1、番體激素行業市場及關鍵中間體產業現狀分析各位領導、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過的番體激素類藥物的市場及關鍵中間體 產業現狀并結合上個月參加的番體激素原料及中間體產業與市場論壇了解的信 息向大家做個匯報和交流。對于番體類藥物，我們之前調研過其中間體雄烯二酮、 植物番醇和氨基葡萄糖等，但是就我個人而言，對于這個領域相比照擬陌生。通 過參加此次行業論壇，使我對這個行業的現狀有了相比照擬深刻的認識。 我想在 此拋磚引玉，和大家一起交流學習一下。什么是番體類藥物番體激素藥物在防治疾病方面發揮著重要的作用。包括醫藥、獸藥和農藥， 國外已經上市的番體和激素類藥物共有 400多種，我國臨床常用品種近

2、百種包括 劑型和成鹽藥物。番體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，廣泛用于治療 風濕性關節炎、支氣管哮喘、皮膚病；也可用于避孕安胎、減輕女性更年期病癥、 減肥等。目前，我國已經把番體激素藥物新資源開發作為醫藥行業近期開展的方向 和重點之一。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國原料藥走向世界的重 要品種。然而我國在番體藥物研究、生產和臨床研究方面與世界先進國家相比還 有一定的差距，一方面是番體藥物合成步驟多、反響復雜、收率低、別離純化困 難；另一方面，番體藥物使用的上游原料由植物資源提取向微生物轉化是革命性 的。利用生物轉化和化學合成相結合的方法，替代高污染、高本錢的植物原料， 具有顯著的

3、經濟效益和社會效益。我國已加工的番體激素產業鏈產品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、 雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單酯脫澳等。番體激素原料藥以資源為起始的 產業鏈延伸，受到環保、資源利用和政策門檻的影響，使市場對原料需求不斷增 加，原料和關鍵中間體價格多變起伏。特別是國家加強了環保在經濟開展中的重 要作用，對傳統的黃姜皂素產業提出了嚴峻的挑戰。例如我國湖北的十堰市處于南水北調的核心水源區，一度被稱為“黃姜之 鄉，各縣將黃姜作為支柱產業開展，種植面積曾高達 60萬畝，姜農近100萬本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用人。由于黃姜加工容易造成環境污染，很難達標排放，這是一個世

4、界性技術難題， 為了保證丹江口庫區的水質，已經強制關閉了 106家黃姜加工廠，整治800多個 排污口，關停了 329家“十五小企業。黃姜皂素產業開展面臨生死存亡的時期， 提取皂素無污染、無酸化清潔生產，副產品的綜合利用等，成為制約產業開展的 瓶頸。據粗略估算，目前市場上現存的皂素生產保有量已經從2000多噸銳減到500多噸。我國對黃姜資源開發利用始于 50年代，經過40多年的開展，我國番體激 素藥產業已初具規模，全國皂素、雙烯生產企業已到達200家左右，大中型激素 制藥廠達100多家，已利用薯藤皂西配基合成了 100多種藥物，年產值超過60 億元，占醫藥工業總產值的 4%成為我國醫藥工業體系和

5、中的重要組成局部。 從產品結構看，我國已能生產皮質激素、性激素和蛋白同化激素三大藥物。 形成 了以天津藥業集團股份、浙江仙居藥業股份為龍頭的藥業集團，以湖北芳通 藥業股份、湖北丹奧醫藥化工、江蘇常州佳爾科藥業集團、湖北人福藥業股份、 河南利華制藥、山東新華制藥股份、上海新華聯制藥、揚州制藥、天津津津藥業、 浙江神州藥業等為代表的番體激素藥物及番體激素藥物中間體生產的產業群。我國已成為世界上番體激素藥物及番體激素藥物中間體主要生產國和產品出口國。目前，我國以皂素為原料生產的番體激素藥物及其中間體已有400多個品種，主要產品包括：、皮質激素類：潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼 松龍、地塞米

6、松、地塞米松磷酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松龍等；、孕激素： 黃體酮、單脂、17a竣基黃體酮、安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、烘諾酮；、 雄激素：去氫表雄酮、睪酮、非那雄胺；、激素中間體：雙烯醇酮孕酸脂、 孕烯竣酸內脂、妊娠烯醇酮、19a去甲雄烯二酮、內酰奮、雄烯二酮、雄烯 二醇、沃氏氧化物等。番體激素類另一中間體 DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龍、 醋酸優力司特等多種番體激素藥物的關鍵中間體， 其原料嚴重依賴來源于天然產 物薯藤皂素的雙烯醇酮醋酸酯。我國是生產薯茄皂素的大國，年產量在4000噸以上，占全球產量的90%右。然而，環境污染問題一直困擾著該行業。薯藤皂 素由黃山藥又稱“黃姜，或“

7、姜黃草提取而得。黃山藥不僅生產周期需 三年左右，而且在提取薯藤皂素的過程中會產生嚴重的環境污染。據悉，每生產精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用1噸薯藤皂素會產生上百噸廢水。此外，每氧化降解 1噸薯藤皂素，將產生4噸 含銘污染物。同時，由于國家相關部門對藥企行業環保要求的不斷提高，薯藤皂素價格也隨之不斷飆升，DHEA的生產與開展受到嚴重制約。這不僅威脅到一些 番體藥企的生存，而且將影響中國作為全球番體原料藥主要生產商的地位。番體類藥物的市場規模近年來，國外主要生產廠家為少數大型跨國制藥公司，例如美國輝瑞公司、 法國羅素公司、賽諾菲公司等。由于環保本錢上升及

