第5章細(xì)菌的感染

InfectionofBacteria第一節(jié)細(xì)菌感染的類(lèi)型感染(infection):微生物侵入宿主體內(nèi)，生長(zhǎng)繁殖、釋放毒性物質(zhì)并與宿主防御機(jī)制相互作用引起不同程度的病理過(guò)程。致病菌(病原菌,pathogen):能使宿主致病的細(xì)菌一.感染的來(lái)源

（一）外源性感染（exogenousinfection）來(lái)源于宿主體外病原菌所致的感染。傳染:來(lái)自宿主外的微生物，通過(guò)一定方式從一宿主傳到另一宿主的感染則為傳染。病人帶菌者：攜帶有某些致病菌的健康人，傳染病恢復(fù)期仍排菌者（重要傳染源）病畜和帶菌動(dòng)物：人畜共患病

（三）醫(yī)院感染:患者在住院期間發(fā)生的感染。

其感染來(lái)源又分：1.交叉感染2.自身感染：由病人自己體內(nèi)正常菌群引起的感染3.醫(yī)源性感染醫(yī)院感染的致病菌可以是常見(jiàn)致病菌，也可以是條件致病菌。二.細(xì)菌傳播方式與途徑

（一）傳播方式按病原體進(jìn)入的方式分：

1直接進(jìn)入；2間接進(jìn)入；3媒介方式按病原體在機(jī)體間的傳播方式分：1、水平傳播：病原生物在人群中不同個(gè)體之間的傳播。2、垂直傳播：存在于母體的病原生物經(jīng)胎盤(pán)或產(chǎn)道由親代傳播給子代的傳播（二）感染途徑呼吸道感染消化道感染泌尿生殖道傳播皮膚傳播血液傳播蟲(chóng)媒叮咬傳播接觸感染多途徑傳播隱性感染潛伏感染顯性感染帶菌狀態(tài)三.細(xì)菌性感染的類(lèi)型急性感染慢性感染局部感染全身感染毒血癥內(nèi)毒素血癥菌血癥敗血癥膿毒血癥3.顯性感染apparentinfection(傳染病)

宿主細(xì)胞受到不同程度的損害，生理功能發(fā)生改變，并出現(xiàn)一系列的臨床癥狀和體征

（1）急性感染（acuteinfection）

（2）慢性感染（chronicinfection）（1）局部感染（localinfection）

（2）全身感染（generalizedinfection；systemicinfection）毒血癥（toxemia）：致病菌侵入宿主后，只在機(jī)體局部生長(zhǎng)繁殖，病菌不進(jìn)入血循環(huán)，但其產(chǎn)生的外毒素入血。外毒素經(jīng)血到達(dá)易感的組織和細(xì)胞，引起特殊的毒性癥狀。例如白喉、破傷風(fēng)等。內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）:革蘭陰性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后釋放出大量?jī)?nèi)毒素；也可由病灶內(nèi)大量革蘭陰性菌死亡、釋放的內(nèi)毒素入血所致。1.致病性(pathogenicity)：病原生物在宿主體內(nèi)定居、增殖并引起疾病的性質(zhì)。是質(zhì)的概念。2.毒力（virulence）：指病原生物致病性的強(qiáng)弱程度，是量的概念。包括侵襲力和毒素。常用半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)感染量（ID50）衡量。第二節(jié)細(xì)菌的致病機(jī)制細(xì)菌的致病過(guò)程侵入機(jī)體并定居于一定組織適應(yīng)宿主環(huán)境進(jìn)行繁殖和擴(kuò)散抵抗宿主防御機(jī)能產(chǎn)生并釋放毒素一侵襲力（invasiveness）

侵襲力：指病原菌能突破宿主皮膚、黏膜生理屏障等免疫防御機(jī)制，進(jìn)入機(jī)體并在體內(nèi)定植、繁殖和擴(kuò)散的能力。侵襲力主要包括：莢膜和微莢膜、侵襲性物質(zhì)和黏附素等。1黏附與定植

黏附是引起感染重要條件黏附

細(xì)菌表面與細(xì)胞表面的配受體相互作用

這些細(xì)菌表面物質(zhì)稱(chēng)黏附因子（adhesivefactor）=黏附素（adhesin），如菌毛、菌體成分。AdhesionadhesinEPITHELIUM上皮細(xì)胞receptorBACTERIUM黏附與致病性:抗黏液沖刷,細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)和腸蠕動(dòng)等清除作用,利于病菌定居2繁殖和擴(kuò)散物質(zhì)：侵襲性酶、侵襲素3抵抗宿主的防御機(jī)制：抗吞噬作用：莢膜、溶血素、殺白細(xì)胞素抗調(diào)理作用：莢膜多糖中的唾液酸、SPA

