1、第五章制藥過程分析技術藥品生產的主要環節反應分離制劑 構成了藥品生產的主要工藝環節。原料在反應器內進行反應，通過分離等方法獲得原料藥，原料藥經過一定的制劑工藝（如混合、造粒、干燥、壓片、包衣、包裝等）即成為藥品。 合格的藥品不是檢驗出來的，而是生產出來的。 生產的藥品質量是否合格，與生產過程中的每一個環節均密切相關，除控制原料質量外，制藥過程關鍵工藝的控制是影響藥品質量的重要因素，對其進行監控、控制對于保證藥品質量至關重要。制藥過程分析的新革命過去，生產過程的分析和控制常常依靠操作人員的經驗。現在，制藥過程控制自動化程度越來越高，原來由人工控制的操作逐漸被自動化設備所代替。 隨著自動化程度的不

2、斷提高，對動態的制藥過程進行化學成分的瞬時追蹤，在線監測和優化控制已經成為現代制藥工業的迫切要求。制藥過程分析方法分類按照分析測試的程序不同，應用于制藥的過程分析技術分為以下類型：離線分析（off-line）即從生產現場采樣后帶回實驗室進行處理分析。近線分析（at-line）也叫現場分析，人工采樣后在現場（接近生產線的地方）進行分析。離線分析和近線分析的工作方式實質上跟一般的實驗室分析工作沒多大的區別，是制藥工業傳統分析方式，他們的分析結果都只能說明生產過程“過去”某一時間的狀況，提供的滯后的信息。制藥過程在線分析的特點制藥過程在線分析的基本要求：快速、簡便、易于重復。制藥過程質量監測與一般藥

3、物分析不同，快速是第一要求。過程監測要求在較短時間內迅速獲取分析結果，用于監測藥物生產工藝過程是否順利進行以及產品的質量狀況，以控制生產。在保證快速的條件下，準確度可以在允許限度內適當降低。在線分析儀器 在線分析儀器是指能對試樣的化學成分性質及含量進行在線自動測量的一類儀器。在線分析儀器的特點：有自動取樣和試樣品預處理系統，無需人工取樣和處理；完全自動化，具有自動檢錯、報警和校正功能。儀器穩定性要好，要禁受高溫、高濕、腐蝕性、振動等影響，以利于長期使用。制藥過程分析儀器制藥過程分析儀器分類可依據三種情況。按照測量的參數數目可分為單參數和多參數在線分析儀器。按照檢測原理可分為色譜式、光譜式、電化

4、學式、熱化學式等。按照檢測儀器的使用方式可分為定點式，移動式和潛入式三類。制藥過程分析技術在線近紅外光譜分析(Near Infrared，NIR)測定原理分子中C-H,N-H,O-H,S-H等含氫基團在近紅外光（780-2526nm）作用下有特征吸收。 NIR是一種間接測定方法，需先建立標準樣品近紅外光譜與待測組分含量的校正模型，然后將待測樣品的近紅外光譜數據代入校正模型，計算出其中待測組分的含量。在NIRS分析測試中，首先需要依據已知樣品化學信息，用多元校正方法（多元線性回歸法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神經網絡法等）建立校正模型，然后測定未知樣品的NIRS，用建立的校正模型處理未知樣

5、品的NIRS數據，獲取其化學組成信息。在線NIR技術的應用對生產原料質量的評價 通過光導纖維將傳感探頭與NIR分析儀連接，可在原料進入生產車間時，立刻分析檢測每種每批生產原料的質量。合成反應的終點控制 應用于藥物合成的在線控制中，把探頭直接插入反應液中，確定反應終點。在線NIR技術的應用控制粉末混合均勻性 采用NIRS技術，將近紅外光纖探針插入攪拌機的旋轉軸，得到相應光譜，應用編輯的程序收集相關數據，反映粉末混合程度。中藥活性成分提取過程的控制 楊南林等以黃連提取物為例，采用光纖NIR透射光譜技術，建立了中藥黃連大孔吸附樹脂純化過程的分析方法，測定了洗脫物中多個化學組分的濃度，實現了中藥純化過

6、程的在線檢測。楊南林,程翼宇, 瞿海斌. 一種用于中藥純化過程的近紅外光譜分析新方法J. 化學學報,2OO3, 61(5): 742747.在線色譜技術色譜技術具有適用范圍廣，分離效率高，流動相選擇范圍廣，不受分析對象揮發性和熱穩定性的限制，樣品預處理簡單，檢測靈敏等特點。HPLC、GC與質譜、核磁共振、固相微萃取等技術用，使其成為在藥物研究、質量檢定、藥品生產和臨床檢測中的最主要的分離分析工具。過程色譜通過多柱切換的方法，對生產過程實現實時在線分析。在線色譜技術的應用合成過程控制 將自動取樣裝置裝在反應器中取樣，樣品經過預處理注入色譜柱進行分析，通過測定反應器中產物濃度，可計算出合成反應收率

