Meta分析的有關統計學知識向前南方醫科大學南方醫院一、概述“Meta”一詞源于希臘文，意為“morecomprehensive”。即更廣泛、更全面。1976年英國心理學家G．V．Glass首先將合并統計量對文獻進行綜合分析研究的這類方法稱為“Meta-Analysis”。現已廣泛應用于醫學和健康領域，尤其是針對疾病的診斷、治療、預防和病因等問題的綜合評價。

二、Meta分析的定義Meta-Analysisisasystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.Meta分析是運用定量方法去概括（總結）多個研究結果的系統評價。《Evidence-BasedMedicine》--DavidSackett等，第247頁的定義。Meta-Analysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewintoasinglenumericalestimate.Meta分析是文獻評價中，將若干個研究結果合并成一個單獨數字估計的統計學方法。《TheCochraneLibrary》第3頁的定義。三、Meta分析的統計目的實例二女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究K個研究高氟區適氟區P值n11s1n22s2

1 2 3 4 5 6 7 8 9101126554645455246454542442.262.392.502.642.812.953.153.473.633.813.990.320.310.300.260.350.460.390.460.380.410.5642405050455542514545252.332.492.672.902.933.273.483.733.830.320.350.450.360.370.480.540.400.420.41P>0.05P>0.05P<0.05P<0.05P>0.05P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05P>0.05合計491490傳統文獻綜述的主要問題傳統文獻評價的結果必然存在兩個問題：一是多個研究的質量不相同；二是各個研究的樣本含量的大小（權重）不相等。因此，傳統文獻綜述的方法很難保證研究結果的真實性、可靠性和科學性，尤其當多個研究的結果不一致時，讓人容易產生困惑或誤解。四、Meta分析的統計分析過程Meta分析統計過程的主要內容：1.異質性分析2.計算合并效應量3.合并效應量的檢驗可信區間、Z檢驗什么是異質性在Meta分析過程中，納入的多個研究盡管都是對同一臨床問題或具有相同研究假設的研究。但是，這些研究在納入和排除標準、樣本含量、質量控制等方面很可能不相同，從而導致了同一結局指標在多個研究間的差異。異質性的定義Cochrane協作網將異質性定義為：（1）廣義上用于描述試驗的參與者、試驗的干預措施和多個研究測量結果的變異，即各研究的內在真實性變異。（2）專指統計學異質性，用于描述多個研究中效應量的變異程度，也可以用于描述除偶然機會外，多個研究間存在的差異。異質性的種類Cochrane協作網將Meta分析的異質性分為：臨床異質性、方法學異質性和統計學異質性。臨床異質性是指：受試對象的不同、干預措施的差異和結局指標的變異所致的偏倚。方法學異質性是指：由于試驗設計和研究質量的差異引起的，如盲法的應用和分配隱藏的應用，或由于試驗過程中對結局指標的定義或測量的不一致而出現的偏倚。統計學的異質性是指：干預效果的評價在不同試驗間的變異，它是研究間的變異，它是研究間的臨床和方法學上變異聯合作用的結果。異質性分析的意義

Meta分析的核心計算是合并（相加），按統計原理，只有同質的資料才能進行合并或比較等統計分析，反之，則不能。異質性檢驗(testsforheterogeneity)又稱同質性檢驗(testsforhomogeneity）用假設檢驗的方法檢驗多個獨立研究是否具有異質性(同質性)。異質性檢驗的方法，目前，多用由下式計算：Q=ΣWi（di—

）2=ΣWidi2—(ΣWidi)2

ΣWiWi

為每個研究的權重，第i個研究的權重Wi

按下式計算：Wi=

1Var(di)該檢驗統計量Q服從自由度為K-1的卡方（χ2）分布，因此，當計算得到Q后，需由卡方分析獲取概率，故又將此檢驗叫做卡方檢驗(Chisquaretest)。異質性檢驗的方法

I2的計算

2I=Q－(k－1)

Q×100%◆式中的Q為異質性檢驗的卡方值χ2，K為納入Meta分析的研究個數。描述多個研究間異質性大小，即I2，其計算公式如下：I2的意義I2可用于衡量多個研究結果間異質程度大小的指標。這個指標用于描述由各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質性）占總變異的百分比。在Cochrane系統評價中，只要I2不大于50%，其異質性可以接受。

