1、咪唾莫特在皮膚科的應用咪喹莫特（ imiquimod ，商品名 Aldara ）屬于非核苷類異環胺類藥物，化學名為 1- （ 2- 甲基丙基）-1H-咪吵1 , 5-C唾咻-4-胺，化學分子式為C4HwNk,該藥是1997年2月被美國FDA批準的第一個外用于治療外生殖器疣的免疫調節藥物，并可作為第一線藥物使用，一般制成5%!劑，每克含50 mg。咪唾莫特是在篩選抗皰疹病毒活性的化合物時發現的。在上 世紀 80 年代， 用荷蘭豬做試驗時， 發現外用咪喹莫特 21 天可使皰疹損害的復發率減少67%，并顯示它能誘導腫瘤壞死因子（TNF）、a -干擾素（IFN- a）和其他細胞因子，能刺激細胞介導的免

2、疫系統而有抗病毒活性，故以后在臨床上用于皮膚病毒感染病。近10 年來其在皮膚科的適應證已擴大至20 余種皮膚病。一、作用機制和藥理學咪喹莫特治療外生殖器和肛周疣的作用機制尚未明了。 人和動物的體內外研究提出它可增強體液免疫和細胞免疫的活性， 抗病毒活性并不是直接的， 但可以通過誘導細胞因子、 活化 先天性和獲得性免疫系統而達到抗病毒的目的； 應用人血液細胞培養來做研究， 證實咪喹莫 特可引起高水平 TNF-a的產生，在人體外周血單核細胞內，它也可誘導其他各種細胞因子， 包括白介素（IL-1、IL-6、IL-8、TNF和IFN）,且這種誘導是迅速和持久的。現認為咪喹莫特是一種新型的局部小分子免疫

3、調節物，通過刺激抗原呈遞細胞上的 ToLL 樣受體（TLR來提高體內免疫系統活性，它是一種TLR-7促進劑，誘導合成 Th1類細胞因子，可刺激先天性免疫系統和誘導細胞因子，包才IFN- a、TNF-a、IL-6 ,而IFN能誘導2,5 寡腺苷酸合成酶， 從而引起含有病毒的細胞凋亡， 但它能增強獲得性免疫， Saunders 等已 證明咪喹莫特能激活郎格漢斯細胞從皮膚遷移至局部引流的淋巴結， 引起郎格漢斯細胞形態 學上的改變；作者通過誘發細胞因子如IL-12、IFN- “、丫等而增強細胞免疫，而 Th1細胞因子優先被誘導，而Th2 細胞因子（ IL-4 、 IL-5 ）則被抑制。用放射標記技術在

4、 7 例患者單次外用5%咪喹莫特后發現其吸收極少，應用后在血清中未檢測到藥物，在尿和糞便中僅有2%被測出。二、在皮膚科的應用1，尖銳濕疣：本病是咪喹莫特在皮膚科中最主要的適應證。據統計，在性活躍的成人中，3050%急藏有HPV保守的統計有1%可發展成活動性皮損。Edwards等報告了 2個最大的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗對肛門生殖器疣的病人用5%咪喹莫特霜治療的結果，證明它是一種安全、有效的治療。在第一個311 例病人的試驗中，隨機用5%、 1%咪喹莫特霜或賦形劑，每周外用 3 次（晚間用） ，共 16 周或用至疣消失，結果用5%咪喹莫特霜的109例中有 54 例（ 50%）疣消失。經1

5、2 周隨訪復發率為13%；用1%咪喹莫特霜的102 例中有 21例（ 21%） 獲完全緩解。 12 周隨訪期中未發現復發者； 而用安慰劑的 100 例中有 11 例 （ 11%） 疣消失，經12 周隨訪復發率為10%。在第2 個試驗， 108 例病人有 51 例隨機接受5%咪喹莫特治療，其余外用安慰劑，每周外用 3 次，共 8 周。結果在治療組中有19 例（ 37%）痊愈，痊愈的中位時間為 7 周，經 10 周隨訪 19%（ 3/16 ）至少有 1 枚疣復發；而用安慰劑者，無1例痊愈。疣體減少50%以上者在治療組為76%（ 34/45 ） ，相比在安慰劑組僅為 8%（ 4/52 ） 。Grud

