1、肝 性 腦 病病理生理教研室蔣麗麗內容提要定義 發病機制誘因臨床防治肝性腦病hepatic encephalopathy由于急性或慢性肝功能不全引起的、以中樞神經系統功能代謝障礙為主要特征的、臨床上表現為一系列神經精神癥狀、最終出現肝性昏迷的神經精神綜合征。分類內源性：爆發性肝損傷毒物入肝不被清除急性 外源性： 肝硬化，門體分流 毒物不經肝處理 慢性復發性臨床分期臨床分期stage stage stage stage 性格、行為、睡眠撲翼性震顫EEG： 慢波前驅期撲翼性震顫(Flapping tremor asterixis) stage stage stage stage 昏睡可喚醒，精神錯

2、亂撲翼性震顫，肌張力 EEG：慢波昏睡期stage stage stage stage 昏迷去大腦強直ECG：極慢昏迷期發病機制肝 腦 ?liverbrain氨中毒學說背景故事：1950s, Eck ： 門-體分流術 喂食肉進行性昏迷 （肉食中毒綜合征）肉蛋白質氨基酸進一步研究發現: 80% 肝性腦病患者: 血氨肝硬化患者 高蛋白飲食 昏迷尿素合成缺陷的兒童肝性腦病樣表現同時： / 血 NH3 肝性腦病的嚴重程度 / NH3 ?1.氨產生蛋白質RCH2NH2RCHONH3谷氨酰胺胺氧化酶腸道細菌轉氨酶腺苷酸分解肝功能衰竭尿素尿素酶pH2.氨清除NH3+ATP2NH3CO23ATP3H2OAMP

3、2ADP2PiPPienzyme+NH2NH2C=OUrea肝功能障礙 鳥氨酸循環缺陷： ATP 酶活性 底物: 鳥氨酸, 瓜氨酸, 精氨酸 門-體分流 氨清除 血氨NH3 產生 NH3 清除 血NH3 1.干擾腦細胞能量代謝-酮戊二酸谷氨酰胺NH3NADHNAD+谷氨酸NH3ATPADP2.改變腦內神經遞質NH3乙酰膽堿AchacetyCOA谷氨酸GABANH3抑制性神經遞質興奮性神經遞質丙酮酸脫氫酶谷氨酸脫羧酶3.干擾神經細胞膜功能NH3Na+-K+-ATPase影響細胞內外 Na+ /K+ 分布膜電位異常神經傳導異常競爭性抑制K+Na+NH3NH3 1） 氨干擾神經細胞膜Na+- K+-

4、ATP酶活性； 2） 氨可與鉀離子競爭通過細胞膜上，細胞內缺鉀。不支持氨中毒學說的依據：10% 患者 血氨正常肝硬化+ 高血氨：缺乏肝性腦病的表現EEG 正常氨中毒學說假性神經遞質學說氨基酸代謝失衡學說-氨基丁酸(GABA)學說其他氨基酸代謝失衡與假性神經遞質學說支持的依據:1970s, Parkes L-dopa 治療肝性腦病有效肝臟疾病支鏈氨基酸(BCAA)/芳香族氨基酸(AAA) 肝功能衰竭 假性神經遞質氨基酸代謝與轉運氨基酸是神經遞質的前體物質：支鏈氨基酸 (BCAA)纈氨酸 (Val), 亮氨酸(Leu), 異亮氨酸 (Ile)芳香族氨基酸(AAA)色氨酸 (Try), 苯丙氨酸 (

5、Phe), 酪氨酸(Tyr) BCAA/AAA3-3.5轉運模式：同一載體競爭性肝功能不全 (0.6-1.2)嚴重肝病激素滅活胰島素BCAA 利用血漿BCAA 門-體分流AAA 降解血漿 AAA胰高血糖素 蛋白分解AAA BCAAAAA酶(-) ( Amino oxidase) BCAA AAAAAABCAAAAABCAABCAA/ AAAAAA 入腦E假性神經遞質的致病作用Blood Blood-brain barrierBrain苯丙氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸酪氨酸 色氨酸苯乙醇胺(假性) 去甲腎上腺素(正常)多巴多巴胺5-羥色氨酸5-羥色胺(抑制性)酪胺羥苯乙醇胺(假性)(-)E酪氨酸羥化

6、酶苯乙胺真和假性神經遞質與真性神經遞質的結構相似，但功能明顯減弱。 腦干網狀結構上行激動系統，ARASARAS清醒狀態多巴胺去甲腎上腺素假性神經遞質抑制氨基酸代謝失衡學說是假性神經遞質學說的補充和發展!氨中毒學說假性神經遞質學說氨基酸代謝失衡學說-氨基丁酸(GABA)學說其他-氨基丁酸(GABA) 學說1980s, Basile and Jones (NIH)GABA, 突觸前后抑制性神經遞質肝硬化GABA能神經緊張性臨床觀察:苯二氮卓，如安定 ，巴比妥 GABA能神經緊張 抑郁 氟馬西林: 苯二氮卓的拮抗劑 氟馬西林 逆轉肝性腦病谷氨酸GABA谷氨酸脫羧酶Succinate琥珀酸鹽三羧酸循環肝功能障礙GABA轉氨酶NH3GABA 受體(超分子復合物)GABAA 受體-氯離子通道復合體 氯離子通道開放氯離子內流超極化阻滯GABA,BZ, BARB (配體) BZ: berzodiazepine; BARB: barbitone 神經抑制其他神經毒質硫醇 昏迷短鏈脂肪酸抑制Na+-K+ -ATPase酚SUMMARY Ammonia intoxication hypothesis False neurotransmitterhypothesisAmino acid imbalanceGABA hypothesis誘因消化