1、第35章 抗炎免疫藥物的臨床應用安徽醫科大學藥學院臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用1第35章 抗炎免疫藥物的臨床應用臨床藥理學第35章抗炎免 概述 非甾體抗炎免疫藥 疾病調修藥 甾體抗炎免疫藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用2 概述臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用2第一節 概述炎癥與免疫是一個問題的兩個方面！ 徐叔云教授臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用3第一節 概述炎癥與免疫是一個問題的兩個方面！臨床藥理學第35Inflammatory Response Overview臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用4Inflammatory Response Ove

2、rviewSteps of Inflammatory-immunity Response臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用5Steps of Inflammatory-immunityHypersensitive ReactionsGeneral reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用6Hypersensitive ReactionsGenera炎癥和免疫反應兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗

3、炎免疫藥。不僅有助于認識此類疾病的作用機制，有利于此類藥物的開發研究，而且對于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導意義。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用7炎癥和免疫反應兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功Overview臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用8Overview臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用8臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用9臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用9炎癥和免疫在組織、細胞和分子水平上緊密聯系是不可分割的，單獨應用抗炎藥和免疫增強藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長期應用還可能加強病程進展。研究開發并應用

4、既有抗炎活性又有免疫調節作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發展方向之一。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用10炎癥和免疫在組織、細胞和分子水平上緊密聯系是不可分割的，臨床抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為非甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥 疾病調修藥 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用11抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為臨床藥理學第非甾體抗炎免疫藥 (non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs) 非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用12非甾體抗炎免

5、疫藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用12甾體抗炎免疫藥(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ：甾體抗炎免疫藥即糖皮質激素有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用13甾體抗炎免疫藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用13疾病調修藥 (disease modifying drugs，DMDs) 疾病調修藥分為免疫抑制藥、免疫增強藥和免疫調節藥，對炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調修藥中根據藥物的性質不同又分為化學藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用1

6、4疾病調修藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用14第2節 非甾體抗炎免疫藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用15第2節 非甾體抗炎免疫藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床引言歷史回顧非甾體抗炎藥的作用機制非甾體抗炎藥的臨床應用非甾體抗炎藥的不良反應及其機制預防措施選擇性COX-2抑制劑安全性的相關研究 及展望臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用16引言臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用16一、引言人類使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，

7、僅美國每年就有710億張NSAIDs處方。在國內，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應的發生率之高，同樣不容忽視。在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25。預防NSAIDs 的不良反應及如何改善抗炎藥物治療已成為醫藥工作者共同關注的課題！臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用17一、引言臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用17二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱

8、 1960年：吲哚乙酸類藥物吲哚美辛上市1971年：John Vane等發現NSAIDs抑制COX，使PGs 產生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛 芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類 （吡羅昔康），不同劑型的開發也相繼進行。 1991年：Herschman等用分子克隆技術證實了COX有兩 種同工酶臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用18二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧1763年：S1998年：根據COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制 劑相繼誕生了 塞來昔布輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布默沙東公司的萬絡 2004年9月：因患者服用環氧化酶COX-2抑制劑萬絡導致心 血管

9、疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內撤回 萬絡 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用191998年：根據COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑三、非甾體抗炎藥的作用機制臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用20三、非甾體抗炎藥的作用機制臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨膜磷脂的代謝途徑環氧酶（COX）的作用機制 NSAIDs對COX的選擇性作用 對脂氧酶的影響 對炎癥細胞的功能與氧自由基產生的抑制作用臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用21膜磷脂的代謝途徑臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用21（一）膜磷脂的代謝途徑細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環內過氧化物PGG2 PGH2

10、PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒張血管促進血小板凝集 血管收縮PGE2 PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發炎、疼痛臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用22（一）膜磷脂的代謝途徑細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環內過COX-1和COX-2的特性COX的具體作用機制 COX-1與COX-2的結構差異 非特異性COX抑制劑 特異性COX抑制劑（二）環氧酶（COX）的作用機制臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用23COX-1和COX-2的特性（二）環氧酶（COX）的作用機制

11、COX-1和COX-2的特性COX是一個位于細胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產物分別為COX-1和COX-2；兩者結構不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用24COX-1和COX-2的特性臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的表 COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經誘導功能生理學：生理學：妊娠時，PG生成增加 保護胃腸病理學：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質，引起炎癥 調節血小板聚集（TXA2） 調