6、er 等用5%咪喹莫特霜治療1 例 2 歲男嬰的頑固性肛門疣（病期 11 個月） ，每周外用2 次，經 5 周皮損治愈。作者認為咪喹莫特治療兒童肛門疣的優點及療效比足葉草酯和三氯醋酸好，也無激光、 電灼或切除術的疼痛，對組織損傷小，如發現新的疣體則能在家中立即治療，而最大的優點是其復發率比其他方法低，其缺點為療程較長。最近， Vilata 等報告了在西班牙101 個診所中用5%咪喹莫特治療550 例生殖器和肛周疣的情況，治療4 周和療程結束（當疣完全消退或最多 16 周時）后進行評估：在治療后 4 周66.6%的病人獲臨床痊愈或疣體縮小50%以上，最后結果為：86%病人評估為優（27%）或良（

7、 59%） ，作者認為咪喹莫特對治療生殖器和肛門疣有較大的滿意度和依從性。國內鄭和義等（ 2006 年）對 244 例患者用5%咪喹莫特乳膏的多中心、隨機、對照研究的結果表明，治療組（共125 例）療后2、 4、 6、 8 周的痊愈率分別為52%、 74.4%、 81.6%和92.8%， 而對照組 （用 5-氟脲嘧啶霜， 共 119 例） ， 則分別為52.1%、 70.59%、 78.15%和 89.92%，兩組差異無統計學意義。作者的結論為：5%咪喹莫特霜治療尖銳濕疣療效確切，使用簡便，耐受性較好。現應用5%咪喹莫特霜治療肛門生殖器疣一般改為每周3 次， 用后 610 小時用水和肥皂清洗，

8、可用至16周，疣清除率為3750%,復發率小于20%也可先采用快速的方法如CO激光或0.5%足葉草酯酊在短期內去除疣體，然后用5%咪喹莫特霜，每晚或隔晚1 次，可起到防止尖銳濕疣復發的作用。2,傳染性軟疣：Syed等報告100例男病人（共733枚疣）用1%米唾莫特霜的雙盲、安慰劑、對照研究表明，治療組病人用1%咪喹莫特霜，每日3 次，每周用 5 天，共 4 周，結果治愈率82%而安慰劑組僅16% （Pv 0.001 =。1999年Buckley等報道用咪唾莫特有效的清除了1 例晚期艾滋病病人的慢性巨大型傳染性軟疣，隨訪5 個月未見復發。 Skinner 也用5%咪喹莫特霜治療3 例健康兒童的傳

9、染性軟疣，每日 1 次，其中 2 例經 68 周治療痊愈， 1 例經 8周治療75%消退。故作者認為5%咪喹莫特霜為治療小兒傳染性軟疣提供了一種有效的治療方法。據統計，咪喹莫特治療本病為每日 1 次，療程 48 周，治愈率75%82%。3，基底細胞癌1999 年 Beutner 等報告一小規模的研究，用隨機、雙盲、對照方法治療淺表型或結節性基底細胞癌（n=35）的結果：共應用 5種不同的次數，即每日 2次、每日1次、每周3次、每周 2 次和每周 1 次，其中 24 例接受咪喹莫特治療， 11 例外用賦形劑，其中有15 例外用5%咪喹莫特霜每日2 次、 每日 1 次或每周 3 次均痊愈， 且無組

10、織學上有腫瘤殘留的證據， 而每周 2 次者有60%（ 3/5 ） 獲愈， 每周 1 次者或賦形劑者治愈率分別為50%（ 2/4 ） 和 9%（ 1/11 ） 。Geisse 等（ 2004 年）在大規模的雙盲對照研究（共678 例）中證實，每周外用 57 次咪喹莫特霜共 6 周，基底細胞癌的臨床和組織學治愈率分別為75%和 73%；對淺表性基底細胞癌的效果更好， ，如有報告治療10 例，每日用藥2 次共 12 周，治愈率為100%。4，鮑溫病和陰莖Queyrat 增殖性紅斑Patel （ 2006 年）等對 31 例鮑溫病人用隨機、安慰劑對照的方法，每日外用 1 次共 16 周的結果表明，治療