8、我國具有原材料優勢等多種 因素，全球番體藥物生產出現了產業轉移的趨勢，我國已逐步成為世界番體藥物原料藥生產中心。皮質激素原料藥與抗感染藥、維生素和解熱鎮痛藥已成為目前 我國主要大宗原料藥出口產品。出口整體概況據健康網跟蹤顯示：2021年番體激素類原料藥及中間體出口總量為1000噸，同比增加11.36%;出口總金額為8.0億美元，同比增加20.24%。從出口類 別來看，孕激素類出口總量排第一位，占 35.93%,接下來依次為皮質激素、激 素類中間體、雄激素、雌激素等。而皮質激素出口金額排第一位，占47.37%,接下來依次為孕激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。從出口區域分布來看， 歐盟、亞洲和

9、北美是主要出口地區，占出口總量的92.71%。出口國家共110多個。從出口企業來看，出口量排名前3位是常州佳爾科藥業集團、浙江仙理制藥 股份和天津市天發藥業進出口，占 38.79%。出口金額排名前3位是天津市大發 藥業進出口、常州佳爾科藥業集團和浙江仙理制藥股份，占32.53%。其中常州佳爾科藥業集團的出口產品比擬單一， 主要是黃體酮、去氫表雄酮、睪酮和中間 體；而天津市天發藥業進出口重點是皮質激素類產品，而浙江仙理制藥股份主要精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用是孕激素和皮質激素產品圖1 200或寬13年級體檄素類出口教量及出口儕格趨勢圖原料競爭劇烈國內

10、主要生產要素價格上漲，本錢上漲向下游傳導，成為推動原料藥產品價 格上漲的主要動力。一方面，本錢上漲增加了小規模企業的生存壓力， 有利于行 業集中度的提高；另一方面，優勢原料藥企業具有較強定價能力， 原料藥企業可 以在不影響市場份額的狀態下提價， 使企業的凈利潤絕對值迅速提升。 另外，國 家近年對制藥企業節能減排的治理，也直接加重了企業的生產本錢。作為番體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。我國傳統的番體激素藥物生產還主要以薯藤皂素的化學降解得到根本中間體C21番體的雙烯技術為主。近年來，我國已經開始了微生物發酵植物番醇生產雄烯二酮的先進 生物制造工藝，國內企業陸續上馬該工程，到目前產能

11、2000多噸。兩條工藝各有優勢，皂素工藝通過清潔生產來解決環保； 而雄烯二酮原料來源廣泛，且污染 小。未來兩條生產工藝的博弈將會對激素類藥物產生巨大影響。中低端激素類產品仍然是出口主力具有一定出口規模的產品仍以中低端激素為主，高端激素的出口量較少，曲 螺酮、十一酸睪酮、布地奈德、哈西奈德等產品處于逐漸起步階段，像甲基潑尼 松龍出口已成規模。2021年出口量排名前10位的產品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄 酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯竣酸內酯、潑尼松、19-去甲雄精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用烯二酮和倍他米松。總體來說，2021年番體激

12、素出口呈平穩增長趨勢，我國番體激素的生產 規模、工藝以及產品質量總體上已接近世界先進水平，但在微生物轉化技術和優 良菌種的選育等關鍵生產技術方面與國外先進廠家存在差距，新產品的研發能力也缺乏。未來，我國番體藥物的結構提升仍有巨大的空間，出口仍然是激素類藥物的增長點。番體類藥物制備的關鍵中間體皂素和雄烯二酮番體激素類藥物的生產制備通常有兩條路線：一條是由黃姜提取生產皂素和雙烯進而生產番體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產植物番醇進而生產雄烯二酮。雙烯和雄烯二酮是生產番體類藥物的兩個關鍵的中間體。皂素是生 產雙烯的關鍵原料，我們也對皂素和雄烯二酮進行了重點調研，接下來我們重點 關注一下這兩個中間

13、體的情況3.1皂素番體激素藥物的開展依賴于皂素產業的開展。我國皂素加工企業方興未艾。從黃姜中提取的皂素，是番體激素類藥物的前體。2000年由于皂素價格一路攜升，皂素工程前些年有猛增的趨勢，國內年生產能力近5000噸。例如湖北十堰、 襄樊地區就由開始的六、七家開展到大大小小的六十家，年皂素生產能力達2250精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用噸；陜西黃姜加工企業大大小小也近百家。 但皂素生產存在嚴重的問題：一是技 術沒有大的突破，皂素生產一直延用自然發酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生 產工藝；二是皂素品質較低，皂素成品仍以結晶體為主；三是低水平重復建設嚴 重

14、。生產技術方面：傳統工藝根據黃姜中的薯藤皂甘在酸性溶液中其C3位上的糖類會發生水解反響，生成皂素和各種碳鏈糖分，同時植物中 90犯上的纖維素 和淀粉也會水解轉變為單糖、低聚糖和高聚糖等糖類，未水解的木質素和纖維素 變為廢渣。皂甘水解生成皂素的化學反響方程式為：游離出來的皂素，利用它不溶于水而溶于有機溶劑的性質，用丙酮、石油醴、 以及汽油等有機溶劑可把它萃取出來。該工藝應用于工業生產主要存在三大缺乏,第一是生產中產生大量廢水和廢渣，排放后環境污染的問題嚴重。第二，皂素的 收率較低，主要是因為:（1）黃姜原料全部參與水解，薯預皂營被嚴密的植物組織包裹，干擾了薯藤皂甘的水解。（2）是C3位上結合的歧

15、鏈糖基產生了位阻， 使水 解不完全。（3）是薯預皂昔在黃姜細胞中與細胞壁貼合較緊，對酸相對穩定，很難水解。第三，對黃姜中的其他成分，如 40%勺淀粉和50%勺纖維素沒有經濟有效的利用起來，致使造成嚴重的資源浪費和環境污染。產業布局方面：據了解，我國目前皂素行業85%上的皂素產能集中于湖北、 陜西、河南3省，處于南水北調中線工程水源地敏感地區。 隨著近年來人們環保 意識的增強以及南水北調工程的實施，黃姜加工企業的污水污染問題成為社會關 注的焦點。環境污染問題：皂素生產包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產1噸皂素需鮮黃姜130180噸、鹽酸35% 1520噸、硫酸12噸，平均排放廢水 500噸 以上

