脂治療預防卒中的作用比較

Corvol97HPS研究

HPS研究協作組Lancet2004；363：757研究目的評價他汀治療對高危患者中預防卒中的作用入選對象：40~80歲，男女不限，非空腹狀態下TC>3.5mmol/L,并有以下病史者：非致死性腦卒中；TIA；頸動脈內膜剝離術后；冠心病；其他動脈閉塞性疾病；糖尿病；>65歲且在治療的高血壓；HPS研究

HPS研究協作組Lancet2004；36398HPS研究LDL-C下降結果

HPS研究協作組Lancet2004；363：757最后LDL-C(mmol/L)例數SimvastatinPlacebo差值有腦血管病史者32802.43.3-0.9無腦血管病史者172562.33.2-1.0HPS研究LDL-C下降結果

HPS研究協作組Lancet99LDL-C下降與主要心血管事件的關系

HPS研究協作組Lancet2004；363：757S組P組RRP值主要冠脈事件8.7%11.8%0.73<0.0001所有卒中4.3%5.7%0.75<0.0001再血管化9.1%11.7%0.76<0.0001所有血管事件19.8%25.2%0.76<0.0001LDL-C下降與主要心血管事件的關系

HPS研究協作組La100LDL-C下降與腦卒中的關系

HPS研究協作組Lancet2004；363：757S組P組RRP值缺血性卒中290（2.8%）409（4.0%）0.70<0.0001出血性卒中51（0.5%）53（0.5%）0.950.8嚴重或致命性卒中138（1.3%）170（1.3%）0.810.06輕中度卒中258（2.5%）365（3.6%）0.70<0.0001全部卒中444（4.3%）585（5.7%）0.75<0.0001LDL-C下降與腦卒中的關系

HPS研究協作組Lancet101他汀藥預防卒中與治療時間的關系

HPS研究協作組Lancet2004；363：757年S組P組RRP植10.8%1%0.8=0.3020.8%1.3%0.70<0.00430.8%1.2%0.75<0.00140.9%1.2%0.72<0.0015+1.2%1.4%0.85>0.05總體4.3%5.7%0.75<0.0001他汀藥預防卒中與治療時間的關系

HPS研究協作組Lance102Patients65-75years

StrokeMajorcoronaryevent**Coronarydeathornon-fatalmyocardialinfarctionEffectsofStatinsonStrokeandCoronary

EventsinOlderPatients-theCARETrialSource:Lewisetal.fortheCAREInvestigators;AnnIntMed.1998,129:681-689Numberneededtotreatfor5yearstoprevent1eventPatients<65yearsStrokeMajorcoronaryevent**Coronarydeathornon-fatalmyocardialinfarction*****p<0.05forPravastatinvsPlacebo**deathfromCAD,nonfatalMI,CABG,orPTCAPatients65-75yearsEffects103降脂治療在腦卒中防治中的作用已逐漸受到人們的重視。他汀類藥物可以有效降低腦卒中患者的血脂水平，同時還具有保護腦及血管的作用。降脂治療在腦卒中防治中的作用已逐漸受到人們的重視104他汀類調脂藥物預防腦卒中的機制

CorvolJCetal.ArchIntrenMed2003;163:669降低血液中膽固醇的濃度抗炎作用抗血栓作用神經保護作用斑塊穩定作用改善內皮細胞功能他汀類調脂藥物預防腦卒中的機制

CorvolJCeta105氟伐他汀試驗(LIPS)安全性結果

SerruysPWetal.JAMA2002;287:3215氟伐他汀組（80mg)安慰劑組各種原因停藥21.2%24.0%肌酶升高03例肝酶升高1.2%0.4%癌癥發生14/844（1.7%）18/833（2.1%）非心血管死亡23（2.3%）25（3.0%）氟伐他汀試驗(LIPS)安全性結果

SerruysPWe106LIPID研究的卒中終點Years19%reductionP=0.048ARR=0.9%9events/6yrsPlaceboPravastatin012345676%4%2%0%CumulativeRiskTheLIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357LIPID研究的卒中終點Years19%reduction107HPS卒中亞組分析*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術，及中風AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

中風類別所有中風 缺血性 出血性 未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4