12、節外周血管阻力（PGI2） 調節腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑 選擇性吲哚美辛、阿司匹林、 吡羅昔康 非選擇性 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用25表 COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用26臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用26COX的具體作用機制 COX-1與COX-2都有一個發夾狀( hairpin shaped) 結構，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長的憎水性通道。在催化PG合成時，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內，在發

13、夾狀的頂部發生扭轉，插入兩個氧原子，抽去一個自由基，構成PG結構中的五碳環，并轉化為PGG2 與PGH2(附圖) 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用27COX的具體作用機制 COX-1與COX-2都有一個發夾狀(COX-1與COX-2的結構差異COX-1與COX-2都在通道一側的120 位有一個極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結合的精氨酸殘基。在通道另一側的523 位，COX-1是一個異亮氨酸殘基，COX-2 則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為側袋(side pocket) 。具有某種特殊結構的藥物分子可在此建立共價鍵結合。COX-2 的通道開口要

14、比COX-1 稍寬一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用28COX-1與COX-2的結構差異COX-1與COX-2都COX-1和 COX-2 的結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的側袋封閉120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的 氨酸(valine)讓親水的側袋可以形成親水的側袋N端頡Adapted from Kurumball et al, 1996臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用2

15、9COX-1和 COX-2 的結構COX-2COX-1C-端疏非特異性COX抑制劑非特異性COX 抑制劑一般分子略小，易于通過COX-1或COX-2 的開口進入通道，與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入，使酶無從發揮催化作用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用30非特異性COX抑制劑非特異性COX 抑制劑一般分子略小，易于特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個剛性側鏈，且整個分子較大，難以進入開口較小的COX-1 通道，故而不能對其產生抑制作用。但此類藥物仍能進入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不僅能與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵

16、，而且其帶有特殊基團的側鏈還能伸入523位纈氨酸旁的側袋內，在此建立共價鍵結合，故而仍能對COX-2產生抑制作用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用31特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個剛性側鏈，且整個分 非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時發生的和可逆性的； 特異性COX-2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發展的(約需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用32 非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都（三） NSAIDs 對COX的選擇性 NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥

17、理作用和不良反應不一致的原理； 對COX-1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮痛效果就越顯著。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用33（三） NSAIDs 對COX的選擇性 臨床藥理學第35章抗IC50（COX-2/COX-1） 將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示； 比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大； 比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用34IC50（COX-2/CO

18、X-1） 將NSAIDs對COXNSAIDs對COX和COX作用的比較（IC50：molL-1）藥 物 COX COX COX/COX 吡羅昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08雙氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 0.07賽來昔布 15 0.04 0.0027羅非昔布 0.018 0.0015 30 0.00

19、7 0.0002 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應越小。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用35NSAIDs對COX和COX作用的比較（IC50：mNSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結構酶生理作用誘導酶，致炎作用解熱、鎮痛、抗炎等作用不良反應臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用36NSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 N（四）對脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應當環氧酶通路抑制后

20、, 脂氧酶通路將被加強，其產物白三烯等作用相應增加。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用37（四）對脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少白三烯LTs（五）對炎癥細胞的功能與氧自由基產生的抑制作用 NSAIDs能抑制與中性粒細胞結合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成； 抑制中性粒細胞活化和T、B淋巴細胞增殖； 抑制溶酶體酶和5羥色胺的釋放。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用38（五）對炎癥細胞的功能與氧自由基產生的抑制作用臨床藥理學第3四、非甾體抗炎藥的臨床應用及相關機制 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用39四、非甾體抗炎藥的臨床應用及相關機制 臨床藥理學第35章抗

21、炎抗炎、解熱和鎮痛作用 解熱作用 特點：降低發熱者體溫，對正常者無影響（與氯丙嗉不同） 機理：抑制PG合成有關。（PG是致熱物質）鎮痛作用 中等度鎮痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、痛經等，對劇痛及平滑肌絞痛無效。抗炎作用 PG既是致痛物質，又是致炎物質，這類藥物通過抑制PG合成達到抗炎作用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用40抗炎、解熱和鎮痛作用 解熱作用臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物其他方面的臨床應用 對腫瘤的防治作用 腦和Aizheimer病 (Alzheimers disease，AD) 防治心血管疾病臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用41其他方面的臨床應用

