1、中國成人急性淋巴細胞白血病診療與治療指南（2016年版）成人急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是最常有的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的20%30%，當前國際上有比較一致的診療標準和不一樣研究組報導的系統治療方案，完整緩解（CR）率可達70%90%，35年無病生計（DFS）率達30%60%；美國癌癥綜合網（NCCN）于2012年初次宣布了ALL的診療治療指南，我國于2012年發布我國第1版成人ALL診療與治療的專家共鳴，獲取了國內同行的認可。近來2016版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類發布，對于ALL的分類有一些更新，提出了一些新觀點；NCCN對于成人ALL的臨床指南也先后幾次改正。鑒于此，對

2、我國成人ALL診療與治療的專家共鳴進行了更新。一、診療分型（一）概括ALL診療應采納MICM（形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子學）診療模式，診療分型采納WHO2016標準。最低標準應進行細胞形態學、免疫表型檢查，以保證診療的可靠性；骨髓中原始/天真淋巴細胞比率20%才能夠診療ALL；免疫分型應采納多參數流式細胞術，最低診療分型可以參照1995年歐洲白血病免疫學分型協作組（EGIL）標準（表1），疾病分型參照WHO2016版分類標準。同時應除外混淆表型急性白血病，混淆表型急性白血病的系列確定建議參照WHO2008造血及淋巴組織腫瘤分類的標準（表2），可以同時參照1998EGIL標準（表3）。預后

3、分組參照G?kbuget等發布的危險度分組標準（表4）。細胞遺傳學分組參照NCCN2016建議：預后優秀遺傳學異樣包含超二倍體（5165條染色體）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；預后不良遺傳學異樣包含亞二倍體（44條染色體）、t（v；11q23）t（4；11）和其余MLL重排、（t9；22）（q34；q11.2）、復雜染色體異樣。建議展開有關的遺傳學檢查，供給診療分型、預后判斷所需的標記，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突變等（有條件者能夠行ABL1、ABL2基因分別探針的剖析）。ALL診療確定后應依據詳細分

4、型、預后分組采納規范化的分層治療策略，以獲得最正確治療成效。（二）WHO2016版前體淋巴細胞腫瘤分類1原始B淋巴細胞白血病/淋巴瘤：詳細見表5。2原始T淋巴細胞白血病/淋巴瘤：依據抗原表達能夠區分為不一樣的階段：初期前T、前T、皮質T、髓質T。建議分類：初期前體T淋巴細胞白血病（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia，ETP）。（三）幾種特別種類ALL的特色1BCR-ABL1樣ALL（BCR-ABL1-likeALL）：（1）和BCR-ABL1陽性ALL患者擁有相像的基因表達譜。（2）共同特色是波及其余酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。還包含EPO

5、受體（EPOR）截短重排、激活等少見狀況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關。（3）波及酪氨酸激酶突變的易位能夠累及ABL1（伙伴基因并不是BCR）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余種伴侶基因。4）IKZF1和CDKN2A/B缺失發生率較高。2伴21號染色體內部擴增的B-ALL（withintrachromosomalamplificationofchromosome21，iAMP21）：（1）第21號染色體部分擴增（采納RUNX1探針，FISH方法可發現5個或5個以上的基因拷貝，或中期分裂細胞的一條染色體上有3拷貝）。（2）占少兒ALL的

6、2%，成人少見。（3）低白細胞計數。（4）預后差，建議加強療。3ETP-ALL：（1）CD7陽性，CD1a和CD8陰性。CD2、胞質CD3陽性，CD4能夠陽性。（2）CD5一般陰性，或陽性率75%。（3）髓系/干細胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性。（4）常伴有髓系有關基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常有的突變，如NOTCH1、CDKN1/2不常有。（四）Burkitt淋巴瘤/白血?。˙L）的診療只管WHO造血及淋巴組織腫瘤分類將BL納入成熟細胞腫瘤，但因為該疾病的高度侵襲

7、性、多以骨髓受累起病、治療較為特別的特色，仍舊將該疾病納入本指南議論。1細胞形態學：典型BL；變異型漿細胞樣BL和不典型Burkitt/Burkitt樣。2免疫表型：細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B細胞有關抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT陰性，Bcl-2陰性。漿細胞樣變異型細胞內可檢測到單調的胞質內免疫球蛋白，幾乎100%的細胞Ki-67陽性。3遺傳學：腫瘤細胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因為克隆性重排，全部患者均有（t8；14）（q24；q32）/MYC-IgH改變或較少見的t（2；8）（p12；q24）/Ig-MYC或t（8；22）（q24；q11