異質性分析與處理的方法◆3.敏感性分析，排除可能是導致異質性的某些（個）研究后，重做Meta分析，與未排除這些（個）研究的Meta分析結果比較，探討被去除的研究對合并效應的影響，通過比較了解其異質性的來源。異質性分析與處理的方法◆4.通過臨床專業知識、統計學知識和前述的異質性分析方法，仍然無法解釋異質性的原因，可采用隨機效應模型(randomeffectmodel)進行Meta分析。◆5.不做Meta分析。四、合并效應量的計算合并統計量的計算當多個獨立研究的例數不等時，它們的綜合效應不等于這多個單獨效應的平均數。如三個均數的總均數不等于這三個均數之和除以3。所以，怎樣合理的對多個獨立研究效應進行合并，是Meta分析統計過程的主要問題之一。（1）分類變量(category,dichotomous)固定效應模型(fixedeffectmodel)

，指標

(1)RD(ratedifference,riskdifference)率差

(2)RR(relativerisk)相對危險度

(3)OR(oddsratio)比值比隨機效應模型(randomeffectmodel)

，

RD、RR、OR的DerSimonian&Laird(D-L)法（2）數值變量(continuous)

固定效應模型MD(MeanDifference)

，均數差法；WMD(WeightedMeanDifference)，加權均數差法SMD，(StandardisedMeanDifference)標準化均數差法隨機效應模型，D-L法分類變量

RD、OR、RR及可信區間RD（率差）及可信區間兩個發生率的差即為率差，也稱危險差（ratedifference，riskdifference，RD），如，試驗組發生率（ERR）與對照組發生率（CER）的差，其大小可反映試驗效應的大小。

RD=ERR-CER兩率差的可信區間由下式計算：

|p1-p2|±uαSE(p1-p2)=(RD－uαSE(RD)，RD+uαSE(RD))RD的意義當RD=0時，可認為試驗組的發生率與對照組的發生率相同；當RD＞0時，可認為試驗組的發生率大于對照組的發生率；當RD＜0時，可認為試驗組的發生率小于對照組的發生率；實例分析阿司匹林治療心肌梗死的效果組別死亡未死亡合計試驗組15（a）110（b）125（n1）對照組30（c）90（d）120（n2）合計45200245（N）該例的RD為：RD=ERR-CER=0.12-0.25=-0.13即該例試驗組的病死率比對照組少13%該試驗兩率差（RD）的可信區間為：

（ERR-CER）±uαSE(p1-p2)即

RD±uα

SE(p1-p2)RD95%的可信區間為

RD±1.96×SE(RD)RD的可信區間（CI）=阿斯匹林治療心肌梗死的效果EER=15/125=12%，CER=30/120=25%，兩率差的標準誤：SE(p1-p2)=實例RD的標準誤該試驗兩率差（RD）的可信區間為：

RD±uα

SE(p1-p2)=（0.12-0.25）±1.96×0.049=-0.23～-0.03該例兩率差的可信區間為-0.23～-0.03，上下限均小于0（不包含0），兩率有差別。可認為阿斯匹林可降低心肌梗死的病死率。實例RD的可信區間（CI）RD的可信區間的圖示無統計學意義試驗組＞對照組試驗組＜對照組0無效值RR及可信區間相對危險度RR（relativerisk,RR）是前瞻性研究中較常用的指標，它是試驗組某事件發生率P1與對照組（或低暴露）的發生率P0之比，用于說明前者是后者的多少倍，常用來表示試驗因素與疾病聯系的強度及其在病因學上的意義大小。其計算方法為：RR=P1/P0=EER/CER當RR＝1時，可認為試驗因素與疾病無關；當RR≠1時，可認為試驗因素與疾病有關。當RR＞1時，可認為試驗組發生率大于對照組；當RR＜1時，可認為試驗組發生率小于對照組。RR的可信區間，應采用自然對數進行計算，即應求RR的自然對數值ln(RR)和ln(RR)的標準誤SE(lnRR)，其計算公式如下：SE(lnRR)=ln(RR)的1－α可信區間為：ln(RR)±uαSE(lnRR)RR的可信區間為：exp[ln(RR)±uα

SE(lnRR)]+=阿斯匹林治療組的病死率P1=15/125；對照組的病死率P0=30/120，其RR和可信區間為：RR===0.48ln(RR)=ln(0.48)=-0.734SE(lnRR)==0.289RR的95%可信區間為：exp[ln(RR)±1.96SE(lnRR)]=exp（-0.734±1.96×0.289）=(0.272，0.846)該例RR的95%可信區間為0.272～