22、對腫瘤的防治作用臨床藥理學第35章抗（一）對腫瘤的防治作用 NSAIDs對腫瘤的發生、發展及轉移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協同作用 機制：抑制PGS的產生 誘導腫瘤細胞的凋亡 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用42（一）對腫瘤的防治作用 NSAIDs對腫瘤的發生、發展及轉移（二）腦和Aizheimer 病（Alzheimers disease,AD） Alzheimer 病為常見的老年性退行疾病，以識別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾病；主要病理變化是- 淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質細胞，經脂多糖刺激COX-2高表達； 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用43（二）

23、腦和Aizheimer 病（Alzheimers d在病程早期COX-2的數量與- 淀粉樣蛋白的沉著呈現相關，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer 病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號轉導過程和某些基因調控也發揮著重要作用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用44在病程早期COX-2的數量與- 淀粉樣蛋白的沉著呈現相關，（三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態。 機制：阿司匹林同時抑制血小板和內皮細胞中的COX，當阿司匹林血濃度降低后，內皮細胞可繼續合成新的COX，加以阿司匹林對內皮細胞的酶遠不如血小板中的該酶敏感，所以采用小

24、劑量阿司匹林可減少對內皮COX及PGI2的影響。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用45（三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大劑量TXA2PGI2 擴張血管 抑制血小板聚集收縮血管 促進血小板聚集 NSAIDs小劑量100mg/dCOX 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用46血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大劑量TXA2P五、非甾體抗炎藥的不良反應及相關機制 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用47五、非甾體抗炎藥的不良反應及相關機制 臨床藥理學第35章抗炎胃腸道損害腎損害肝損害變態反應其他不良反應

25、臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用48胃腸道損害臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用48胃腸道損害臨床表現：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結腸炎。出血相關的高危因素, 即:高齡、同時使用皮質激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等 。每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6 萬人。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用49每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，臨床機制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護粘膜完整性、增加粘膜血流

26、量和粘液的產生，減少氫離子反流以及改善粘膜復原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用50臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用50白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關的粘膜毒性NSAIDs一類弱酸性藥物,在以非解離方式透入上皮細胞后,解離成離子形成為氫離子障(trapping of hydrogenion) ,加以內源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發癥。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用51白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關的粘膜毒性臨床藥理學胃上皮

27、組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃內PH 1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用52胃上皮組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3預防措施：在使用NSAIDs時并用外源性PG類藥物，如米索前列醇等；同時應用H2受體拮抗劑和胃粘膜保護劑如硫糖鋁等；選用不良反應小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規制劑；開發和應用選擇性抑制環氧化酶2（COX-2）的NSAIDs。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用53預防措施：臨床藥理學第35章抗炎免疫

28、藥物的臨床應用53腎損害臨床表現：急性腎功能不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用54腎損害臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用54臨床使用注意合并腎臟危險因素的患者應慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過大，應個體化用藥； 用藥過程中要監測腎功能，發現Ccr下降則立即停止用藥。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用55臨床使用注意臨床藥理學第35章抗炎

29、免疫藥物的臨床應用55肝損害 大多數NSAIDs可導致肝損害，從輕度的肝臟轉氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導致嚴重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為12。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用56肝損害臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用56對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制 對乙酰氨基酚經肝臟內細胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉變成N乙酰對苯醌亞胺，當其大量產生而超越肝細胞解毒功能時，它就與肝細胞內許多重要的生物大分子結合，造成肝細胞功能紊亂。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用57對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制

30、臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨變態反應主要表現：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應，也可見血管神經性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應的2/3，一般在用藥后20min內出現，癥狀與一般哮喘相同，3050歲中年人較易發生，女性多于男性，嚴重者可出現哮喘持續狀態，甚至窒息死亡。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用58變態反應臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用58其他不良反應抑制血小板聚集，使出血時間延長，但只有阿司匹林引起不可逆反應；阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少；NSAIDs致血液系統不良反應的機制尚未