16、、黃姜廢渣10噸。對皂素行業污染源分析，水解工序廢酸液是主要污染源， 占污染物排放總量的80犯上，這是皂素行業污染治理的主要難題。皂素生產廢精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用水表現為“五高一難的特點：即有機物濃度高，傳統皂素生產工藝廢水中COD含量高達10萬毫克/升以上，即使采用先進的資源綜合利用工藝含量也有 4萬毫 克/升；硫酸鹽或氯離子含量高，氯離子難以處理；酸度高，硫酸或鹽酸濃度為 3%-4%鹽含量高，溶解性總固體 5犯上；溫度高90c以上。這些因素相 互耦合，造成這種廢水難以生物降解。 現因缺乏有效處理皂素廢水的技術， 經過 水解和洗滌排出的廢液

17、含有大量的無機酸和有機物，對生態環境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業。尤為嚴重的是，生產企業為追求高利潤，皂素生 產廢水未經任何處理直接排放，對當地水質平安造成極大污染。根據國務院批準 的？南水北調工程總體規劃？和當前黃淮海地區水資源短缺的嚴峻形勢， 國家強制 關閉湖北絕大部份皂素生產廠家；也相繼關閉了陜西部份皂素廠家，但監管力度 還不夠強，其他少部份企業還在偷偷摸摸的生產皂素。湖北情況：07年8月下旬，十堰市政府發出通告：全市 69家黃姜加工企業 未能達標排放全部關停,這69家企業皂素生產能力5590噸,關停這些企業， 涉及產值19億元，該市皂素產量占世界市場的 20% 一年損失稅收

18、4500萬元。 但生產一噸皂素意味著產生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標4倍、生化需 氧量超標750倍、氨氮超標20倍。陜西情況：陜西省常年大面積種植黃姜，有80余家皂素生產企業，加工量 占全國的50%其中漢江流域的上游地區漢中市就有 38家皂素生產企業，每年 排放污水大約100多萬噸，由于許多企業廢水直接排入漢江，對南水北調中線水 源區水質污染十分嚴重。盡管不少皂素廠在當地環保部門的監督下建立起了污水 處理設施，對于廢水中的酸，參加石灰拌拌能中和下來，但是對于超高的COD現有的能夠讓皂素廠承受的技術卻無能為力。根據2007年山西省環境保護工作會議通報，為確保完成年度污染減排目標任務， 安

19、康市關閉5家黃姜皂素水解 物小企業，淘汰產能107噸。陜西城固縣關停7家皂素生產企業，同時要求 關停企業要撤除生產設備、縣有關部門撤消相關證照，電力部門停止生產供電。3陜西部署2007下半年環保工作100噸以下皂素企業關閉淘汰。不完全統計，截至到2021年底，湖北、陜西、河南三省 關停污染物排放不 達標皂素生產企業200余家。精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用皂素新工藝動態我國皂素科研工作者將皂素的開展總結為四個階段：直接酸解法一一急需 解決皂素收率的階段自然發酵-解法一一提高皂素產率的階段發酵-酸解- 綜合利用，降低皂素生產本錢階段 由于南水北調中線工

20、程的上馬，從環保角 度出發，解決皂素水污染問題，開始皂素清潔生產工藝的研究， 皂素工業污染源 的控制和黃姜資源綜合利用，從而實現皂素工業可持續性開展的“綠色工藝階 段。環境污染嚴重與資源消耗量大已經成為桎梏黃姜皂素產開展的關鍵問題。要從根本上解決這一問題，就必須著眼于未來，實現產業的生態化轉型，轉變傳統 的基于污水末端治理的觀念，將“清潔理念延伸到產業全過程， 從系統的角度 出發，綜合考慮不同生產過程之間的生態鏈接與資源共享， 實現經濟與環境兼容、 產業可持續開展的目標。為徹底解決黃姜皂素生產造成的水污染問題， 保障南水北調水質平安，國家 和有關地方出臺了多項政策，鼓勵企業污水末端治理和清潔生

21、產工藝的研發。 以 下例舉國家和地方省市一些有關皂素的政策：2006年，國家發布？皂素工業水污染物排放標準？，規定了階段執行標準， 現有企業2007年7月1日至2021年12月31日，執行表1的規定，現 有企業2021年1月1日起執行表2的規定，新建（包含改、擴建企業， 自2007年7月1日起執行表2規定。精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用表1現有皂堂企業水污染排獨控制，垠值行張我或口化學 需策量五日生化 需軾量M黑：l)總磷排水量pjj值色.度,佶ntg/J-inji/Lri獷L-iE 莒-r L41k爐1呻/LIkl/t限值2404on6(11007

22、2120360A00(1.6| d06006 - QIM注：產的為皂青：名總磷.隹妻為雜思推云口裊2 新建皂素企業水再染排放控制限他化學 需氧量五閂生化 爆量世： ClJiMJj目；濟期a氮氯化物ILL）e謫排水量陰值色度，借Ltf/i3 呻/ L“Lkg/t=1.ii唱，L叫rlx?/l睢L202W20SU287032胤J120300(J.20.5x6-9於住；工產品為電重；區色度有參考揖標:，新排放標準限值較過去執行的污水綜合排放標準限值有了明顯提高現標準:CO康300mg/L;老標準：CO康100mg/L，有利于皂素生產企業開展。2005年？產業結構調整指導目錄？規定：限制300噸/年以