8、）/MYC-Ig。依據WHO2016淋巴腫瘤分類建議，思疑BL者注意查TCF3和ID3突變（發生率可達70%）。注意與伴11q異樣的Burkitt樣淋巴瘤鑒識（一種新的建議分類，形態學近似BL，但無MYC基因重排；伴有11q改變。和BL比較更易出現復雜染色體異樣、MYC低表達、細胞形態多形性，有時可近似濾泡種類，經常呈結節改變）。BL的預后不良要素包含：年紀偏大、疾病后期（期以上）、體能狀況差、骨髓受累（特別是外周血出現原始細胞）或中樞神經系統（CNS）受累、LDH增高等。二、治療患者一經確診后應趕快開始治療，治療應依據疾病分型采用適合的治療方案、策略。以下患者予以預治療，以防備腫瘤溶解綜合征

9、的發生：確診BL的患者；ALL（Ph陰性或Ph陽性）患者，若WBC50109/L，或許肝、脾、淋奉承腫大顯然，或有發生腫瘤溶解特色。預治療方案：糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）口服或靜脈給藥，連續35d。能夠和環磷酰胺（CTX）聯合應用（200mgm-2d-1，靜脈滴注，連續35d）。（一）BL的治療1因為該種類患者腫瘤細胞增殖速度快，治療方案建議優先采納短療程、短間隔的治療。治療療程一般許多于6個，如MDACC的Hyper-CVAD、大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）大劑量阿糖胞苷（HDAra-C）方案；GMALL方案（A、B方案）。鑒于抗CD20的單克隆抗體（利妥昔單抗）能夠顯然改良此類患者

10、的預后，有條件的患者可聯合抗CD20的單克隆抗體治療。2治療中應注意初期開始、充分的中樞神經系統白血病CNSL）預防和治療，包含鞘內注射化療藥物和頭顱放療的進行。3考慮預后不良的患者介紹進行造血干細胞移植：有適合供者的患者能夠行異基因造血干細胞移植allo-HSCT），無供者的患者能夠考慮自體造血干細胞移植AHSCT）。介紹方案：1GMALLB-NHL86（A、B方案）方案（HoffmannC.Leuk&Lymphoma，2006，47：1872-1880.OriolA.Cancer，2008，113：117-125）利妥昔單抗。2Hyper-CVAD利妥昔單抗（ThomasDA.JClinO

11、ncol，2010，28：3880-3889）。3CODOX-M/IVACMagrathI.JClinOncol，1996，14：925-934）。（二）Ph-ALL的治療1引誘治療：（1）治療原則：年紀40歲的患者：臨床試驗或多藥聯合化療（優先選擇少兒特色方案）。年紀40歲的患者：60歲者，能夠入組臨床試驗，或采納多藥聯合化療；60歲者，能夠入組臨床試驗，或采納多藥化療（不重申門冬酰胺酶的應用），或糖皮質激素引誘治療。臨床試驗：如慣例的、前瞻性系統治療方案；CD20陽性的ALL患者能夠采納化療聯合抗CD20的單克隆抗體治療方案；其余有科學依照的探究性研究方案等。（2）詳細治療方案組合：一般以

12、4周方案為基礎。起碼應予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物如柔紅霉素DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎的方案（VDP）引誘治療。介紹采納VDP方案聯合CTX和左旋門冬酰胺酶L-Asp）或培門冬酶構成的VDCLP方案，鼓舞展開臨床研究。也能夠采納Hyper-CVAD方案。（3）引誘治療中注意事項：蒽環/蒽醌類藥物：能夠連續應用（連續23d，第1、3周，或僅第1周用藥）；也能夠每周用藥1次。用藥參照劑量：DNR3045mgm-2d-123d，IDA610mgm-2d-123d，米托蒽醌610mgm-2d-123d（假如為2m

13、g/支，劑量調整為68mgm-2d-1）。單次應用CTX劑量較大時（超出1g）可予以美司鈉拯救。引誘治療第14天復查骨髓，依據骨髓狀況調整第3周的治療。引誘治療第28（7）天判斷療效，未能達CR的患者進入拯救治療。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL（可選擇在血細胞計數達安全水平常進行）。2CR后的治療：為減少復發、提升生計率，引誘治療結束后應趕快開始緩解后的穩固加強治療（引誘緩解治療緩和解后治療不要有過長的間歇期）。應依據患者的危險度分組狀況判斷能否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者踴躍找尋供者。（1）治療原則：年紀40歲的患者：連續多藥聯合化療（特別是MRD陰性者）；a

14、llo-HSCT（特別是MRD陽性、高白細胞計數或伴預后不良細胞遺傳學異樣的B-ALL，T-ALL患者）。年紀40歲的患者：60歲者，連續多藥聯合化療（特別是MRD陰性者）；或考慮allo-HSCT（特別是MRD陽性、高白細胞計數或伴預后不良細胞遺傳學異樣的B-ALL，T-ALL患者）。60歲或不適合激烈治療者（高齡、體能狀態較差、嚴重臟器并發癥等）可考慮連續化療。（2）詳細注意事項：緩解后激烈的穩固治療可消除殘余的白血病細胞、提升療效，可是穩固治療方案在不一樣的研究組、不一樣的人群其實不同樣。一般應賜予多療程的治療，藥物組合包含引誘治療使用的藥物（如長春堿類藥物、蒽環類藥物、糖皮質激素等）、