0.846，使用阿斯匹林治療的病人，其病死率小于對照組，可認為阿斯匹林可降低心肌梗死有效。OR及可信區間在回顧性研究（如病例對照研究）中,往往無法得到某事件的發生率CER或EER（如死亡率、病死率、發病率），也就無法計算出RR，但是當該發生率很低時（如發生率小于等于5%），可計算出一個RR的近似值，即為比值比(oddsratio，OR)，又稱優勢比等。公式為：OR=ad/bc。回顧性研究的數據表組別暴露未暴露合計病例組abn1=a+b對照組cdn2=c+d合計a+cb+dNOR的計算病例組暴露與未暴露的比值，即odds1=a/b；對照組暴露與未暴露的比值，即odds0=c/d

；以上兩個比值之比即為比值比(oddsratio，OR)，又稱機會比、優勢比等。公式為：OR=當所研究疾病的發病率較低時，即a和c均較小時，OR近似于RR，故在回顧性研究中可用OR估計RR；由于前瞻性研究中，RR的可信區間與OR的可信區間很相近，且OR的計算更為簡便，因此，常用OR可信區間的計算來代替RR的可信區間的計算。OR值的解釋與RR相同。OR的意義當OR＝1時，可認為病例組的暴露率與對照組的暴露率相同；當OR＞1時，可認為病例組暴露率大于對照組；當OR＜1時，可認為病例組暴露率小于對照組。OR的意義OR的可信區間同樣需要采用自然對數計算，其ln(OR)的標準誤SE(lnOR)按下式計算：SE(lnOR)=ln(OR)的可信區間為：

ln(OR)±uαSE(lnOR)OR的可信區間為：

exp[ln(OR)±uαSE(lnOR)]例如：前述阿斯匹林治療心肌梗死的效果試估計其OR的95%可信區間。OR==0.409ln(OR)=ln(0.409)=-0.894OR的95%可信區間為：exp[ln(OR)±1.96SE(lnOR)]=exp(-0.894±1.96×0.347）=(0.207，0.807)該例OR的95%可信區間為0.207～0.807，可以認為阿斯匹林治療心肌梗死有效。RR或OR的可信區間的圖示無統計學意義試驗組＞對照組試驗組＜對照組1無效值數值型變量

MD、WMD、SMD及可信區間1.WMD加權均數差(WMD,WeightedMeanDifference)某個研究的兩均數差d可按下式計算:從公式可見，加權均數差(WeightedMeanDifference,WMD)即為兩均數的差值。該指標以試驗原有的測量單位，真實地反映了試驗效應，消除了絕對值大小對結果的影響，在實際應用時，該指標容易被理解和解釋。

標準化均數差(StandardisedMeanDifference),SMD：某個研究的標準化均數差d，可按下式計算：d=X1

-SCX2(1-

34N-9)SC=2.SMD標準化均數差(SMD)的標準誤，可按下式計算：SE(SMD)SMD可簡單地理解為兩均數的差值再除以合并標準差的商，它不僅消除了某研究的絕對值大小的影響，還消除了測量單位對結果的影響。因此，該指標尤其適用于單位不同或均數相差較大的數值資料分析。但是，標準化均數差(SMD)是一個沒有單位的值，因而，對SMD分析的結果解釋要慎重。WMD和SMD的可信區間◆若選擇WMD或SMD為合并統計量時，其95%CI與假設檢驗的關系如下：◆若其95%CI包含了0，等價于P>0.05，即合并統計量無統計學意義。◆若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P<0.05，即合并效應量有統計學意義。WMD與SMD的CI計算WMD合并95%的可信區間：WMD合并±1.96×SE(WMD)SMD合并95%的可信區間：SMD合并±1.96×SE(SMD)MD與SMD的森林圖示意試驗組＞對照組0無效線無統計學意義試驗組＜對照組合并統計量的兩種統計模型固定效應模型(fixedeffectmodel)：若多個研究具有同質性（無異質性）時，可使用，可使用固定效應模型。隨機效應模型(randomeffectmodel)：若多個研究不具有同質性時，先對異質原因進行處理，若異質性分析與處理后仍無法解決異質性時，可使用隨機效應模型。關于隨機效應模型（1） 隨機效應模型一種對異質性資料進行Meta分析的方法，但是，該法不能控制混雜、也不能校正偏倚或減少異質性，更不能消除產生異質性的原因。目前，隨機效應模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。

)ΣWi2ΣWi)

D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，該法不僅可用于分類變量，也適用于數值變量。D-L法主要是對權重Wi進行校正，即將各式中的Wi按下式進行計算：