23、下皂素含水解 物生產裝置綜合利用除外鹽酸酸解法皂素生產工藝及污染物排放不能達標 的皂素生產裝置 2006年100噸/年以下皂素含水解物生產裝置2007年？產業結構調整指導目錄?（2021年本）（2021修正）限制類：300噸/年以下皂素含水解物，綜合利用除外生產裝置。淘汰 類：100噸/年以下皂素（含水解物）生產裝置，鹽酸酸解法皂素生產工藝及污染 物排放不能達標的皂素生產裝置國家產業政策已明令淘汰或立即淘汰 。2021年“丹江口市水源區黃姜新工藝關鍵技術研究被納入科技部支撐 方案工程，并獲得1080萬元科技扶持。十一五期間，“黃姜皂素生產水污染控制技術研究與工程示范列入國家 863工程。陜西省

24、制定？陜西省薯藤皂素清潔生產標準？DB61/T424-2021，為企業 技術升級、工藝改造，清潔生產審核、潛力與時機判斷、績效評定和績效公告提 供技術支持和導向。對于通過清潔生產審核的企業，安排省級環保專項資金時重精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用點給予傾斜。湖北娜西縣被國務院命名“黃姜之鄉，陜西省將“黃姜種植基地建設 列入“十二五開展規劃。陜西省將“黃姜產業鏈一一水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等列入十二五 “中藥加工業三大支柱產業重點開展規劃。“皂素清潔生產工藝的推廣列入陜西省“十二五開展規劃“皂素綜合利用和清潔生產技術列入陜西省“13115科技創新

25、工程重大科技專項和重大科技產業化工程。十一五期間，陜西省完成陜南黃姜等科技示范推廣工程 6項，多家皂素企 業獲國家南水北調專項資金扶持。近年來，著眼于皂素工業污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實現皂素工業 可持續性開展的“綠色工藝，各級政府、科研機構、科研院校以及皂素企業積 極進取、務實創新，加大投入和攻關力度，正在努力探索一套技術成熟、環保達 標、經濟可行的清潔生產工藝，在生化提取、物理別離、綜合利用、末端治理等 環節及清潔生產示范工程建設上已經取得了一些階段性的成效。以下是湖北、陜西省對清潔生產科研攻關企業前期工作的總體評價 引述內容由當地環保工作簡 報歸總：1 竹溪創藝皂素：采用中國地質大

26、學研發的“ SMRH!潔生產工藝，該工 藝是中國地質大學承當國家科技部 863科技攻關方案及湖北省重大科技攻關方 案的最新研究成果。該工藝在傳統生產工藝的酸水解前增加液化糖化工藝和糖化 醪別離工藝，別離的糖液用于生產酒精，以減少廢水的總量和濃度；末端治理采 用“內電解+UBF核觸氧化+臭氧氧化+生態濕地的綜合處理工藝。“建成年產 50噸皂素清潔生產示范工程并通過省科技廳的驗收和鑒定，被納入科技部支 撐方案及湖北省重大科技專項資金工程。2021年，竹溪創藝皂素皂素清潔生產 工藝獲中央預算內投資1640萬元。2竹山鑫源皂素有限責任公司：技術方案及前期工作進展：前端采用物理 別離法直接別離出皂花漿、

27、淀粉、纖維；末端治理擬采用河南沁陽九龍公司提供精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用的“多級綜合生物法進行處理。實現了將黃姜皂花、淀粉、纖維的有效別離； 完成了工業化生產的設備設計、選型和定制訂購。但目前尚未解決直接別離法中 的漿料濃縮問題，沒有進行末端治理。房縣贊天生物科技：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接別離法 依次別離皂花漿、纖維素、淀粉；末端治理技術擬選用黃姜生產企業已實施，并 經過監測證明切實可行的成熟技術。已完成了直接別離法生產線的建設及試生產； 直接別離法中同步別離皂西漿的工藝技術優勢明顯，工藝用水量大大降低。但尚 未很好解決皂花漿濃縮難

28、的問題，末端治理技術還在篩選之中。湖北百科皂素：技術方案及前期工作進展：企業所采用的一體化技術分 A、B兩段進行。A段為清潔生產：采用物理-生物-化學方法相結合，資源綜合利 用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物-曝氣生物濾池（G-BAF）的好氧工藝集成技術，對黃姜加工廢水進行處理。目前 A 段無實質性進展，B段已完成中試，經工業化放大已取得明顯成效。但經監測還 沒有實現達標排放。十堰元康藥業：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接別離法生 產工藝依次別離出淀粉、纖維素、皂花漿；末端治理采用“循環噴淋-厭氧-好 氧-三級過濾的環保治污技術。目前已完成了直接別離法工

29、藝生產線的安裝、 調試及末端治理工程的建設、安裝。但漿料濃縮的效果有待進一步確認， 末端治 理工程尚未進行調試、監測。十堰秦嶺中地生物科技公司：技術方案及前期工作進展：前端采用“直 接別離法生產工藝依次別離出淀粉、 纖維素，最后得到皂花漿，再進行后續處 理；末端治理擬采用“高效電化床技術-厭氧-好氧-過濾治污技術。目前已完成了直接別離法工藝研究及生產調試；成功解決了直接別離法中皂西漿濃縮難 的問題；“丹江口市水源區黃姜新工藝關鍵技術研究被納入科技部支撐方案工 程。但別離工藝環節用水量相對較多，沒有進行末端治理。陜西省環保局成立了以回收淀粉和纖維素為根底的黃姜加工產業清潔生 產工藝和污水處理技術

30、研究攻關小組，中國環境科學研究院和陜西省環境科學研 究設計院合作，在安康市旬陽恒源生物化工進行中間試驗。 該小組由陜西省環保精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用廳熊良虎副廳長任組長，中國環境科學院清潔生產中心主任潘涔軒博士主持研發 工作。2006年6月中試完成并通過了省科技廳、環保局和發改委聯合組織的驗 收。2007年8月，陜西省環保局在山陽縣金川封幸化工公司建成的年產100噸皂素的清潔生產和污水處理示范工程。目前山陽縣金川封幸化工有限責任公司總投資1.69億元，固定資產8949萬元其中利用各項扶持資金9000余萬元，皂素生產能力已到達300噸、淀粉 51