7、、從而控制藥物質量。蛋白質分離 建立了色譜過程自動監控系統，可實時監控設備運轉，自動分析數據，控制分離過程。在線色譜技術的應用發酵過程監測 通過采用HPLC法監測抗生素發酵過程的糖消耗量，控制反應。藥物中易揮發成分分析 檢測其揮發性成分的含量，利用頂空氣相色譜（HSGC）法，對中藥中揮發性成分進行快速鑒定，監控其質量。流動注射分析流動注射分析（FIA）于1975年創立。采用把一定體積的樣品注入到無氣泡間隔的流動試劑中，在非平衡狀態下完成樣品的在線處理與測定。P183 FIA系統過程示意圖 試劑注入連續的樣品溶液中，與被測物混合，當混合液經過檢測器時樣品量即被檢測。流動注射分析系統載流驅動系統

8、蠕動泵，用于驅動載流進入管路。載流為用于載帶樣品的流動液體，其中可以是樣品，也可以是與試樣反應的試劑。注樣系統 注樣閥或注樣器，用于將一定體積的樣品注入載流中。反應系統 是一段由細管道構成的盤管，樣品與試劑在此發生反應。檢測系統 采用流通式檢測器，用于檢測從反應器出來的反應產物，常用的有光度法，色譜法，電化學法。信號讀出裝置和記錄儀 記錄峰形信號流動注射分析的基本過程綜上，流動注射分析的基本過程：注樣閥把一定體積的樣品注入連續的載流中，隨載流進入反應器，在反應器中與試劑發生反應，反應產物流經檢測器時被檢測，記錄儀讀出信號，一般用峰高進行定量。其他在線分析技術紫外-可見吸收光譜分析法 適用于監測

9、具有紫外吸收或發生顯色反應的物質，且需無其他物質的干擾吸收。電化學分析法 電位檢測器、電導檢測器和自動電位滴定檢測系統拉曼光譜分析法聚焦光束反射分析法典型的制藥過程分析溫度控制溫度是制藥生產過程中重要的影響因素。從化學反應、中藥提取濃縮、到最后的純化精制、制劑等，溫度的影響無處不在。溫度控制系統由主副兩個調節器串聯組成。主調節器調節生產工藝中的主要控制指標，如反應罐溫度。副調節器主要控制由于某種特殊需要而引入的溫度輔助調節。典型的制藥過程分析pH控制制藥生產中，為了保證產品的質量穩定均一，自動、可靠的pH控制調節系統是必須的。pH控制系統各采樣點通過設置的pH電極采集到的pH實時數據，輸送至系

10、統主機，主機根據反饋值與設定的控制參數比較，控制加酸（堿）電磁閥的開啟和延時，使控制點的pH升高（降低），從而實現系統pH的定值控制。Thanks!END第八章中藥分析一、概述中藥即中醫用藥，為中國傳統中醫特有藥物。黃帝內經標誌中醫理論體系的初步形成。神農本草經最早期的完整中藥學文獻。總結了當時的用藥經驗，共載藥物365種，對藥性、功能等已有概述。張仲景傷寒雜病論確立了辨証論治原則。李時珍 本草綱目 總結了16世紀前的中草藥經驗與知識。中藥理論的核心四氣寒、熱、溫、涼五味辛、甘、酸、苦、咸歸經“酸先入肝、苦先入心、甘先入脾、辛先入肺、咸先入腎”升降浮沉味辛甘者，主升浮；味酸苦咸者，主沉降毒性“

11、凡藥有毒也”中藥科學的發展中醫學 方劑學藥用植物學 中藥鑒定學中藥資源學 中藥藥理學中藥炮制學 中藥藥劑學中藥化學 中藥制劑分析 中藥的定義 中藥是以中醫藥學理論體系的術語表達其性味、功效和使用規律，并且按中醫藥學理論指導其臨床應用的傳統藥物。 中藥按加工工藝分為： 中藥材及其炮制品（中藥飲片） 中藥制劑（中成藥）中藥材是指經過凈制處理后的藥材。中藥飲片是指根據調配或制劑的需要，對經產地加工的凈藥材進一步切制、炮炙而成的成品。中藥制劑是以中藥為原料，根據中醫藥學理論基礎配伍、組方，按一定的制備工藝和方法制成的一定劑型，中藥制劑一般又稱為中成藥。中藥及其制劑的分類中藥按來源分： 植物藥：甘草、枸

