生物制藥工藝學華東醫藥王雪峰講者的個人信息來自杭州華東醫藥發酵工程實驗室，從事微生物發酵藥物開發研究。通訊地址：杭州市莫干山路866號，310011電子郵件：開始之前的幾點看法教科書是引導我們進入知識殿堂的手杖，但是盡信書則不如無書。兼聽則明，偏聽則暗。從圖書館、互聯網、社會實踐中更廣泛的獲取有關知識的信息。知識并沒有溝壑。舉一反三，觸類旁通是提高我們自己的有效途徑。從SARS看生物制藥SARS病毒結構圖疫情發展和研究歷程2002年11月，廣東河源出現首例疫情03年2月18日，中國疾控中心稱病原基本確定為衣原體。3月10日，香港大學從標本中發現了SARS病毒4月11日，加拿大BritishColumbiaCancerAgency破譯了懷疑與非典型肺炎有關的冠狀病毒基因。4月17日，荷蘭Erasmus大學完成對SRAS病毒的最后確定。與病毒的斗爭發現病毒：病毒快速檢測方法的建立間接免疫熒光法

與病毒的斗爭預防病毒：SARS病毒疫苗的研制從非典型肺炎患者標本中分離獲得病毒株通過電鏡、血清學以及RT-PCR技術進行病毒鑒定運用細胞培養技術大量制備SARS冠狀病毒.進行滅活處理獲得SARS滅活疫苗與病毒的斗爭藥物治療抗病毒藥物：重組干擾素

細胞提取mRNA——反轉錄cDNA——質粒重組——高表達cDNA篩選——宿主（大腸桿菌或者酵母菌）克隆——菌種發酵——產物提取——純化免疫增強藥物：胸腺肽，丙種球蛋白糖皮質激素：甲潑尼龍/潑尼松/氫化潑尼松

薯蕷皂素提取——多步合成得甾體底物——微生物發酵生物轉化（11β－羥基化）得氫化強的松——微生物生物轉化得氫化潑尼松

抗菌藥物：大環內酯類、內酰氨類抗生素等有關范疇與定義廣義生物制藥狹義生物制藥（現代生物技術制藥）以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料，利用新的生物技術方法（主要是基因工程技術），進行生產，作為治療、診斷等用途的多肽和蛋白質類藥物、疫苗等藥品的過程，包括基因工程藥物、基因工程疫苗、克隆抗體制藥等現代生物技術制藥傳統發酵制藥生物化學制藥天然產物制藥廣義生物制藥生物藥物的分類按照藥物化學本質按照來源按照功能用途

生物藥物的發展歷程1922年，班廷及其助手貝斯特分離提純出胰島素，并成功地應用于治療糖尿病。1924

年，卡爾美特和介林發明預防結核病的“卡介苗”。1928年，弗萊明發現青霉素對細菌的抑制作用。弗洛里和錢恩提純了青霉素，并在實驗和臨床上證實了青霉素的療效。1965年，中科院上海生化所、上海有機所和北大共同協作，用化學法合成了牛胰島素，這是世界上首次人工合成的一種蛋白質。1982年，重組人胰島素上市，為全球首個采用重組NDA技術的產品，也標志著全球首個基因工程藥物的誕生。

1986年，首個單克隆抗體藥物--莫羅單抗-CD3獲得了FDA的批準。同年，首個基于病毒蛋白質基因序列重組而產生的疫苗產品—重組乙型肝炎疫苗上市1996年7月5日，首個從體細胞克隆成功的哺乳動物多利羊誕生2000年，世界上第一個反義寡核苷酸藥物“Vitravene”上市，為世界首個基因治療藥物。2006年，宮頸癌疫苗上市，這是人類研制成功的第1種癌癥疫苗。全球生物制藥產業發展現狀產業發展迅速,總體份額較低排名

產品名

適應癥

銷售商

銷售額(億美圓)

——————————————————————1

立普妥

高膽固醇癥

輝瑞

1292

波利維

心血管疾病

百時美施貴寶/

59

賽諾菲-安萬特3

耐信

胃潰瘍

阿斯利康

574

舒利迭

哮喘

葛蘭素史克

565

舒降之

高膽固醇癥

默克

536

絡洛喜

高血壓

輝瑞

507

再普樂

精神分裂癥

禮來

478

維思通

精神分裂癥

強生

409

PREVACID

胃潰瘍

雅倍/武田

4010

怡諾思

抑郁癥

惠氏

382005年最暢銷的生物技術藥物，安進公司的EPO銷售額約24億美圓，不足最后一名的70%。2005世界十大暢銷藥排名生物制藥技術發展現狀研發風險巨大

事例：FDA對Erbitux的拒絕批準事件R&D投入比例高

2005年，安進公司R&D比例為19.2%，增幅38%產品類型和治療領域快速增加對傳統制藥領域影響日趨深刻

FDA要求新藥必須遞交基因組學研究報告研發中生物技術藥物的類型分布研發中生物技術藥物的治療領域分布能否趕超？—國內生物制藥現狀存在的問題研發能力薄弱，低水平重復居多僅如干擾素a-2b的生產廠家就達16家知識產權保護薄弱，自主知識產權產品缺乏。迄今列入一類新藥的僅有5個知識-技術-產業的轉移鏈條運行不暢華東醫藥的技術創新要么唯一，要么第一

發酵蟲草菌粉，中藥一類新藥環孢素，國內首家，全球第二家阿卡波糖，國內獨家，6年保護期匹格列酮，一類新藥創新戰略專注專科特殊用藥環孢素FTY720麥考酚酸酯

FK506米唑立賓雷帕霉素免疫抑制劑系列產品阿卡波糖吡格列酮伏格列波糖糖尿病藥物系列產品創新的層面工藝改革技術創新產品創新理論創新華東的現況華東在生物制藥方面的核心創新能力微生物發酵制藥技術

菌種選育技術發酵控制技術新型分離介質和分離技術應用基因工程藥物和技術研究

表達載體的構建技術蛋白質純化與復性技術創新中藥技術研究

中藥新化合物單體的研究植物內生真菌代謝活性物的研究取得的部分成果包括環孢素、阿卡波糖等部分產品發酵水平居于國際先進地位。其中環孢素發酵工藝改進獲得2005年國家科技進步二等獎。基因工程藥物BMP2取得表達載體的自主知識產權，列入國家863項目和高新技術產業化項目。中藥新化合物單體川陳皮素，多氧甲基黃酮進入臨床前研究階段。蘿芙木內生真菌代謝產物—多節孢酯進入臨床前研究階段。華東的認識：立足現實，做好技術創新層面的工作，推動企業發展。循序漸進，以技術創新帶動有自主知識產權產品的創新。立足國內醫藥資源，尋找傳統醫藥與新醫藥技術、學科的交匯點，求得自主創新的突破。環孢素發酵工藝改進的研究丙氨酸消旋酶環孢素合成酶丙氨酸D-SKP線狀11肽環孢素環化培養基環孢素合成酶非甲基氨基酸活化，接入肽鏈甲基氨基酸不能活化，并強烈抑制肽鏈延伸環孢素的合成模式合成的限制步驟肽鏈延伸研究路線去甲基