31、00噸、纖維素5800噸。另外，金川封幸化工公司依照“藥業興縣的開展戰 略，先后開建藥業基地10個，開展黃姜種植面積20多萬畝，帶動當地和鄰縣6 萬多戶農民依靠中藥材種植走上了致富之路，實現了 “公司+農戶+基地的運行模式以上內容摘自金川封幸化工公司企業網站。但該工程仍存在諸如生產本錢高、產品收率較傳統工藝略低、能耗增加等諸 多問題。陜西省環保廳熊良虎副廳長在接受記者采訪時說：“目前，這項推進皂素清潔生產的新工藝在技術上是根本成熟的，一旦推廣到皂素企業，可以有效消除黃姜皂素加工對漢、丹江水質造成污染的重大隱患。 現在的問題是，管理怎么 跟上，目前黃姜市場行情很好，一些過去的土法提取皂素的企業很

32、有可能死灰復 燃，他們用治理環境的本錢降低了生產本錢， 對新工藝的推廣肯定是不利的。8）湖北芳通藥業股份：該公司自主研發了 “微波破壁及醇提與油提技術聯 用提取薯藤皂素工藝方法，并通過了由國家環保部組織的由清華大學、中科院生態中心、湖北省環境科學研究院十一位專家組的驗收。該工藝將粉碎的姜料經微波破壁后發酵，所得物料經甲醇提取，纖維及淀粉局部外排用作飼料，醇提漿 料進行酸解，得到水解物并提取皂素。經過上述工藝的處理，進入酸解的漿料大 大減少，故污水產生量很少，產品的率高，該工藝總體到達減污、降耗、回收資 源的目的。但該工藝存在設備投資過高、能耗高消耗蒸汽 609噸/噸皂素、電 25500多度/噸

33、皂素、增加甲醇消耗 7.9噸/噸皂素，且該工藝水解產生的水 解物為超細粉末，常規方法無法提取，提取皂素過程需拌入稻糠用量 5.450 噸/噸皂素。經專家組近一月時間的現場監測， 該工藝噸皂素消耗黃姜127.56 噸（傳統工藝消耗153.77噸，同批原材料對照以上數據摘自湖 北省環科院、清華大學環境工程設計院等單位驗收統計數據。該工程列為國家精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用環保部環保公益性行業科研專項基金工程，并獲得湖北省首筆專利抵押貸款 1800萬元。但該工藝存在設備投資大，其關鍵設備-微波破壁設備受微波換能器制造技 術的制約，難于放大，因此該工藝難以

34、實現規模化生產， 且該工藝的高能耗也降 低了其與傳統工藝的競爭優勢。綜上所述，雖然國家及各地政府、皂素企業在探索皂素清潔生產工藝上付 出了巨大的財力物力，但目前為止，沒有一項技術徹底解決皂素污染問題，且 各種工藝相比傳統工藝生產本錢有較大增加，制約了新技術在皂素領域的推廣 應用。從番體激素行業論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊伍，在吸收國內同行、科研機構及高等院校科研成果根底之上， 緊密結合皂素生 產實際情況，與多家企業合作，自主研發出了 “黃姜資源綜合利用及皂素清潔生 產工藝以下簡稱新工藝。該工藝創造性的采用超微粉碎一超聲波萃取一皂 甘水解技術，采用超微粉碎技術將干姜片超

35、微粉碎， 用乙醇作為萃取劑，在超聲 波作用下將黃姜中的皂甘皂素水解反響的有效物質高效的從組織細胞中萃取 出來，實現了皂音與纖維素、淀粉的完全別離，皂音濃縮后再進行酸水解反響。 參與反響的皂甘只占原物料的10流右，降低了酸的使用量，產生的廢水量只有 傳統工藝的5%排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對酸水解反響的干擾，提高了 皂素的收率，與傳統工藝相比，節省原料2030%乙醇提取皂甘后的黃姜渣料 占黃姜總重90%其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為 40犯上，可 作為飼料銷售，也可作為生產有機肥的優質原料， 還可作為生物質燃料其熱值 到達6000大卡。皂甘水解產生的廢水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、

36、鼠李糖， 將其中和后可提取別離鼠李糖。別離鼠李糖需將水濃縮蒸儲，回收蒸儲水，可循 環利用。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問題，無廢渣、廢水的排放。新工藝在提取皂音的同時，成功地別離出了黃姜中所含黃色素，該色素為 B-類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開發價值。新工藝對萃取設備進行了創新研發，成功實現了超微粉物料的連續萃取與 別離，減少了有機溶劑的使用量和消耗量，同時減少了能源的消耗，降低了生產精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用本錢。該工藝對植物提取范疇內的其他植物物料同樣可提高收率， 減少原料使用 量。如能在植提行業推廣應用，將提高土地資源的利

37、用率，為企業創造更高的財以下是新工藝與傳統工藝、湖北芳通藥業股份新工藝皂素生產消耗數據對照表：精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用數據對照表工程黃姜消耗 噸硫酸消耗 （噸蒸汽消耗（噸電力消耗 度乙醇消耗 噸稻糠消耗 噸收率提高%產生污水 噸傳統 工藝180無無芳通工藝660我方工藝150無精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用3.2雄烯二酮近年來，我國已經開始了微生物發酵植物番醇生產4AD的先進生物制造工藝，標志著我國進入了國際先進水平的行列。然而