12、杞、土貝母 動物藥：蛇膽、熊膽、鹿茸等 礦物藥：龍骨、磁石等中藥制劑按物態分：液體制劑：合劑與口服液、酒劑、酊劑和注射劑等半固體制劑：煎膏劑、流浸膏劑與浸膏劑、糖漿劑等固體制劑：丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等氣體制劑：氣霧劑與噴霧劑中國藥典（2005年版）一部（二十六種）丸劑 膠劑 膏藥 顆粒劑 注射劑散劑 合劑 露劑 糖漿劑 軟膏劑片劑 酒劑 茶劑 滴丸劑 煎膏劑 錠劑 酊劑 栓劑 膠囊劑 貼膏劑 凝膠劑 眼用制劑 鼻用制劑 氣霧劑噴霧劑 流浸膏劑與浸膏劑搽劑、洗劑、涂抹劑（一）運用現代分析手段和方法（物理學、化學、生物學和微生物學等），對中藥制劑的各個環節（原料、半成品及成品）進行質量

13、分析。 目的 全面保證中藥及其制劑的質量穩定、療效可靠和使用安全。 中藥分析的任務（二）用現代科技手段，尋找測定復方制劑中的有效物質，研究符合中藥分析要求的定性、定量用對照品，采用更加靈敏、準確、專屬和快速的分析儀器和方法，制定科學、規范的原料藥材及中藥制劑的質量標準。 化學成分的多樣性與復雜性中藥化學成分繁多，且相互干擾嚴重。因此需對中藥進行提取、分離、純化，并選用專屬性強的分析方法。化學成分：生物堿、黃酮類、皂苷類、揮發性成分等。二、中藥分析的特點（）當歸非揮發性成分色譜圖 有效成分的非單一性中醫藥理論強調的是化學成分的協同作用，很難用一兩種成分作為藥效指標。因此采用多成分分析或指紋圖譜技

14、術成為中藥質量控制的新特點。如 當歸的有效成分主要為揮發油和有機酸成分。二、中藥分析的特點（）當歸揮發油質量分析 分析指標與中藥功能主治的一致性 按照中醫理論的組方原則（君、臣、佐、使），選取起主要治療作用的藥物和活性物質建立含量測定項目。如 山楂 健胃消食片 有機酸含量 山楂降脂片 黃酮類成分含量二、中藥分析的特點（） 質量影響因素的多樣性中藥有效成分的含量受多方面影響：藥材的品種、規格、場地、藥用部位、采收季節和加工方法等。 不同部位人參皂苷的含量二、中藥分析的特點（）人參皂苷含量比（%）總皂苷含量（%）周皮6.92.60韌皮46.63.04木質部46.50.31例二、中藥分析的特點（）

15、中藥制劑工藝及輔料的特殊性制劑工藝不同，有效成分的量也不同 三黃瀉心湯干浸膏有效成分(%)與濃縮干燥方法的關系例常壓濃縮減壓濃縮逆浸透噴霧大黃酸葡萄糖苷41.151.696.8小檗堿34.537.594.5黃連堿6.312.093.7黃岑苷77.477.698.5劑型繁多，輔料干擾大蠟丸 蜂蠟 蜜丸 蜂蜜糊劑 糯米粉、黃米粉 曲劑 發酵膠劑 豆油、黃酒、冰糖 中藥制劑雜質來源的多途徑性 雜質來源包括：藥材中非藥用部位、泥砂、重金屬、殘留農藥及霉變、蟲蛀、走油等產生的雜質。二、中藥分析的特點（） 總之，中藥及其制劑的藥效物質基礎多為化學成分的混合復雜體系，建立中藥制劑質量標準和分析手段時，應采用

16、準確、靈敏、可行的分析方法測定多種有效成分，才能更加科學、客觀地評價中藥質量。三、中藥分析的程序取樣鑒別含量測定檢查提取純化記錄、報告供試品的制備（一）取樣 取樣有科學性、真實性和代表性，符合均勻、合理的原則。中藥材取樣法 從同批藥材包件中抽取樣品，混合均勻后采用“四分法”得到檢驗樣品。最終抽取的供檢驗用樣品量，不得少于檢驗所需用量的3倍，1/3供實驗室分析用， 1/3供復核用。其余1/3留樣保存。中藥制劑取樣法 各類中藥制劑取樣量至少夠3次檢測的用量，貴重藥酌情取樣。中藥及其制劑分析中待測成分的提取分離與純化方法蒸餾：水蒸氣蒸餾法溶劑萃取： 冷浸法 回流提取法 微波萃取 超聲萃取 超臨界流體

