1、骨關節炎治療策略及其進展1.骨關節炎（OA）以關節軟骨破壞為主要特點的難治性慢性退行性病變全球大約1.9億人患有OA65歲以上人群，68%女性患有OA, 58%男性患OA我國OA患者至少在5千萬以上2.骨關節炎嚴重影響生活質量帶來嚴重的社會問題和巨大的經濟負擔通常發生于負重關節和過度勞累的關節，如膝、髖、脊柱和手關節手關節好發部位是DIP, PIP 或第一拇指底部， MCP則較少發生3.OA的好發關節4.骨關節炎發病機制軟骨破壞滑膜炎癥軟骨下骨重塑5. 骨關節炎 軟骨降解 軟骨合成6.細胞因子與OA合成作用 調節作用 分解作用IGF-1 IL-6 IL-1TGF- IL-10 TNF-BMPs

2、 IL-13 IL-17IL-4 IL-18 基質合成基質降解7.IL-1以IL- 1和IL-1兩種亞型形式存在IL-1 參與軟骨破壞由軟骨細胞和滑膜細胞產生，釋放入滑液OA患者滑液中可檢測出IL-1OA的炎癥主要是由于細胞因子 IL-1引起8.IL-1誘導軟骨降解的作用機制誘導MMP及其它的蛋白酶的激活誘導iNOS表達，使軟骨細胞產生過量的NO誘導酶的激活物合成-尿激酶樣纖溶酶原激活物（uPA）抑制軟骨組織成分合成正反饋激發炎癥反應9.骨關節炎的病理變化10.正常 骨關節炎股骨髁脛骨平臺軟骨下骨髕骨11.骨關節炎的治療非藥物治療患者教育社會心理治療物理/職業治療減重 鍛煉藥物治療止痛劑 NS

3、AIDs局部外用藥關節內糖皮質激素 關節內透明質酸 緩解關節癥狀的慢作用藥-SYSADOA手術關節鏡灌洗和去除軟骨碎片截骨術 關節置換 12.非藥物治療患者教育制定自身治療計劃社會支持減重有氧鍛煉計劃物理/職業治療活動度聯系肌力強化練習行走輔助器械支具關節保護和能量儲存日常活動的輔助設施13.藥物治療口服 對乙酰氨基酚 COX-2特異性抑制劑 非選擇性NSAID加上米索前列醇或一種質子泵抑制劑 其他止痛劑 改善病情藥物及軟骨保護劑關節內注射 糖皮質激素 透明質酸局部外用藥14.改善關節癥狀的OA慢作用藥SYSADOA 結構改善和抗炎作用 Symptomatic slow acting drug

4、s for OA15.氨基葡聚糖 維骨力 硫酸軟骨素透明質酸玻璃酸鈉，欣維可雙醋瑞因安必丁多西環素及S-腺苷蛋氨酸SYSADOA16.外科治療關節鏡灌洗和去除軟骨碎片截骨術 關節置換17.OA治療原則-ELUAR2003理想的膝OA治療需藥物和非藥物治療的結合根據危險因素、疼痛程度、是否喪失勞動力、炎癥的體征、結構破壞的部位、程度，制定治療方案非藥物治療膝OA包括教育、鍛煉、減重和器械對乙酰氨基酚為首選的口服止痛劑，如有效推薦長期服用外用NSAID和辣椒堿有效、安全對乙酰氨基酚無效者考慮用NSAID，有胃腸道危險因素者，用選擇性COX2抑制劑包括選擇性COX2抑制劑的NSAID禁忌、無效或不耐

5、受時，選用麻醉性鎮痛藥SYSADOA（氨基葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質酸、雙醋瑞因）有鎮痛、結構改善作用關節痛反復發作伴積液時可關節腔內注射長效激素持續頑固性疼痛，殘廢者關節置換18.OA治療新進展靶治療基因治療軟骨移植19.OA的靶點及目的基因抑制IL-1,TNF-炎癥介質介導的軟骨基質降解 IL-1受體拮抗蛋白（IL-1Ra） 可溶性IL-1受體（IL-1sR） 可溶性TNF-受體 （TNFsR） IL-1轉化酶（ICE）抑制IL-1,TNF-合成 抗炎細胞因子: IL-4、IL-10、IL-13 Clin Orthop Relat Res. 2000 Oct;(379 Suppl):S26

6、2-7220.OA的靶點及目的基因利用生長因子增加基質合成，促進軟骨細胞增殖與分化 轉化生長因子-1(TGF 1) 胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 骨形態發生蛋白-2(BMP-2)、 BMP-7基質金屬蛋白酶抑制劑 金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1、 TIMP-2）阻斷細胞凋亡誘導途徑及程序 NO拮抗劑 FasL拮抗劑 Clin Orthop Relat Res. 2000 Oct;(379 Suppl):S262-7221.OA基因治療背景利用載體導入治療基因的方法，從理論上可以達到目的基因在體內長期、有效地表達 。RA的基因治療為OA基因療法提供了理論和實踐基礎。 22.基因治療的五

7、個WWhich vector 載體的選擇 病毒載體/非病毒載體hoW to deliver 轉基因途徑的選擇 in vivo/ex vivo；Where to transfer治療部位的選擇 關節局部/全身Which gene to use治療基因的選擇hoW about the safety安全性23.OA基因治療的現狀載體：病毒載體：Ad、RV、AAV、HSV、HVJ-脂質體復合物； 非病毒載體：裸DNA、脂質體 etc.靶細胞：滑膜細胞、軟骨細胞、軟骨母細胞治療途徑：in vivo、ex vivo； 關節局部目的基因：IL-1Ra、 TGF 1、IL-1 受體Lee DK ,et al.