抗sIgA作用：IgA蛋白酶細(xì)菌生物膜（1）來(lái)源

G+菌（主要來(lái)源）

G-菌（部分來(lái)源）（2）化學(xué)成分、結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)

A-B模式A亞單位--決定毒性B亞單位--結(jié)合活性部分，與靶細(xì)胞上受體結(jié)合（無(wú)毒性）。

A：活性亞單位B：結(jié)合亞單位

外毒素分子結(jié)構(gòu)：A-B模式2．內(nèi)毒素（endotoxin）

概念：是G-菌細(xì)胞壁脂多糖，菌體崩解時(shí)釋放，性質(zhì)穩(wěn)定。（1）來(lái)源

G-菌（2）化學(xué)成分、結(jié)構(gòu)脂多糖包括：脂質(zhì)A

核心多糖特異多糖

脂蛋白脂多糖脂質(zhì)雙層形態(tài)與結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁特殊組分：外膜（3）特點(diǎn)相對(duì)穩(wěn)定，耐熱有抗原性，但抗體的中和作用較弱。不能→類(lèi)毒素內(nèi)毒素與外毒素的比較種類(lèi)外毒素內(nèi)毒素來(lái)源革蘭陽(yáng)性菌及部分革蘭陰性菌革蘭陰性菌存在部位活菌分泌或細(xì)菌溶解后散出細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性差、60-80℃30分鐘破壞好、160℃2-4小時(shí)破壞毒性作用強(qiáng)、對(duì)機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等抗原性強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒素，經(jīng)甲醛脫毒后能形成類(lèi)毒素弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無(wú)中和作用，甲醛處理后不能形成類(lèi)毒素3細(xì)菌分泌系統(tǒng)與細(xì)菌毒力細(xì)菌的分泌系統(tǒng)廣泛存在于致病菌中。目前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌有5型分泌系統(tǒng)(Ⅰ---Ⅴ)，負(fù)責(zé)輸送、裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌的毒力因子，包裹粘附因子和分泌毒素都需要分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)。Ⅲ型分泌系統(tǒng)細(xì)菌的分泌系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)是近年為細(xì)菌致病機(jī)制研究的重要進(jìn)展，其中的Ⅲ型分泌系統(tǒng)與動(dòng)植物的許多革蘭氏陰性病原菌的毒力因子的分泌有關(guān)。在病原菌與宿主細(xì)胞接觸后，這一系統(tǒng)得以啟動(dòng)，具有接觸介導(dǎo)的特征。啟動(dòng)后細(xì)菌分泌與毒力有關(guān)的多種蛋白質(zhì)，與相應(yīng)的伴侶蛋白結(jié)合，從細(xì)菌的胞漿直接進(jìn)入宿主細(xì)胞胞漿，發(fā)揮毒性作用。Ⅲ型分泌系統(tǒng)通常由30～40kbp大小的基因組編碼，以毒力島的形式存在于細(xì)菌的大質(zhì)粒或染色體。

除Ⅲ型分泌系統(tǒng)之外，革蘭氏陰性菌尚有I型、Ⅱ型與Ⅳ型分泌系統(tǒng)。I型可將細(xì)菌分泌物的蛋白質(zhì)直接從胞漿送達(dá)細(xì)胞表面。如大腸桿菌的溶血素。Ⅱ型則是細(xì)菌將蛋白質(zhì)分泌到周質(zhì)間隙，經(jīng)切割加工，然后通過(guò)微孔蛋白穿越外膜分泌到胞外。Ⅳ型是一種自主運(yùn)輸系統(tǒng)，其分泌的蛋白質(zhì)需切割加工，而后形成一個(gè)孔道使自身穿過(guò)外膜。如幽門(mén)螺桿菌的CagA分泌系統(tǒng)就是以這種方式將Ca蛋白直接注入宿主細(xì)胞。

第三節(jié)細(xì)菌感染的影響因素一細(xì)菌因素：(1)細(xì)菌的毒力(2)侵入宿主機(jī)體的菌量(3)侵入部位是否合適(4)某些細(xì)菌的免疫病理作用二宿主因素：生理狀況免疫系統(tǒng)功能三自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境