38、，4AD作為C19番體中間體用于生產雄性激素、蛋白同化激素類有一定優勢，但是要在C17酮位置應用化學法 引入雙羥丙酮側鏈生產A環具有4-烯-3-酮結構的第一代腎上腺皮質激素尚需時 日。我國在番體藥物生產中應用的微生物轉化反響包括C11羥基化、C1,2晚氫。這些微生物轉化反響長期以來是番體藥物生產中的薄弱環節，資源利用率不高， 與國外差距較大。因此，重視生物制造的研究應用，實現綠色制造的可持續開展 對提高資源利用率、降低能耗、環境友好意義重大。2013年12月6日，天津天藥藥業股份以下簡稱“公司與天津藥業研 究院以下簡稱“藥研院簽署兩個工程的技術轉讓協議，包括：受讓藥研院 研發的3711工藝工程

39、和塞來昔布原料及其制劑工程。3711工程為天津藥業研究 院內部機密重大工程，是公司多年來圍繞皮質激素原料藥產業鏈工藝延伸進行的 重大技術儲藏，其主要核心點為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經一系列化學合成和生物工程改造，制備出多個適用于皮質激素原料藥合成的關鍵中間體， 該中間體可進一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產品的生產。此項工藝的研發成功，將進一步降低原料本錢，緩解大藥股份在皮質激素原料藥生 產上對于高昂皂素價格市場的本錢壓力。作為中國產AD的主要流向：國內需求和出口。由于AD屬于蛋白同化制劑 品種，出口受限制，只能以下游產品進行出口，例如螺內酯等。從AD向下游延伸的市場主要

40、有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內酯等，未來皮質激素工藝研發 成功，將有放大趨勢。根據目前激素類藥物的國內需求和出口推算， 激素類藥物對于雙烯的年需求 量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國內消耗1000噸左右。近年來 由于皂素環保壓力加大，導致雙烯價格一路上漲，使得雄烯二酮的優勢凸顯。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將到達 3000噸。雄烯二酮的工業化現狀皂素價格在02年左右曾高達52萬元/噸，之后由于黃姜種植面積的大量增精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用加，價格一度下跌到15萬元/噸。價格的巨大波動給使用皂素路線生產皮質激素

41、帶來了較大的風險。2021年漲到60萬元/噸，之后一路上漲，2021年5月份到 達最高點，將近170萬元/噸。按照工藝路線和豆粕的價格，皂素路線和番醇路 線的平衡點是皂素價格在56萬元左右。如果皂素價格低于這個價格，那么使用 皂素路線更經濟，反之那么使用番醇路線更實惠。2021年開始，天藥股份研發成功番醇路線，成為同時擁有皂素和雄烯二酮合成皮質激素藥物技術的企業，為了防止激素價格下降，未來仍然不會放棄皂素。近幾年國內企業陸續上馬該工程， 到目前產能將近3000噸。表1雄烯二酮生產企業的產能規模山東東藥藥業股份200宜城共同藥業300河北達瑞生物科技股份120范澤賽托生物科技1000湖南諾凱生物

42、醫藥80河北眾盛生物科技100）爾本科生物工程股份200保定九學生化600其他200合計2800生物轉化雄烯二酮的技術優勢和比照番體激素中間體的生產工藝經歷了植物提取皂素法、化學全合成法、半合成 法、新型的微生物合成法等幾個階段。植物提取皂素法植物皂素是生產番體類藥物的重要原料， 其分子結構無法通過全化學合成獲 得，因此只能通過植物提取的方式獲取。目前工業上提取的植物皂素包括薯藤皂 素、劍麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯藤皂素為主，是200余種番體激素藥物的 原材料。作為薯藤皂素的重要來源，黃姜已成為我國生產番體原料的最主要藥源 作物。工業上最初采用直接酸水解法提取薯藤皂素，即把黃姜粉碎，用稀酸加

43、熱回流進行水解，水解產物用水或飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，置于80 C烘干后，再用汽油、石油醴等溶劑提取皂素。植物提取皂素有如下明顯弊端：（1）由于植物細胞壁比擬堅韌，提取過程需 配合使用生物酶以及大量酸和有機溶劑，導致排出的廢水污染物中pH值、BOD精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用COD等含量均超標；（2）黃姜是一種農作物，生長對地理位置要求嚴格，利用其 提取薯藤皂素，必將面臨工業生產受制于農作物生長的問題， 會導致生產具有明 顯的周期性，產量不穩定，不利于連續生產；（3）提取后不能被二次利用的殘渣堆放會占用土地資源，大量的滲透液又可能污染地下水，造

44、成潛在的威脅。由此可見，通過植物提取法生產番體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產工藝的出現。化學全合成法番體類中間體化學全合成的關鍵步驟是環戊烷多氫菲母核的構建。最初的合 成方法以A環或AB環起始，依次連接C環、D環，但該路線反響流程過長，并 無過多經濟價值。20世紀50年代，隨著各種立體專一性反響的發現，以往最后 引入的D環在合成前期就能引入。然而，合成產物均為消旋化合物，一般只有一 個對映體具有生理活性，另一個無作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的問題。上世紀70年代后期，不對稱合成開始出現，通過在 CD環上引入符合天 然番體構型的手性中心以得到光學活性番體。與此同時，生物模擬多烯環

45、合法 （仿生環合法）的出現，實現了具有適當位置的多烯煌一步直接合成天然構型的 番體骨架ABCD環。此后，環加成法、重排反響、分子內 Heck反響等均在番體 類的全合成上得到廣泛應用。由于番體分子的母核結構復雜，化學全合成工藝流程長、反響步驟多、副產 物去除復雜、能耗高且易對環境造成污染，限制了番體藥物的生產和應用。因此， 探索高效、綠色的合成方法是番體激素中間體生產工藝開展過程中的首要任務。微生物催化半合成法生產番體激素類藥物微生物半合成法生產番體激素類藥物，是利用特殊微生物作為反響器，將特 殊非糖原料轉化為番體類產品的方法。它的出現很大程度上改良了生產工藝路線， 彌補了植物提取法與化學全合成

