關于腦卒中神經保護研究現狀第1頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六急性卒中治療血管再通重癥救護神經保護并發癥控制功能恢復梗死核心缺血區半暗帶低灌注第2頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六

指任何拮抗、阻斷或減緩導致不可逆缺血損傷的有害生化或分子事件過程的單個策略或聯合策略。神經保護定義第3頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六低溫保護技術藥物腦保護作用神經干細胞技術

神經芯片技術

神經保護的策略

保護機理：①阻斷神經細胞損害因子(Calcium、Glutamate、Freeradicalsetc)②增加神經細胞保護因子(NGFs、GM1、Mgetc)③調節信使轉遞④調節基因和蛋白質表達（Nogoetc)第4頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六TheIschaemicCascadeVesselocclusionISCHAEMIAEndogenousthrombolysisFreeradicalsGluNMDAVoltagegatedCaentryApoptosisCELLDEATHInflammatoryresponseNoReflow

第5頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六TheischaemiccascadeVesselocclusionISCHAEMIAEndogenousthrombolysisFreeradicalsGluNMDAVoltagegatedCaentryApoptosisCELLDEATHInflammatoryresponseNoReflow

第6頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六神經保護劑作用種類

對抗、阻斷或減少缺血產生的細胞效應興奮性氨基酸：谷氨酸鹽鈣跨膜內流自由基凋亡炎性反應膜損傷第7頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六興奮性毒性是指因興奮性氨基酸受體激活引起的神經元死亡級聯反應都以興奮性毒性開始發生時間極短（數分鐘至數小時）治療比較困難興奮性毒性第8頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六梗死周圍去極化

（periinfarctdepolarization,PID）缺血灶中心觸發去極化，以不規律間歇擴散到梗死周圍區，使梗死中心擴展到半暗區時間窗：0h-12h(?)第9頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六炎癥炎癥是由級聯反應大量細胞毒性成分誘導的氧自由基和其它介質導致細胞因子和致炎癥酶原產生的結果時間窗：6h-24h(?)第10頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六程序性細胞死亡

（programmedcelldeath,PCD）PCD是腦缺血觸發的另一類型細胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis）時間窗：數天-數周第11頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六鈣通道阻滯劑尼莫地平在動物模型中有神經保護作用，但大量臨床試驗的確切療效有不同意見國外Ⅲ期臨床試驗無效，且因低血壓而中止試驗以前認為缺血后6-12h應用有效，12- qqqqqq ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ48h無效，48h后效果更差目前認為不確切第12頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六鈉離子通道阻滯劑阻斷電壓依賴性鈉通道，抑制EAAs釋放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（BW619C89、BW1003C87）卡馬西平，動物實驗有效第13頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六鉀通道開放劑目前已上市的KATP開放劑多屬大分子化合物，不易透過BBB進入中樞神經系統。BMS-204352正在進行Ⅲ期臨床試驗。第14頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六Glu受體拮抗劑

EAAs受體包括：NMDA受體AMPA受體KA受體親代謝谷氨酸受體L-AP4受體以前二者與腦缺血關系最為密切第15頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六羅吡唑（Lubeluzole）是一種新型的神經保護劑，為化學合成的苯噻唑衍生物。動物實驗和初步臨床應用療效令人鼓舞。抑制Glu的釋放，阻斷Glu誘導NO活性的通路和拮抗鈣離子等作用，干預急性缺血后級聯反應的多個步驟，保護缺血半暗帶的神經元，促進腦細胞的存活。第16頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六NMDA受體亞型拮抗劑*NPS1506動物實驗有神經保護作用治療劑量無其它非競爭性NMDA受體亞型阻滯劑的副作用已完成Ⅰ期臨床試驗第17頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六*CP101，606（ceresine）動物實驗：可降低血清、腦脊液乳酸濃度，延遲細胞毒性水腫出現，減少梗塞體積Ⅱ期臨床試驗對閉塞性卒中有效，對健康成人和重癥卒中患者均具良好耐受性，為目前評價最高的神經保護藥物NMDA受體亞型拮抗劑第18頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六選擇性AMPA受體拮抗劑PNQX動物實驗可減少梗死體積相對不溶于水而有腎臟毒性第二代藥物水溶性很好，正在進行Ⅱ期臨床試驗第19頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六鎂劑

鎂對缺血性腦損傷的保護作用在動物體外和體內實驗中已得到很好的證實。一個大規模多中心國際性MgSO4治療卒中試驗正在進行。第20頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六

鎂對神經保護作用的可能機制是：

①阻滯EAAs介導的Ca2+內流；②通過血管介質（5-HT，PGD2a）抗血管痙攣、舒張腦循環、增加缺血局部的腦血流量；③競爭磷脂離子連接位點，抑制脂質過氧化；④抑制缺血神經元的去極化；⑤穩定血小板膜，抑制血小板聚集。（由于鎂具有良好的神經保護作用，且價格便宜，來源廣，副作用少，故將成為臨床上應用的重要神經保護劑。）鎂劑第21頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六GABA受體激動劑

γ氨基丁酸（GABA）是哺乳動物內主要的抑制性神經遞質，引起跨突觸后膜的氯離子內流的增加和超級化，而這些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受體激動劑氯美噻唑（clomethiazole）已在各種動物模型中顯示出神經保護作用，可減少梗塞體積。

目前正在進行對廣泛性缺血性損傷病人Ⅲ期臨床試驗。第22頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六蛋白生長因子