*Wi=(D+

1-1Wi其中D按下式計算：D=

Q－(K－1)(ΣWi—關于隨機效應模型（2）關于隨機效應模型（3）D-L法是通過增大小樣本資料的權重，減少大樣本資料的權重來處理資料間的異質性，而這種處理存在著較大風險。通常小樣本資料往往質量較差，偏倚較大，而大樣本資料往往質量較好，偏倚較小。因此，經隨機效應模型處理的結果，可能削弱了質量好的大樣本信息，增大了質量差的小樣本信息，故應謹慎使用隨機效應模型，對其結論也應當較為委婉。固定

二分類變量(Dichotomous) 合并統計量(Summarystatistic) OR(oddsratio) RR(relativerisk) 模型(Model)

固定 固定 隨機*

固定 計算方法

(Method) Peto法Mantel-Haenszel法

D-L法Mantel-Haenszel法RD(riskdifference)隨機*隨機*

D-L法Mantel-Haenszel法

D-L法數值變量(Continuous)WMD(weightedmean difference) 固定隨機* 倒方差法(inversevariance) D-L法

個案資料

(Individual)SMD(standardisedmean difference) OR(oddsratio) 固定隨機*

固定 倒方差法(inversevariance) D-L法

Peto法資料類型(Typeofdata)5、合并效應量的檢驗用假設檢驗(hypothesistest)的方法檢驗多個獨立研究的總效應量（效應尺度）是否具有統計學意義，其原理與常規的假設檢驗完全相同。兩種方法：①u檢驗（Ztest）②卡方檢驗（Chisquaretest）根據z或(u)值或卡方值得到該統計量下概率（P）值。◆若P≤0.05，多個研究的合并效應量有統計學意義；◆若P＞0.05，多個研究的合并效應量沒有統計學意義。6、合并效應量的可信區間可信區間(confidenceinterval，CI)是按一定的概率估計總體參數(總體均數、總體率)所在的范圍(區間)，如：95%的CI，是指總體參數在該范圍(區間)的可能性為95%。可信區間主要有估計總體參數和假設檢驗兩個用途。在Meta分析中，常用可信區間進行假設檢驗，95%的可信區間與α為0.05的假設檢驗等價，99%的可信區間與α為0.01的假設檢驗等價。此外，森林圖即是根據各個獨立研究的95%可信區間及合并效應量的的95%可信區間繪制的。OR與RR的可信區間若選擇OR或RR為合并統計量時，其95%的可信區間與假設檢驗的關系如下：◆若其95%CI包含了1，等價于P>0.05，即合并統計量無統計學意義。◆若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P<0.05，即合并效應量有統計學意義。])-)固定效應模型的計算PetoOR合并=exp[∑(ai-Ei)

∑ViOR合并=Σ(aidi/Ni)Σ(bici/Ni)RR合并=exp(ΣWilnRRi

ΣWiRD合并=

ain1icin2iΣ(NiNi）

n1in2i

ΣNiWMDorSMD=ΣWidi

ΣWiOR與RR的CI計算OR合并95%的可信區間：exp{OR合并±1.96×SE(lnOR)}PetoOR合并95%的可信區間：exp{OR合并±1.96×SE(lnPetoOR))}RR合并95%的可信區間：exp{RR合并±1.96×SE(lnRR)}五、分類變量的實例分析分類變量(category,dichotomous)的單個研究的統計量di，可選擇OR、RR或RD，四格表數據如下表：Summary2×2TableForCountsEventNoEventTreatmentControl

ai

cim1i

bi

dim2in1in2i

Ni單個分類變量的研究數據K研究的分類變量資料整理TreatmentControli個研究EventNoEventEventNoEvent123…

ai

a1

a2

a3…

bi

b1

b2

b3…n1in11n12n13

…

ci

c1

c2

c3…

di

d1

d2

d3…n2in21n22n23

…實例一七個阿斯匹林預防心肌梗死的研究資料（取自FleissJL的資料）K個研究

阿斯匹林死亡數未死亡數

aibi

安慰劑死亡數未死亡數

cidi合計

NiOR

95%CI下限上限1234567

49 44 102 32 85 2461570

566 714 730 285 72520217017

67 64 126 38 52 2191720

557 707 724 271 35420386880

1239 1529 1682 626 1216 4524171870.7200.6810.8030.8010.7981.1330.8950.4890.4570.6060.4860.5530.9350.8291.0591.0131.0631.3191.1531.3730.966合計21281205822861153128003表中ai,、bi、ci、di為各研究四格表數，Ni為各個研究的樣本例數。ai為處理組的實際陽性數，bi為處理組的實際陰性數；ci為對照組的實際陽性數；di為對照組的實際陰性數。OR和RR的森林圖OR和RR的森林圖(forestplots)，無效線豎線的橫軸尺度為1，每條橫線為該研究的95%可信區間上下限的連線，其線條長短直觀地表示了可信區間范圍的大小，線條中央的小方塊為OR值的位置，其方塊大小為該研究權重大小。若某個研究95%可信區間的線條橫跨為無效豎線，該研究無統計學意義，反之，若該橫線落在無效豎線的左側或右側，該研究有統計學意義。例一的Revman5.1森林圖M-H法例一的Revman5.1