31、闡明，可能由變態反應所致；多數NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經炎等中樞神經系統疾病；布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎； 其他如味覺異常，心動過速和高血壓也有報道。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用59其他不良反應臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用59六、不良反應的預防 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用60六、不良反應的預防 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用嚴格掌握NSAIDs的使用適應癥和禁忌癥, 防止濫用, 盡量避免不必要的大劑量長期使用；避免和糖皮質激素及抗凝劑同時使用, 以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向；避免同時使用兩種或更多種的NSAIDs；臨床

32、藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用61臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用61根據病情不同, 選擇合適的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降, 但如用于抗炎鎮痛, 就需要增加它們的劑量和療程；雙氯芬酸和阿西美辛的鎮痛劑量就可達到抗炎和解熱作用。NSAIDs具有共同的解熱、鎮痛、抗炎作用, 但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用62根據病情不同, 選擇合適的劑量；臨床藥理學第35章抗炎免疫藥根據藥物特點及疾病, 選用不良反應少的品種或劑型；舉例：布洛芬對上消化道的危險度較其它NSAIDs低50, 而吡羅昔康較其它NSAI

33、Ds高50；對乙酰氨基酚對骨關節炎與低劑量布洛芬同樣有效, 但對胃腸道損害比布洛芬少, 因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕, 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑；可以選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑, 它們的不良反應較少。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用63根據藥物特點及疾病, 選用不良反應少的品種或劑型；臨床藥理學在NSAIDs用藥前及用藥后2周開始監測血漿肌酐, 若肌酐2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用藥前 1.4血肌酐2.0mg/dL，應密切注意監測，以防腎損害的發生；避免有消

34、化性潰瘍或NSAIDs相關性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs, 假如一定要用, 需同時給予米索前列醇等外源性PG；臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用64臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用64一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機制： 1、一氧化氮(NO)能阻斷經典NSAIDs產生的副 作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作 用； 2、激活生物體內可溶性鳥苷酸環化酶,升高細 胞內鳥苷酸水平，從而產生多種生物效應。 拼合原理在NSAIDs上耦聯一個能釋放NO的部分，當藥物進入體內后，立即釋放出NO和NSAIDs ，NO通過抑制嗜中性粒細胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等

35、四個方面減少胃腸道副作用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用65一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨選擇性COX-2/ LOX 雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:環氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環氧合酶催化下經一系列轉變代謝生成PGs；脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經一系列轉變代謝生成白三烯(LTs)。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關系。即當COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當LOX的活性受到抑制時，則有更多的AA進入COX代謝途徑使PGs生成增加，結果都使炎癥進一步發展，因而設計COX-2

36、/LOX雙重抑制劑可以達到協同消炎的目的。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用66選擇性COX-2/ LOX 雙重抑制劑臨床藥理學第35章抗炎 提醒老年患者, NSAIDs對中樞神經系統的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀, 如出現后要及時調整劑量或停藥！注意事項臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用67 提醒老年患者, NSAIDs對中樞神經系統的損主要非甾體抗炎免疫藥阿司匹林對乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡羅昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)臨床藥

37、理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用68主要非甾體抗炎免疫藥阿司匹林臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1 salicylic acid）藥理作用及臨床應用1解熱鎮痛及抗風濕 常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮痛作用，也可與其他藥物配成復方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、關節痛、痛經及感冒發熱等。 大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風濕，使急性風濕熱患者退熱，關節紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。2抗血栓形成 小劑量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、腦血栓） 其機理：小劑量 TXA2 （血小

38、板）、（血管內皮）PGI2 （抗聚集） 大劑量 抑制血管內皮PG合成酶，PGI2（促聚集）臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用69阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1 sa3其他 最近報道，腦內COX-2過度表達與老年性癡呆有關，認為每天服用100mg對老年癡呆發生有阻遏作用。不良反應1胃腸道反應 最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學感受區（CTZ）也可致惡心、嘔吐。 PGs對胃粘膜有保護作用，抑制PGs合成可誘發潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用703其他

39、最近報道，腦內COX-2過度表達與老年性癡呆有關2凝血障礙 本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vit k對抗）。3過敏反應 少數患者可出現蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應，罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致。4水楊酸反應 劑量過大（5g/d）時，可出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應，是水楊酸中毒的表現。應立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5瑞夷(Reye)綜合征 國外報道，病毒感染伴發熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發生Reye綜合癥危險，表現嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見