15、HD-MTX、Ara-C、6-巰嘌呤（6-MP）、門冬酰胺酶等。所以，緩解后治療能夠有12個療程再引誘方案，24個療程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。在整個治療過程中應重申參照少兒ALL方案的設計，重申非骨髓克制性藥物（包含糖皮質激素、長春堿類、L-Asp）的應用。一般應含有HD-MTX方案。MTX13g/m2（T-ALL能夠用到5g/m2）。應用HD-MTX時應爭取進行血清MTX濃度監測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度0.1mol/L（或低于0.25mol/L）時聯合臨床狀況可停止拯救。應含有Ara-C為基礎的方案。Ara-C能夠為標準劑量、分段應用（如CTX、Ara

16、-C、6-MP為基礎的方案），或中大劑量Ara-C為基礎的方案。能夠連續應用含L-Asp的方案（大腸桿菌或歐文氏菌本源，或培門冬酶）。緩解后6個月左右參照引誘治療方案賜予再誘導加強1次。干細胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應在必定的穩固加強治療后趕快移植。無適合供者的高危組患者（特別是MRD連續陰性者）、標危組患者（MRD陰性者）能夠考慮在充分的穩固加強治療后進行AHSCT。AHSCT后的患者應連續賜予必定的保持治療。無移植條件的患者、連續屬于低危組的患者按計劃穩固加強治療。3保持治療：ALL患者重申保持治療，保持治療的基本方案：6-MP6075mg/m2每天1次，MTX1520mg

17、/m2每周1次。注意：6-MP夜晚用藥成效較好。能夠用硫鳥嘌呤（6-TG）代替6-MP。保持治療時期應注意監測血慣例和肝功能，調整用藥劑量。ALL的保持治療既能夠在達成穩固加強治療以后獨自連續進行，也可與加強穩固方案交替序貫進行。自獲取CR后總的治療周期起碼2年。保持治療時期應盡量保證每36個月復查1次。介紹方案：1中國成人急性淋巴細胞白血病協作組（CALLG）CALLG-2008治療方案。2CALGB8811方案（LarsonRA.Blood，1995，85：2025-2037）。3BFM加強方案（StockW.Blood，2008，112：1646-1654）。4Hyper-CVAD方案（

18、MDACC）（KantarjianH.Cancer，2004，101：2788-801）。5MRCUKALLXII/ECOGE2993（RoweJM.Blood，2005，106：3760-3767）。6DFCIPediatricALLConsortiumregimen（DeAngeloDJ.Leukemia，2015，29：526-534）。7ALLIC-BFM2002（StarJ.JClinOncol，2013，32：174-184）。（三）Ph+-ALL的治療1非老年（60歲）Ph+-ALL的治療：（1）引誘緩解治療：臨床試驗；多藥化療+酪氨酸激酶克制劑（TKI）治療。誘導治療和一般Ph

19、-ALL同樣，建議賜予VCR或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物、糖皮質激素為基礎的方案（VDP）引誘治療；鼓舞進行臨床研究。一旦交融基因（PCR方法）或染色體核型/FISH證明為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進入Ph+-ALL治療序列，能夠不再應用L-Asp。自確診之日起即能夠加用（或酌情于第8或15天開始）TKI，介紹用藥劑量：伊馬替尼400600mg/d、達沙替尼100140mg/d；優先介紹TKI連續應用。若粒細胞缺少特別是中性粒細胞絕對計數（ANC）0.2109/L連續時間較長（超出1周）、出現感染發熱等并發癥時，能夠暫時停用TKI，以減少患者的風險。引誘治療第14天復查骨髓，依據骨髓狀況

20、調整第3周的治療。誘導治療第28（7）天判斷療效，同時復查骨髓和細胞遺傳學（診療時有異樣者）、BCRABL交融基因，判斷療效。有allo-HSCT條件者，行HLA配型，找尋供者。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL（可選擇在血細胞計數達安全水平常進行）。（2）CR后的治療：Ph+-ALL的緩解后治療原則上參照Ph-ALL，但能夠不再使用L-Asp。TKI優先介紹連續應用，至保持治療結束（無條件應用TKI的患者按一般ALL的治療方案進行）。有適合供者的患者能夠選擇allo-HSCT，移植后能夠用TKI保持。無適合供者的患者，按計劃連續多藥化療聯合TKI。無適合供者、BCR-ABL交融基因轉陰