☆堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）☆神經營養素（NTs包括NGF，BDNF,NT-3，NT-4/5）☆轉化生長因子-β(TGF-)☆胰島素樣生長因子-1（IGF-1）。

目前臨床試驗為陰性結果。

Neuropharmacol(2008)1-27第23頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六神經節苷脂類藥物

神經節苷脂GM1（單唾液酸四已糖神經節苷脂）是目前研究較為成熟的一種藥物，也是最重要的神經節苷脂之一。對動物缺血模型研究有效，臨床研究結果不一致。第24頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六抗炎劑嗜中性粒細胞抑制因子（NIF），正在進行Ⅰ期臨床試驗COX2選擇性抑制劑NS-389、SC-58128，在動物實驗中已顯示出良好的神經保護作用。美滿霉素（minocycline）是一種具有抗炎作用的抗生素，在大鼠中風模型中缺血后4小時使用minocycline可減少皮質梗塞體積63%。另外如四環素（tetracycline）和強力霉素（doxycycline）在動物實驗中也證實對缺血后神經元有保護作用第25頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六Enlimomab（恩莫單抗）細胞間黏附分子-1拮抗劑

(增加死亡和不好的預后)Neutrophilinhibitoryfactor(中性粒細胞抑制因子）

(安全，但是無效)Trafermin(basicfibroblastgrowthfactor)

(結果不一致)紅細胞生成素、?-干擾素、腺苷A1受體激動劑、NO合成酶抑制劑

（陰性）

抗炎劑第26頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六Piracetam(腦復康）可能有效可能增加死亡率第27頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六細胞膜穩定劑：

胞二磷膽堿（citicoline）促進細胞膜的合成，穩定細胞膜減少膜崩解和自由基生成增強細胞的膽堿儲備可減少中風模型的梗塞體積，促進功能恢復Ⅲ期臨床試驗證明安全但無效最近報道每天2000mg劑量有效第28頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六選擇性nNOS抑制劑7-硝基吲唑（7-nitroindazole）不影響血管反應性，在大鼠中風模型中可以降低大約70%的皮質梗塞體積第29頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六選擇性iNOS抑制劑

氨基胍（aminoguanidine）在大鼠中風模型中缺血后給予本品，可以減輕缺血性腦損害，并有助于神經功能恢復延遲24h治療仍有保護作用，臨床應用前景令人關注第30頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六蛋白酶抑制劑動物實驗中已證實caspase抑制劑zDEVD-fmk和zVAD-fmk可降低caspase活性并保護缺血神經元。在大鼠缺血后6小時才應用calpain抑制劑MDL28170還可以降低梗塞體積。國外已有人用重組DNA技術構建人類calpain，擬在此基礎上研制出安全有效的calpain抑制劑。第31頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六自由基清除劑缺血缺氧導致腦組織發生一系列還原反應，其中脂質產生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。有關研究顯示，應用抗氧化劑（BN80933）能夠有效地抑制NOS和脂質過氧化。目前臨床上常見自由基清除劑為依達拉奉和Probucol。另外，超氧化物歧化酶、維生素E、維生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。第32頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六神經保護劑的研究匯總作用靶點(target)神經保護劑(neuroprotectant)結果(result)GlutamateantagonistsSolfotel(567)(6h)－Aptiganel(628)(6h)－Anti-inflammatoryagentsEnlimomab(625)(6h)－Ionchannelmodulators

Calciumchannelblockers

Nimodipine（1064/295/350/1215)(24-48h)－Sodiumchannelblockers

Fosphenytion－Potassiumchannelblockers

Maxipost－Free-radicalscavengers

Tirilazad(556)(6h)－NXY-059(1722/3195)(6h)－依達拉奉(252)(24h/72h)＋NeurotrophicfactrosNGF，BDNF，GDNF，IGF，bFGF－Others胞磷膽堿（272/259/394/899/100)(24h-14d)＋Neuropharmacolxx(2008)1-27第33頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六氧自由基（ROS）

活性氧Reactiveoxygenspecies(ROS)超氧陰離子Superoxide,.O2-羥基Hydroxyl,OH-過氧化氫Peroxyl,.RO2-過氧羥自由基Hydroperoxyl,.HO2-最常見的氧自由基形成過程:

+e-+e-+e-+e

O2

O2-.

H2O2

OH

H2O

SuperoxideHydrogenHydroxylRadicalPeroxideRadical超氧化物自由基

過氧化氫羥基自由基2H+H-,H2OH-第34頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六氧自由基↑

生物膜磷脂多不飽和脂肪酸脂質過氧化作用（ox-LDL)脂氫過氧化物分解產物醛基（丙二醛MDA)酮基羥基等膜脂改變其它細胞成分的損傷膜功能的障礙膜酶的損傷氧自由基的病理作用氧化應激細胞毒性作用第35頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六缺血級聯反應核心環節：氧化應激BrounsR.ClinNeurolNeurosurg.2009;111(6):483-95.局灶性

腦缺血興奮毒性氧化應激細胞死亡血-腦屏障受損出血腦水腫微血管受損卒中結局永久性

腦損傷第36頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六氧自由基直接導致腦IRI機制第37頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六依達拉奉(必存)的自由基清除作用第38頁，共43頁，2022年，5月20日，1點58分，星期六252例起病72小時之內缺血性卒中患者隨機分為依達拉奉（30mg/bid，14天）組和安慰劑組治療3月后使用modifiedRankinScale（mRS）量表進行評估預后，依達拉奉組mRS有顯著性改善（p=0.0382