40、，但可致死，宜慎用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用712凝血障礙 本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1. 藥理作用本品抑制花生四烯酸代謝中的COX，減少PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮痛作用，并影響血小板的功能。其抗炎作用是阿司匹林的55倍，鎮痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用72萘普生臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用722. 臨床應用臨床主要用于治療RA、OA，強直性脊椎炎、各種類型的風濕性肌腱炎、肩關節炎等，療效良好。對各種疾病引起的

41、疼痛(如痛風、手術后疼痛及產后子宮瘤等)及發熱也有良好的緩解作用。對于患有貧血、胃腸系統疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用732. 臨床應用臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用73吡羅昔康(promcam，炎痛喜康)1. 藥理作用 吡羅昔康是一個苯丙噻嗪類的新型抗炎藥，本品也是近年來國外報道的第一個長效抗風濕病藥。 具有甚強的解熱、鎮痛、抗炎和抗風濕作用。 其抗炎作用與抑制PG合成有關；還可通過抑制白細胞凝聚及鈣的移動起抗炎作用。2. 藥動學 口服易吸收，血漿卸t1/2為45h。 分布容積0.120.15L/

42、kg(而老年健康志愿者的分布容積為0.30.16L/kg，略大于前者)。 一次服藥后，可多次出現血藥峰值，提示本品存在腸肝循環，作用迅速而持久，且不會在血中聚積。在老年關節炎患者中，無顯著藥動學變化。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用74吡羅昔康(promcam，炎痛喜康)臨床藥理學第35章抗炎免3. 臨床應用及評價 主要用于風濕性或類風濕性關節炎，20mg/次，1次/天。 對急性痛風、腰肌勞損、肩周炎、原發性痛經也有一定療效。4. 不良反應與注意事項 偶見頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。 長期應用可引起胃潰瘍及大出血，故應注意血象及

43、肝腎功能、大便色澤變化。必要時進行大便潛血試驗，孕婦慎用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用753. 臨床應用及評價 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床對乙酰氨基酚（acetaminophen），又名撲熱息痛（paracetamol） 作用特點：具有解熱鎮痛作用，幾無消炎抗風濕作用。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，常用劑量較安全，但若劑量過大或伴肝功能不良患者應用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。 保泰松（phenylbutazone） 作用特點：消炎抗風濕作用強，解熱鎮痛弱，不良反應多，已少用。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用76對乙酰氨基酚（acetaminophe

44、n），又名撲熱息痛（p吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 作用特點：本品1963年用于臨床，具有較強的解熱鎮痛、消炎抗風濕作用。因不良反應多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。對風濕、類風濕關節炎與保泰松相似，對關節強直性脊椎炎、骨關節炎也有效；對癌性發熱及其他不易控制的發熱能見效，胃腸道反應、中樞神經系統不良反應多見，且嚴重。 布洛芬（ibuprofen） 作用特點 具有較好抗炎、解熱、鎮痛作用，因其胃腸道反應較輕，易于耐受而較常用。 布洛芬緩解膠囊芬必得 常用于鎮痛臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用77吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）臨床藥理學第35美洛

45、昔康（meloxicam） 作用特點 美洛昔康對COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強而副作用小，適應癥與吡羅昔康同。尼美舒利(nimesulide) 作用特點 是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強而副作用小，常用于類風濕關節炎和骨關節炎等。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用78美洛昔康（meloxicam）臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物七、對選擇性COX-2抑制劑安全性的相關研究臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用79七、對選擇性COX-2抑制劑安全性的相關研究臨床藥理學第35選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！注意事項臨床藥理學

46、第35章抗炎免疫藥物的臨床應用80選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！注意事項臨選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現在研究發現NSAIDs特別是特異性環氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴重的冠心病)的發病率。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用81選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關性臨床藥理學第35可能的作用機制：COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現促凝現象；相反，由于減少

47、了具有擴張作用的PGI2的產生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統血栓事件的發生。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用82可能的作用機制：COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血結論：羅非昔布和塞來昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用83結論：羅非昔布和塞來昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！臨2004年9月30日，美國默沙東公司對外宣布將其治療風濕性關節炎的王牌藥物“萬絡”（羅非昔布）實施全球召回。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用842004年9月30日，美國默沙東公司對外宣布將其治療風濕性關人們對