細(xì)菌感染性疾病一直嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生存與發(fā)展。

細(xì)菌的耐藥性

19世紀(jì)末，Ehrlich提出尋找一種“神奇的子彈”，可以殺死侵入人體內(nèi)的病原菌而不傷害人體組織。霉菌抑菌圈金黃色葡萄球菌青霉素

1928年，F(xiàn)leming很偶然地發(fā)現(xiàn)了青霉素。1941年，青霉素正式用于臨床，細(xì)菌感染性疾病的治療從此進(jìn)入抗生素時(shí)代。

進(jìn)入20世紀(jì)80年代，越來(lái)越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，變得愈加難以對(duì)付。細(xì)菌耐藥性了解耐藥性的現(xiàn)狀和產(chǎn)生機(jī)制

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正確地使用抗菌藥物

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研制和開(kāi)發(fā)新型抗感染藥物

控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

三、臨床上常見(jiàn)的耐藥菌

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

臨床應(yīng)用的抗菌藥物包括抗生素和化學(xué)合成抗菌藥物。一、抗生素的殺菌機(jī)制

抗生素（antibiotic）：由細(xì)菌、真菌、放線菌等產(chǎn)生的抗生物質(zhì)，極微量即能選擇性殺滅或抑制其它微生物或腫瘤細(xì)胞。

抗菌藥物的作用靶位抗生素的殺菌機(jī)制：干擾病原菌的代謝過(guò)程，包括：

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阻礙細(xì)胞壁的形成

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抑制蛋白質(zhì)的合成

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抑制核酸的合成

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影響細(xì)胞膜的功能一、抗生素的殺菌機(jī)制1、阻礙細(xì)胞壁的形成

一、抗生素的殺菌機(jī)制大腸桿菌肽聚糖合成過(guò)程單體的形成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)肽聚糖鏈的組裝及三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建←糖肽類(lèi)抗生素：萬(wàn)古霉素、替考拉寧，與UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala結(jié)合，形成復(fù)合物，可能抑制肽聚糖鏈延伸或肽鏈交聯(lián)。一、抗生素的殺菌機(jī)制↓↓β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素：能與細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)性抑制參與肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)糖基酶等。一、抗生素的殺菌機(jī)制

1、青霉素類(lèi)：天然青霉素、耐酶青霉素(甲氧西林)、廣譜青霉素(氨芐西林、阿莫西林)和酰脲類(lèi)青霉素(派拉西林)。

2、頭孢菌素類(lèi)：第一代(頭孢拉定)、第二代(頭孢呋辛)、第三代(頭孢他啶、頭孢曲松)、第四代(頭孢吡肟)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的主要種類(lèi)一、抗生素的殺菌機(jī)制

3、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南

4、頭霉素：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦

5、碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南、比阿培南、益他培南

6、青霉烯類(lèi)：法羅培南一、抗生素的殺菌機(jī)制2、抑制蛋白質(zhì)的合成

許多抗菌藥物能干擾細(xì)菌核糖體的功能，抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。一、抗生素的殺菌機(jī)制

（1）氨基糖苷類(lèi)抗生素：鏈霉素、慶大霉素、大觀霉素、地貝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿貝卡星等

（2）四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素、大器環(huán)素、甘氨酰環(huán)素、替吉環(huán)素

干擾核糖體30S亞基一、抗生素的殺菌機(jī)制

（3）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素：紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮內(nèi)脂（泰利霉素、Cethromycin）等（4）林可霉素和克林霉素

（5）氯霉素

干擾核糖體50S亞基（6）奎奴普丁/達(dá)福普汀、利奈唑酮3、抑制核酸的合成

新生霉素

DNA多聚酶喹諾酮類(lèi)（諾氟沙星、環(huán)丙沙星）

DNA解旋酶一、抗生素的殺菌機(jī)制4、影響細(xì)胞膜的通透性

一、抗生素的殺菌機(jī)制多粘菌素的兩極性：親水部分與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂部分與細(xì)胞膜磷脂結(jié)合，使得細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)解聚，膜的通透性增加。利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁、利福拉吉細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

三、臨床上常見(jiàn)的耐藥菌

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性細(xì)菌耐藥性（bacterialdrugresistance）病原菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生了抵抗力，即由原來(lái)敏感（sensitive，S）變?yōu)椴幻舾谢蚰退帲╮esistant，R）。敏感耐藥多重耐藥性（multiple-drugresistance）