46、法的缺陷。以植物皂素為原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素為原料，可在番體母核的任何位置進行羥化反 響，使番體分子具有藥用活性。番體的羥化酶都是細胞色素P450依賴型單加氧酶，屬于末端氧化酶，能將一摩爾分子氧引入底物，并需要一個NADPH提供電子轉移系統。以動植物番醇為原料的半合成法精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用由于植物皂素的提取會帶來一系列問題，目前世界上的先進國家大多以動植 物番醇為起始原料進行微生物降解側鏈，得到重要中間體C-17酮番體，如雄番-4-烯-3,17-二酮（4AD卜雄番-1,4-二烯-3,17-二酮（ADDk口 9 a-OH-A

47、D 后進一步制備 番體藥物。作為工業生產的廢物，動物番醇，如膽番醇，以及植物番醇，如豆番 醇、&谷番醇、菜油番醇等原料來源豐富，且具有番體母核，是合成番體激素 中間體的理想原料。因此，利用微生物進行動植物番體的側鏈降解，在工業化應用中具有重要地位。利用微生物轉化進行化學反響修飾， 進而合成番體激素中間 體，與傳統提取方法相比具有如下優點：（1）生產過程盡量防止或減少工業強酸、 強堿的使用，改善操作條件；（2）微生物轉化法專一性強，具有較好的立體選擇 性和區域選擇性。但是，其仍有缺乏。一方面，特殊底物番體類物質通常具有較 強的疏水性，使得其難以擴散進入細胞與轉化酶接觸反響， 從而導致轉化率降低；

48、 另一方面，分支桿菌發酵是細菌發酵，不像酵母等真菌發酵一樣具有很強的魯棒 性，滅菌本錢高，在一定程度上限制了半合成法生產番體激素中間體的工業化應 用。生物轉化番體化合物生產AD的方法水相中微生物生物轉化方法番體化合物在水中溶解度極低，限制了微生物利用其進行生物轉化的能力。 細胞壁和細胞膜作為底物進入胞漿的屏障會極大地影響生物轉化的產率。萬古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、魚精蛋白、多粘菌素 B九肽、乙胺丁醇、桿菌肽和聚乙 烯亞胺等都可以引起 Mycobacterium相關菌株的細胞壁缺失。萬古霉素和氨基 乙酸通過降低細胞壁上多肽的交聯度而影響肽聚糖的厚度。魚精蛋白通過改變非 共價結合油脂的相關比例而影

49、響細胞壁雙分子層的結構完整性和流動性。關于Tween Triton X 100、Triton X-114和卵磷脂對植物番醇轉化生產 AD D的影響也有許多研究。卵磷脂既不改變水溶液的界面張力也不會導致如使 用外表活性劑Tween 80易產生泡沫的問題，具有良好的生物相容性，對細胞的 生長沒有不利的影響，卵磷脂處理后增加了細胞膜透性， 使番體化合物側鏈降解 產生AD的比活力提高了 3倍。環糊精在AD生產方面的應用有廣泛的報道。環糊精可形成包埋化合物，從 而有效地提高水相中不溶性有機化合物的微生物轉化能力。采用環糊精包埋植物備醇后利用Mycobacterium sp. NRRL B- 3683進行

50、生物轉化可以有效地提高 AD精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用產量。Donova等研究了甲基化0 環糊精對 Mycobacterium sp. VKM Ac 1816D生長、ADD產量的影響，發現甲基化B 環糊精使微生物脂雙層紊亂，使得結合在細胞壁上的番體轉化酶釋放。兩相體系中的生物轉化方法Flygare等采用雙水相體系利用Mycobacterium sp.生物轉化膽固醇生產AD 和ADD時，采用PEG葡聚糖和Brij 35, PVR葡聚糖和Brij 35以及PVR葡聚 糖和吐溫3種生物轉化體系。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇PPG 和

51、硅油來增加植物番醇的溶解度，具轉化為AD和ADD的轉化率顯著提高。Cruz 等研究了在有機溶劑-水兩相系統中不同有機溶劑對B -豆番醇側鏈降解生產 AD的影響，用Mycobacterium sp. NRRL B-3805生物轉化0 豆番醇生產 AD, 在含有10 g/L酵母浸膏和磷酸緩沖液pH 7. 0的培養基中獲得了比含有磷酸 緩沖液pH 7. 0、NH4C12 g/L, MgSO4 7H2O0. 14 g/L和果糖10 g/L 的合成培養基更好的效果。Santos等在PEG-谷氨酸鈉的雙水相體系中采用 Arthrobacter simplex對氫化可的松進行 1一脫氫作用，獲得了比PEG-

52、羥基化 淀粉或PEG-磷酸鉀雙水相體系更高白底物轉化率和微生物 /番體化合物別離效 率。濁點系統中的生物轉化方法濁點系統Cloud point systems, CPS為維持微生物存活及酶活性提供了一 個有效的微水相環境，被水相微囊包圍的微生物均勻地分散于富含外表活性劑的 連續相中，因此底物和有機相的毒性和抑制性都顯著降低。生物轉化發生在含有微生物的水相微囊中，產物被萃取到外表活性劑形成的凝聚層中。Wang等采用此方法用微生物進行了膽固醇轉化為 ADD的研究，說明采用非離子型外表活性 劑Triton X 100和Triton X-114組成一個新型的兩相分配生物反響器，在此體 系中膽固醇生物轉