森林圖Peto法漏斗圖及用途漏斗圖（funnelplots）最初是用每個研究的處理效應估計值為X軸，樣本含量的大小為Y軸的簡單散點圖（scatterplots）。對處理效應的估計，其準確性是隨樣本含量的增加而增加，小樣本研究的效應估計值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本研究的效應估計值分布范圍較窄，當沒有發表偏倚時，其圖形呈對稱的倒漏斗狀，故稱之為“漏斗圖”。RevMan中的漏斗圖在RevMan軟件中，漏斗圖是采用OR或RR對數值（logOR或logRR）為橫坐標，OR或RR對數值標準誤的倒數1/SE(logRR)為縱坐標繪制的，然后，以真數標明橫坐標的標尺，而以SE(logRR)標明縱坐標的標尺。漏斗圖的用途漏斗圖主要用于觀察某個系統評價或Meta分析結果是否存在偏倚，如發表偏倚或其他偏倚。如果資料存在偏倚，會出現不對稱的漏斗圖，不對稱越明顯，偏倚程度也就越大。漏斗圖的不對稱性主要與發表偏倚有關，但也可能存在其他原因。漏斗圖不對稱的主要原因導致漏斗圖不對稱的主要原因有：選擇性偏倚（Selectionbias）發表偏倚（Publicationbias）語言偏倚（Languagebias）引用偏倚（Citationbias）重復發表偏倚（Multiplepublicationbias）等等例一的Revman5.1

漏斗圖（FunnelPlot）六、數值變量的實例分析數值變量(continuous)的單個研究的統計量di，可選擇WMD和SMD法，單個研究的數據如下表。均數標準差例數kiSkinki試驗組 對照組1122S11S22n11n22單個數值變量的研究數據K研究的數值變量資料整理試驗組對照組均數標準差例數均數標準差例數第i個研究S1in1i2iS2in2iNii=1i=2i=3S11S12S13n11n12n13212223S21S22S23n21n22n23N1N2N3……………………實例二女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究K個研究高氟區適氟區P值n11s1n22s2

1 2 3 4 5 6 7 8 9101126554645455246454542442.262.392.502.642.812.953.153.473.633.813.990.320.310.300.260.350.460.390.460.380.410.5642405050455542514545252.332.492.672.902.933.273.483.733.830.320.350.450.360.370.480.540.400.420.41P>0.05P>0.05P<0.05P<0.05P>0.05P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05P>0.05合計491490WMD和SMD的森林圖WMD和SMD的森林圖，無效線豎線的橫軸尺度為0，每條橫線為該研究的95%可信區間上下限的連線，其線條長短直觀地表示了可信區間范圍的大小，線條中央的小方塊為WMD或SMD值的位置，其方塊大小為該研究權重大小。若某個研究95%可信區間的線條橫跨為無效豎線，即該研究無統計學意義，反之，若該橫線落在無效豎線的左側或右側，該研究有統計學意義。例二的Revman5.1森林圖（WMD法）例二的Revman5.2森林圖（SMD法）例二的Revman5.1漏斗圖（FunnelPlot）七、Meta分析的軟件1．ReviewManager(Revman)：該軟件是國際Cochrane協作網系統評價的標準化專用軟件，其中包含了cochrane系統評價的各項功能，也包括該組織推薦的各種Meta分析功能，具有操作簡單、結果直觀的特點。該軟件是一個免費軟件，用戶可在如下網址免費下載：www.cochrane.es/Download/Files/revman.htm/software/revman.htm2．STATA該軟件是美國Computer

ResourceCenter研制的統計軟件，從1985年起，連續推出了多個版本。該軟件可完成二分類變量和連續性變量的Meta分析，也可以進行Meta回歸分析，還可以繪制Meta分析的相關圖型，如森林圖（Forest）、漏斗圖（Funnel）和L’Abbe圖。3．SASforwindows：國際權威的統計軟件，可完成各種Meta分析包括數值、分類資料及固定效應、隨機