細(xì)菌同時(shí)對(duì)多種作用機(jī)制不同（或結(jié)構(gòu)完全各異）的抗菌藥物具有耐性。

結(jié)核分枝桿菌同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平、鏈霉素耐藥。

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

今天，越來(lái)越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，甚至多重耐藥性，耐藥水平越來(lái)越高，細(xì)菌耐藥性播散迅速，已成為一個(gè)全球性問(wèn)題。二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性耐藥性細(xì)菌在世界各地的分布圖耐藥性細(xì)菌在世界各地的分布圖二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)，造成現(xiàn)存有效抗菌藥物不斷失效，逐步限制著治療方案的選擇。耐藥菌感染導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，費(fèi)用增加，醫(yī)院感染發(fā)病率和病死率增高。

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

人類(lèi)已面臨“抗生素耐藥性危機(jī)”，可能將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代（post-antibioticera）”。

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

三、臨床上常見(jiàn)的耐藥菌

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌1、金黃色葡萄球菌

20世紀(jì)80年代，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染暴發(fā)波及全球。

有的MRSA菌株僅萬(wàn)古霉素有效！

2002年，發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素高度耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）

。大腸桿菌不動(dòng)桿菌肺炎桿菌綠膿桿菌2、革蘭陰性桿菌三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌最為重要的是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。

ESBL能滅活青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)等，僅對(duì)頭霉素和碳青霉烯類(lèi)敏感。三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌3、腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）已在全球蔓延，暴發(fā)流行多發(fā)生在ICU。

三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌4、結(jié)核分枝桿菌耐異煙肼、利福平、鏈霉素等多重耐藥結(jié)核桿菌檢出率高。三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌5、肺炎鏈球菌

20世紀(jì)40年代，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素高度敏感。70年代末，發(fā)現(xiàn)高水平青霉素耐藥株（PRSP）。三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌6、志賀菌7、沙門(mén)菌8、淋球菌三、臨床上常見(jiàn)耐藥菌細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

三、臨床上常見(jiàn)的耐藥菌

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性（孔蛋白）的改變，阻止藥物吸收，使

抗生素?zé)o法進(jìn)入

菌體內(nèi)。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制1.減少藥物吸收

綠膿桿菌、大腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌等可粘附于固體（如導(dǎo)管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白復(fù)合物，將自身包裹而形成生物膜，阻止殺菌物質(zhì)和抗菌藥物的滲透，產(chǎn)生多重耐藥性。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

細(xì)菌具有能量依賴性主動(dòng)外排系統(tǒng)，可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素同時(shí)泵出體外，使

菌體內(nèi)的抗生素濃

度明顯降低，呈多

重耐藥性。

2、增加藥物排出四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶（鈍化酶），通過(guò)修飾或水解作用破壞抗生素，使之轉(zhuǎn)化成為無(wú)活性的衍生物。這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的最重要方式。

3、滅活作用四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

β-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素酶、β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

氨基糖苷類(lèi)：乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶

紅霉素：紅霉素酯酶四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制細(xì)菌通過(guò)基因突變，造成抗生素作用位點(diǎn)變異，使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合，失去殺菌作用。

4、靶位改變四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機(jī)制

二、細(xì)菌耐藥性概念及其危害性

三、臨床上常見(jiàn)的耐藥菌

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

亦稱(chēng)點(diǎn)突變，是指細(xì)菌的遺傳基因發(fā)生突然而穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)改變，包括一對(duì)或少數(shù)幾對(duì)堿基的缺失、插入或置換。五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

1、基因突變（genemutation）耐藥性基因突變的特點(diǎn)：●

隨機(jī)發(fā)生

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對(duì)一種或兩種相類(lèi)似的藥物產(chǎn)生耐藥

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穩(wěn)定

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耐藥菌株產(chǎn)生的頻率為10-10～10-7五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

結(jié)核桿菌產(chǎn)生多重耐藥性，與染色體多個(gè)耐藥基因突變的逐步累加密切相關(guān)。

革蘭陰性桿菌某些窄譜β-內(nèi)酰胺酶編碼基因發(fā)生突變（大多為點(diǎn)突變），產(chǎn)生ESBL。五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

耐藥菌株可將耐藥基因轉(zhuǎn)移至敏感菌株中，使后者獲得耐藥性。基因轉(zhuǎn)移是細(xì)菌耐藥性迅速擴(kuò)散的主要原因。2、基因轉(zhuǎn)移（genetransfer）五、耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制攜帶耐藥基因的基因轉(zhuǎn)移元件

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質(zhì)粒（plasmid）