48、COX-2特異性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關系上也有爭議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復、心臟的血液供應等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應。 不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用85人們對COX-2特異性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與 人們對疾病對藥物的認識是遠遠不夠的。在非甾體抗炎藥的研發上，“路漫漫其修遠兮”，人們也許還要繼續“上下求索”！ 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用

49、86 人們對疾病對藥物的認識是遠遠不夠的。在非甾體抗免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) 免疫增強劑 （immunopotentiating agents, IPA） 免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) 第3節 疾病調修藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用87免疫抑制劑第3節 疾病調修藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的環孢素(cyclosporinA) 本環孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。主要抑制T細胞，作用于T細胞活化的早期。對急性炎癥模型無抗炎作用。但具抗慢性炎癥作用 臨床應

50、用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反應：肝腎損害 、繼發感染 、淋巴瘤等臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用88環孢素(cyclosporinA) 本環孢素對細胞免疫和胸腺來氟米特(1eflunomide，LFM)來氟米特對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內迅速打開異嗯唑環轉化為活性代謝物A771726，A771726能抑制增生分裂細胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細胞(如T、B淋巴細胞等)受到抑制，減少免疫球蛋白的產生，但不影響活淋巴細胞的細胞數和蛋白質濃度。來氟米特對酪酸激酶的活性有抑制作用，

51、影響細胞間的信息傳導，減少細胞粘附。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用89來氟米特(1eflunomide，LFM)來氟米特對細胞免疫臨床應用于治療RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （SLE等）主要不良反應有：皮疹、一過性轉氨酶升高和白細胞下降、可逆性脫發、胃腸道反應等。 腎臟損害的患者使用要慎重；對來氟米特及其代謝物過敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來氟米特，育齡期婦女在使用來氟米特時要采取可靠的避孕措施。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用90臨床應用于治療RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （SL卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG

52、) BCG是牛結核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答，提高細胞和體液免疫水平。尚能刺激多種免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞、B細胞、K細胞和NK細胞，從而增強機體的非特異性免疫。有一定抗癌作用，但機制尚未闡明。 用于腫瘤的輔助治療 ，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎 不良反應較多見，其發生率和嚴重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數和BCG制劑質量等皆有關。 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用91卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BC細胞因子（cytokines，CK）細胞因子一般是指由活細胞分泌的具有生物活性的

53、多肽蛋白產物。它們的生物活性廣泛。按產生來源可分為淋巴因子和單核因子兩類。 干擾素（interferon，IFN) 白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF單抗白細胞介素1受體拮抗劑(interleukinl receptor antagonist，IL-Ira)臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用92細胞因子（cytokines，CK）細胞因子一般是指由活細胞雷公藤總苷(terygium wilfordii multiglycoside, TWM)具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 風濕關節炎 、系統性紅斑狼瘡 、腎臟疾病（腎炎、腎病綜合征、腎小球疾病等） 、其他疾病（

54、重癥肌無力、皮肌炎、銀屑病 等）。不良反應 主要有皮膚過敏反應、心血管系統不良反應、消化系統反應、造血系統反應、神經系統不良反應、生殖系統不良反應、肝腎不良反應；其他不良反應如還可引起脫發、色素沉著、腰痛等。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用93雷公藤總苷(terygium wilfordii multi 青藤堿(sinomenine)從青風藤中提出的生物堿單體，有較強的抗炎鎮痛作用及免疫抑制作用。治療RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植 臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用94 青藤堿(sinomenine)從青風藤中提出的生物堿單體，包括天然和合成的糖皮質激素類藥物，有強大的抗炎

55、作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無直接解熱和鎮痛作用。主要用于自身免疫病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。能從多個環節影響炎癥和免疫過程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。第4節 甾體抗炎免疫藥臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用95包括天然和合成的糖皮質激素類藥物，有強大的抗炎作用和一定的免臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用96臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用96糖皮質激素生理效應：糖代謝能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為促進糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。蛋白質代謝促進淋巴和皮膚等的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成。脂肪代謝促進脂肪分解，抑制其合成。水和電解質代謝也有較弱的鹽皮質激素的作用，能潴鈉排鉀。臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用97糖皮質激素生理效應：臨床藥理學第35章抗炎免疫藥物的臨床應用藥理效應：抗炎作用