53、化為 ADD的效率有了較大提高。固定化微生物的生物轉化方法采用固定化微生物細胞進行了番體化合物的生物轉化。在一個分批轉化過程 中，采用活化氧化鋁載體固定化 Mycobacterium sp. NRRL B-3683細胞，以1 g/L 的膽固醇為底物，使得 ADD每天的產率到達了 0. 19 g/L,摩爾轉化率為77%, 固定化微生物的半衰期超過了 45 d。果膠酸鈣固定化A. simplex ATCC 6946寸， 相對于為固定化生物轉化過程，在水相和油相培養基中進行轉化時發現 AD轉化精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用為ADD的效率沒有統計學差異。Ll

54、anes等研究了使用固定化Mycobacteriumsp.在有機生物轉化培養基中進行豆番醇側鏈選擇性降解的可能性，研究發現在Celite matrices外表存在一定的水化層對于豆番醇轉化為 AD D是很必要的。 Claudino等研究了采用硅樹脂板和 Celite為固定化Mycobacterium sp.的載體進 行豆番醇轉化為AD,當豆番醇初始濃度為0. 482 mmol/L,細胞濃度為1 mm板 上固定 1.4 mg 時，AD 的產量為 0. 436mmol/L,將 Mycobacterium sp.固定 化在硅樹脂板上的效果要比固定在 Celite上好。微乳化和脂質體的生物轉化體系微乳

55、化MEs相對兩相體系提供了一個傳質面積顯著提高的方法。Stefan等報道在水包油的微乳化體系中 E. coli、Saccharomyces cerevisiaeffi Rhodotorula minuta的細胞存活率在 70%80%之間。Malaviya等采用A. simplex研究了 基于微乳化體系的幾個培養體系對轉化的影響，在這一穩定的MEs體系中豆番醇的最大溶解度高達8 g/L,在此體系中轉化2 g/L的豆番醇得到的AD最高產量 為465. 86 mg/Lo Llanes等利用固定化A. simplex成功地對多薄層膠囊包埋的 AD進行了生物轉化，而在水相中轉化進行3 h后0.63 mm

56、ol/L的AD僅有50% 得以轉化，而脂質體包埋的1 mmol/L的AD在2 h內得以完全轉化。微生物生物轉化植物番醇生產雄烯二酮是當前研究的熱點，集中的研究方向應在于獲得更加廉價和有效的生物轉化過程，主要是以下幾個方面：選育高產的微生物菌種；提高廉價底物的利用率；轉化過程優化；提高轉化體系中番體化合物的溶解度；發酵過程優化，包括很多方面的新型生物反響器設計、 培養基優化、操作參數優化、過程控制和放大培養等。生物轉化雄烯二酮現有產業能力和近三年產量和供求關系從目前的生產企業來看，主要是河北達瑞生物科技股份、范澤賽托生物科技、 廣東本科生物工程股份和保定九孚生化供給大藥在生產，年產量達1220噸

57、。另外，山東東藥藥業股份、宜城共同藥業、湖南諾凱生物醫藥和河北眾盛生物科 技已經上馬該工程，預計2021年也會有投產。表2 2021年雄烯二酮生產企業的產量企業名稱產量噸 TOC o 1-5 h z 河北達瑞生物科技股份120范澤賽托生物科技300廣東本科生物工程股份100精品文檔，word文檔本文為網上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用 TOC o 1-5 h z 保定九孚生化600其他100合計12201,北大國際醫院集團重慶大新藥業股份基于生物轉化年產120噸雄番二烯二酮ADD高技術產業化示范工程工程通過批準2021年6月，國家開展改革委批準了北大國際醫院集團重慶大新藥業股份基

58、于生物轉化年產120噸雄番二烯二酮（ADD）高技術產業化示范工程工程。工程主 要推動生物轉化技術在生產雄番二烯二酮方面的應用，實現生物轉化法生產雄番 二烯二酮的產業化。工程通過建設形成年產120噸雄番二烯二酮的生產能力。工 程建設地點重慶市，建設期 30個月。.國家開展改革委同意浙江仙理制藥股份生物轉化法年產140噸4-雄烯二酮高技術產業化示范工程列入國家微生物制造高技術產業化專項按照？國家開展改革委辦公廳關于請組織申報微生物制造高技術產業化專項 的通知？發改辦高技2021537號的要求，我委對中報工程進行了審理，根據？ 國家高技術產業開展工程管理暫行方法 ？的規定，同意浙江仙理制藥股份生物轉

59、 化法年產140噸4-雄烯二酮高技術產業化示范工程列入國家微生物制造高技術 產業化專項。.浙江客商在撫州高新區投資興建 4-雄烯二酮4AD生產工程2021年1月，撫州高新技術產業園區成功引進浙江客商投資興辦的 4-雄烯 二酮4ADJ及稀貴金屬催化劑生產工程。該工程主要使用 4AD作為原料合成備 體激素，加工金屬鉗或者含鉗的催化劑。 工程投資總額為2億元，其中固定資產 投資為1.5億元，占地100畝。工程建成投產后，預計年銷售收入可達 5億元， 上交稅金2000萬元。4,廣東本科生物工程股份植物番醇生物轉化雄烯二酮生產皮質激素類原料藥工程廣東本科生物工程股份植物番醇生物轉化雄烯二酮生產皮質激素類

60、原料藥 工程位于汕頭保稅區C06地塊本科工業園，公司通過收購保稅區工業園內已建成 的工業廠房和設備，對廠區發酵車問、提取車間、公用工程進行了內部局部改造和設備更換，本工程通過引進植物番醇生物轉化雄烯二酮生產皮質激素類原料藥 技術，利用基因工程方法，通過專屬功能的特異性菌種，以植物番醇為底物進一 步發酵法，實現工程年產200噸雄烯二酮。工程總投資12000萬，總占地面積， 總建筑面積。5,湖北廣濟藥業股份廣濟產業園一期建設工程擬建工程主要建設內容：由主體工程、公輔工程、環保工程、儲運工程及其 它工程組成，工程建成后，生產規模為 2000噸/年核黃素、50噸/年B -胡蘿卜素精品文檔，word文檔