11、組 15 例中有 11 例（73%）皮疹完全消失，經9 個月隨訪未見復發，而對照組中無1例有效（P 0.001）。病人對藥物耐受好，無嚴重不良反應發生。Mackenzie-Wood 等對 16 例病人用5%咪喹莫特霜每日1 次共 16 周， 結果有 87.5%（14/16 ）判為痊愈。 Keng 也報告用咪喹莫特治療1 例陰莖鮑溫病，每周外用 3 次，共 3 周，結果在停藥 1 月后病損完全消失，觀察6 個月無復發。 Micali 等報告對 1 例 64 歲的陰莖 Queyrat紅斑病人，外用5%咪喹莫特霜，每周3 次，保留 10 小時后洗去治療， 4 周后即獲顯效，后減為每周用 2 次，結果

12、在 8 周后獲臨床和組織學的痊愈。5，單純性皰疹動物試驗已顯示咪喹莫特能增強免疫作用，而減少HSV-2 感染的復發，若在接種 HSV 后2448小時內應用咪唾莫特，可預防HSV感染；在有前驅癥狀的HSV感染者中應用該藥也有良好的效果。6，尋常疣和扁平疣外用咪喹莫特每日 12 次，用藥 5 天，停藥 2 天，用或不用封包均可，治療尋常疣和扁平疣均顯示有效。 角化增厚者療效差， 甲周疣和甲下疣對咪喹莫特局部治療效果也好， Nicali 報告對 15 例頑固病人用每日 1 次，夜間封包，每周連續5 次治療，最長療程16 周，結果12 例（80%）痊愈，平均療程3 周，經 6個月隨訪無復發。但對跖疣療

13、效較差（藥物難以穿透增厚的角質） ； Berthelot 報告治療疣狀表皮發育不良，療程3 個月，結果皮損獲明顯改善。 7，嬰兒血管瘤Martinez 等報告外用5%咪喹莫特霜每周3 次至隔日 1 次治療 2 例嬰兒頭部血管瘤， 經 35個月治療后皮損完全消失， 并經 6 個月隨訪無復發。 Welsh 報告治療 9 例淺表性嬰兒血管瘤， 用藥為每周 3次隔日 1 次，最長療程達 16周，結果 4 例痊愈， 3例顯效， 1 例中等改善， 僅1例無效；Ho等對18例病人每周用藥35次，平均用藥17周的結果表明咪唾莫特對淺 表型血管瘤最有效，對混合型稍有效，對深部血管瘤無效。8，光線性角化病Stoc

14、kfeth 等外用5%咪喹莫特霜治療6 例男性病人獲得成功。 方法為外用5%咪喹莫特霜，每周 3 次，共 68 周（如遇有局部皮膚刺激反應減為每周 2 次） ，結果所有患者皮損在臨床和組織學上均痊愈，經 210 個月的隨訪，未見復發。9，特應性皮炎特應性皮炎中 IL-4 和 IL-5 表達過度，而咪喹莫特能抑制 IL-4 和 IL-5 的產生。雖然已有一些臨床試驗結果受到歡迎， 但因其常有皮膚刺激， 而該病病人皮膚敏感性增加， 故其應用 尚存在問題。10，鮑溫樣丘疹病本病與HPV6感染密切相關。王宏偉等分析了39例患者的治療，方法為單純外用5%米唯莫特乳膏，每周 3次，療程8周（15例）；CO

15、激光治療（12例）；激光+咪唾莫特乳 膏治療（ 12 例） 。隨訪期 3 個月。結果第一組33.33%痊愈；第二組全部治愈后有66.66%復發； 第三組全部痊愈后僅25%復發。作者認為5%咪喹莫特乳膏治療本病有效，尤其對皮損較小者，與CO激光聯合治療可減低復發率。 11，瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕Berman （2002 年）報告對 12 例病人 13 處瘢痕在手術切除后即每晚于縫線及周邊部位外用本藥共 8 周， 結果在完成療程的 10 例共 11 個瘢痕中經至少6 個月隨訪， 均未發聲復發現象。 Prado （ 2005 年）對 15 例乳房外科術后者外用5%咪喹莫特霜來預防本病，方法為局部用藥溫

16、和地摩擦35 分鐘，每 34 天 1 次，共 8 周，術后 24 周觀察，治療組和對照組（不用藥或用凡士林） 相比無瘢痕發生。 其機制可能與咪喹莫特可降低成纖維細胞增殖活性并增 加細胞凋亡率有關。12，惡性黑子（原位黑素瘤）Kupfer-Bessaguet 報告對 2 例老年病人的惡性雀斑樣痣有效， 獲臨床和組織學上的緩解。Ray報告治療3例原位惡黑，每日1次，最大療程12周，結果皮損均獲完全消退。Metcalf（ 2007 年）等報告對26 例惡性黑子（ lentigo maligna ）患者用咪喹莫特，每日 1 次共 3月， 結果發現能明顯地增加真皮乳頭纖維心房成， 減少彈力纖維變性， 恢