8、Tissue Eng. 2005 ;11:310-8 Evans CH, et al. Gene Ther. 2004 Feb;11(4):379-8924.OA基因治療需解決問題選擇合適的目的基因如何安全轉移基因治療基因的表達量有待進一步提高如何延長基因的表達時間25.軟骨移植的研究進展骨軟骨移植 將非負重或非重要關節的 骨及軟骨植入軟骨 缺損表面以達到修復目的； 適合于小面積、孤立的關節軟骨缺損； 兒童的軟骨缺損尤為適用（兒童軟骨活性高） 為減少對供體部位的損害，自體骨軟骨移植 僅限于面積2cm2 的軟骨缺損，考慮自體軟骨細胞移植 Robert FL,et al.JAMA 1999:876

9、-878Oka Y,et al.J Bone Jiont Surg 2001,83:738-73926.軟骨移植的研究進展軟骨細胞移植 自體：軟骨細胞來源有限，可造成供區破壞 異體：易發生免疫排斥反應 組織工程軟骨：自體/異體軟骨細胞經體外培養擴增后,接種到一種生物相容性良好、具有生物可降解性及一定三維空間結構的生物材料支架上,形成細胞生物材料復合物,后移植入體內Johnstone B,et al.Expert Opin Biol Therp 2001,915-92127.安必丁蒽醌類合成藥，活性成分為雙醋瑞因，其代謝產物為大黃酸雙醋瑞因大黃酸28.雙醋瑞因抑制軟骨降解的作用機制抑制細胞因子：

10、IL-1、IL-6和 TNF- Pelletier JM et al, J Rheum1998；25：753-62影響NO和iNOS合成 Pelletier JP, et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7抑制金屬蛋白酶 Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63促合成因子(TGF- )增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-67促進骨礦化 Pelletier JP et al, J Rheum 200

11、1;28:814-24促軟骨修復及軟骨內骨化 HWA SY et al, J Rheum 2001;28:825-34不抑制前列腺素的合成 29. 動物骨關節炎模型的試驗結果:鼠 : IL-1, IL-6, TNF;保護移植軟骨免于羥 脯氨酸和粘多糖等組分的流失(Moore, UK)兔 :軟骨降解和 膠原酶水平 (Mazires, France)狗 :關節軟骨纖維化和全層潰瘍的嚴重性； 膠原酶水平 (Brandt, USA)羊 :緩解軟骨下骨質的反應 (Ghosh, Australia)雙醋瑞因對動物骨關節炎模型的效果30.臨床效果 (最佳劑量)結構調節作用 (Echodiah)雙醋瑞因與OA

12、的臨床研究 國外31.雙醋瑞因治療膝關節炎最佳劑量的研究 J-P. PELLETIER, M. YARON et al. Arthritis Rheum., 43: 2339-2348, 2000 32.目的：確定雙醋瑞因每日治療的最佳劑量為期16周，雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心研究 平行的4組 : 雙醋瑞因 : 50 mg/day 雙醋瑞因 : 100 mg/day 雙醋瑞因 : 150 mg/day 安慰劑臨床療效評價：運動痛覺（VAS)，WOMAC，全面評估安全性評價：實驗室檢查，不良反應副反應，耐受性評估研究方法33.JP Pelletier et al., Arthritis Rh

13、eum 2000;43:2339-48 安慰劑 n=124雙醋瑞因 50mg/day n=126雙醋瑞因 100mg/day n=110雙醋瑞因 150mg/day n=120*p 0.05 vs placebo疼痛改善I (VAS 100mm)01020*雙醋瑞因治療膝OA34.JP Pelletier et al., Arthritis Rheum 2000;43:2339-48 *p 0.0556.20米步行痛 57.兩組在不同時間點的比較-20米步行痛 (周)58.兩組療前療后的比較(20米步行痛) 59.關節觸痛60.兩組療前療后的比較(關節觸痛)61.WOMAC Index(周)(

14、周)62.兩組療前療后的比較(WOMAC )63.對乙酰氨基酚用量N106,107N97,95N92,92N92,9264.健康狀況調查問卷SF-36軀體功能（PF) 軀體健康所致的角色限制（RP) 軀體疼痛（BP） 總體健康感（GH） 生命活力（VT） 社交功能（SF） 情感問題所致的角色限制（RE） 心理問題（MH） 健康變化自評（HT)計算方法： 0-100分 “worst to better” 65.健康狀況調查問卷SF-36經12周治療，試驗組、對照組與療前相比PF、BP、GH、VT、SF、RE、MH、HT、PCS和MCS均有顯著差異（P0.05 ）經12周治療，療后與療前差數比較，

15、試驗組患者在軀體健康所致的角色限制方面較對照組明顯改善（P0.05） 經四周治療后，試驗組的BP和GH 優于對照組 (P0.05).66.患者的綜合療效評價67.醫生的綜合療效評價68.不良事件試驗組對照組N112N111P例次例數發生率例次例數發生率不良事件884439.3 915246.8 0.254不良反應*744035.7 855045 0.156*肯定有關/很可能有關/可能有關 的不良事件 69.試驗組 (n=112)對照組 (n=111)胃腸道癥狀27.7% 32.4% 腹瀉 16%9.9% 胃痛0.9% 8.1% * 惡心 5.4% 1.8% 腹痛 6.3% 3.6% 上腹不適 4.5%9.0% 返酸 0.9%1.8% 腹脹0 3.6% 軟便1.8% 0 食欲不振 0.9%0下肢水腫 0.9%6.3%*頭暈04.5%*安全性- 不良