21、性者（特別是36個月內轉陰性者），能夠考慮AHSCT，移植后予TKI保持。應按期監測BCR-ABL交融基因水平，CNSL的預防治療參照一般ALL患者。（3）保持治療：能夠應用TKI治療者，用TKI為基礎的保持治療（能夠聯合VCR、糖皮質激素或6-MP、MTX；或聯合擾亂素），至CR后起碼2年。不可以堅持TKI治療者，采納擾亂素保持治療，300萬U/次，隔日1次能夠聯合VCR、糖皮質激素，和（或）6-MP、MTX，緩解后起碼治療2年?；騾⒄誔h-ALL進行保持治療。保持治療時期應盡量保證每36個月復查1次骨髓象、交融基因（BCR-ABL）定量和（或）流式細胞術MRD。2老年Ph+-ALL（60歲

22、）的治療：老年Ph+-ALL的治療原則上參照老年Ph-ALL，同時聯合TKI。TKI優先介紹連續應用，至保持治療結束。（1）引誘緩解治療：臨床試驗；TKI糖皮質激素；TKI+多藥化療。2）CR后的治療：連續TKI糖皮質激素，或TKI化療穩固。以后參照非老年患者的保持治療方案進行保持治療。介紹方案：1GMALL06/99和07/03方案（WassmannB.Blood，2006，108：1469-1477）。2Hyper-CVAD方案聯合伊馬替尼或達沙替尼（ThomasDA.Blood，2004，103：4396-4407；RavandiF.Blood，2010，116：2070-2077）MD

23、ACC）。3NorthernItalyLeukemiaGroupProtocol09/00BassanR.JClinOncol，2010，28：3644-3652）。4JALSGALL202（YanadaM.BrJHaematol，2008，143：503-510）。5GIMEMALAL0201-B（VignettiM.Blood，2007，109：367）。三、MRD的監測（一）MRD監測的機遇ALL整個治療時期應重申規范的MRD監測，并依據MRD監測結果進行危險度和治療調整。1初期監測：引誘治療時期（第14天）和（或）結束時（第28天左右）。2緩解后按期監測：應保證治療第16、22周左右的

24、MRD監測。初期的MRD檢測主要用于預后的判斷。緩解后MRD水平高的患者擁有較高的復發危險，應進行較強的緩解后治療，以改良長久療效。（二）MRD的監測方法1經典的MRD檢測技術：IG-TCR的定量PCR檢測（DNA水平）；46色的流式細胞術MRD檢測；交融基因轉錄本的及時定量PCR（如BCRABL）。2新的高通量MRD檢測技術：鑒于EuroFlow的8色的二代流式細胞術MRD檢測；IG-TCR的高通量測序。（三）Ph+-ALL疾病頻頻時應注意進行ABL激酶突變的剖析。四、CNSL的診療、預防和治療CNSL是急性白血病（特別是ALL）復發的主要本源之一，嚴重影響白血病的療效。診療時有CNS癥狀者

25、應先進行CT或MRI，清除出血或占位病變后再考慮腰椎穿刺，無CNS癥狀者按計劃進行CNSL的預防。（一）CNS狀態分類CNS-1：白細胞分類無原始淋巴細胞（不考慮腦脊液白細胞計數）。CNS-2：腦脊液白細胞計數5個/l，可見原始淋巴細胞。CNS-3：腦脊液白細胞計數5個/l，可見原始淋巴細胞。（二）CNSL診療標準當前CNSL還沒有一致診療標準。1985年在羅馬議論對于ALL預后差的危險要素時提出以下CNSL診療標準：腦脊液白細胞計數0.005109/L（5個/l），離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診療CNSL。流式細胞術檢測腦脊液在CNSL中的診療意義還沒有一致建議，但出現陽性應按CNSL

26、對待。（三）CNSL的預防任何種類的成人ALL均應重申CNSL的初期預防。預防舉措能夠包含：鞘內化療；放療；大劑量渾身化療；多種舉措聯合。1鞘內化療：引誘治療過程中沒有CNS癥狀者能夠在血細胞計數達安全水平（PLT50109/L）后行腰椎穿刺、鞘內注射。鞘內注射主要用藥包含地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX1015mg/次或MTX+Ara-C（3050mg/次）地塞米松三聯（或兩聯）用藥。穩固加強治療中也應進行踴躍的CNSL預防，主假如腰椎穿刺、鞘內注射（一般應6次以上，高危組患者可12次以上），鞘內注射頻次一般每周不超出2次。2預防性頭顱放療：18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進行預防性頭顱放療，放療一般在緩解后的穩固化療期或保持治療時進行。預防性照耀部位為純真頭顱，總劑量18002000cGy，分次達成。（四）CNSL的治療確診CNSL的患者，特別是癥狀和體征較顯然者，建議先行腰椎穿刺、鞘內注射：MTX（1015mg/次）+