17、復正常表現厚度和 色素。作者認為這表明本藥可能對抗老治療有用。13，轉移性黑色素瘤Wolf 治療 2 例轉移性黑色素瘤有效，其中 1 例外用每周 3 次共月，結果轉移灶完全消除， 另 1 例經 8個月治療皮損完全消失，病檢未見有黑素瘤細胞殘留。 14，蕈樣肉芽腫Bhong 報告用5%咪喹莫特霜治療4 例早期病人，每日 1 次， 8 小時后洗去，療程16 周，結果有 3 例皮損面積縮小 8.9%， 1 例皮損紅斑和鱗屑改善； 作者認為對本病的療效尚需擴大試驗規模來證實之，相信不久的將來咪唾莫特可能會成為早期MF的一種新療法。15，淋巴瘤樣丘疹病本病原為皮膚原發性CD30淋巴增殖性疾病，經過慢性，

18、有增加淋巴瘤的危險。Hughes等（ 2006 年） 報告 1 例 13 歲男孩， 其丘疹壞死性損害外用5%咪喹莫特霜后，經 2 周即獲迅速和完全消退， 其后別處新疹外用該藥也有效， 說明外用并非通過全身機制而是通過直接作用于浸潤區。故作者認為對本病是一種簡單而有效的治療。16，光線性唇炎Smith 報道每周外用 3 次治療本病有效，具體使用方法和療程尚需在臨床中進一步摸索。17，著色性干皮病Nijsten 報告治療 1 例面部有 25 個基癌和鱗癌的病人，病情獲緩解，經 14 個月隨訪，僅出現少數角化過度性皮損。18，化膿性肉芽腫Goldenberg 等（ 2006 年）對 1 例對治療抵抗

19、（用切除和電灼治療未愈）的患者改用5%咪喹莫特霜乳膏外用，每周 2 次治療，經14 周后獲痊愈，且無瘢痕。19，邊緣性離心性角化棘皮瘤（ keratoacanthoma centrifugum marginatum ）Aroni 等（ 2007 年）報告 1 例 45 歲女病人，先用手術切除，但 2 月后復發，后服阿維A，疣狀皮損雖有減退，但有嚴重副作用而停藥，最后外用咪喹莫特，每日 12 次，共 7 個月，結果皮損獲痊愈，僅剩色素沉著，且經 8 個月隨訪未見復發。20，侵襲性鱗狀細胞癌Peris 等（ 2006年）對 7 例病人用咪喹莫特霜每周連續用 5次（天） ，最多用藥16 周，結果有

20、5 例（ 71.4%）獲得臨床和病理上的全部緩解，另外的皮損有部分消退，經隨訪2438個月（平均31 月）未見有復發。21，成人皮膚郎格漢斯細胞組織細胞增生癥Wax等（2006年）報告1例74女性，表現為皺褶部和乳房下23mm小 之紅斑和丘疹損害，經外用咪喹莫特每周連續5 天共 2 個月的治療，丘疹完全消失，僅留下紅斑（考慮為繼發于藥物后的炎癥） 。22，乳房和乳房外Paget 病Mirer 等（ 2006 年） 報告對 2 例老年女患者用5%咪喹莫特霜，初為每晚 1 次 （ 1 周用 5 天）-隔晚1次-每周2次，經25個月治療皮損痊愈，隨訪1年未見復發（此2例均病變限于表皮，不伴潛在的腺癌） ； Zampogna（ 2002 年）報告用該藥成功地治愈了 2 例原發性限局性 乳房外 Paget 病。但 Misery （ 2007 年）報告治療1 例肛周 Paget 病，因應用面積大，病人發生發熱、肌痛和關節痛，停藥后癥狀緩解。 1 年后再用有相同癥狀出現。 23，汗孔角化癥（ mibelli ）Harrison 等（ 2003 年）報告 1 例巨大汗孔角化癥用5%咪喹莫特霜（不加封包），每周 3次共 6 周， 獲臨床和組織學上的痊愈， 外用后有明顯的炎癥反應， 經隨訪 24 個月未見復發。24，伴嗜酸性粒細胞增多的血