17、萃取（二）中藥及其制劑的鑒別中藥及其制劑的鑒別主要是根據中藥材、中藥制劑的性狀、組織學特征以及所含化學成分的理化性質，采用一定的分析方法來判斷該中藥材及其制劑的真偽。性狀鑒別、顯微鑒別和理化鑒別等方法相互補充，相互佐證。（二）中藥及其制劑的鑒別（） 性狀鑒別 中藥及其制劑的性狀鑒別是利用其外觀、形狀及感官性質等特征作為真偽鑒別的依據。鑒別項下的描述內容：中藥材的形狀、大小、色澤、表面特征、質地、折斷面特征以及氣味等。中藥制劑的外觀、及內容物的形狀、顏色、氣味等。（二）中藥及其制劑的鑒別（） 顯微鑒別 在下列情況中應用：藥材及炮制品的外形鑒別特征不明顯或外形相似而組織構造不同時；藥材破碎或呈粉末

18、不易用肉眼辨認或區分時；含原藥材粉末的中藥制劑。選擇原則 1、應選有專屬性的特征進行鑒別 2、多來源的藥材應選擇共有的特征進行鑒別中國藥典大多數中藥制劑都采用顯微鑒別的方法。（二）中藥及其制劑的鑒別（） 化學鑒別法 利用中藥及其制劑中主要化學成分與一定的化學試劑發生呈色反應或沉淀反應等特征現象。 如中藥中的生物堿成分與碘化鉍鉀生成橙色沉淀。 顯微化學反應鑒別法：一般可取藥材切片或粉末，中成藥取粉末，置載玻片上，滴加各種試劑，加蓋玻片，在顯微鏡下觀察產生的結晶、沉淀物，以及特殊的顏色變化，作為鑒別特征。（二）中藥及其制劑的鑒別（） 熒光法和分光光度法 利用中藥及其制劑中某些組分的光譜特征，進行定

19、性鑒別。 大黃和土大黃粉末，兩者的顯微特征和化學反應都很相似，但在紫外光下檢視，前者具深棕色熒光，后者顯藍紫色熒光。 復方丹參片中丹參的鑒別，依據丹參中水溶性成分原兒茶醛在2832nm波長處有最大紫外吸收，以確定丹參的有無。例例（二）中藥及其制劑的鑒別（） 色譜鑒別TLC 法應用最多（Rf、顏色、熒光） 常采用對照法進行鑒別，對照品可選擇中藥的有效成分、有效部位或對照藥材。GC法 適用于含揮發性成分的藥物，如冰片、麝香等。HPLC 法常與含量測定同時進行。中藥鑒別新技術中藥指紋圖譜定義：中藥材或中藥制劑經適當處理后，采用一定的色譜分析手段，得到的能夠標定該中藥材或中藥制劑特性的共有峰的色譜圖。

20、色譜指紋圖譜的基本屬性 a.整體性 將指紋圖譜作為一個整體來分析和比較它的綜合特征以達到鑒別的目的。 b.模糊性 強調分析、比較指紋圖譜的相似性，而不是完全相同。色譜指紋圖譜在中藥質量評價中能夠盡可能多地反映中藥的全貌。不同產地高良姜的氣相指紋圖譜（三）雜質檢查中藥中的雜質檢查項目：水分 水分過高引起結塊、霉變或有效成分水解灰分 控制藥材中泥土、沙石等無機雜質的量重金屬 環境污染和使用農藥引入砷鹽 劇毒，常由除草劑、殺蟲劑、化肥引入殘留農藥 有毒，有機氯類和有機磷農藥長期殘留，需加以控制。 水分測定中國藥典收載四種水分測定的方法：烘干法（不含或少含揮發性成分）甲苯法 （含揮發性成分）減壓干燥法

21、（含揮發性成分貴重藥）GC法（適用范圍廣，簡便、迅速、靈敏度高）酸不溶性灰分的測定總灰分的測定 總灰分和酸不溶性灰分的測定灰化恒重炭化供試品已恒重坩堝500600炭化灰化過濾總灰分已恒重坩堝HCld 重金屬及砷鹽檢查重金屬鉛、汞、鎘、銅等均對人體有嚴重的毒害，應嚴格控制限量。 中國藥典規定 重金屬限量20ppm WHO規定植物藥中 鉛10ppm 鎘0.3ppm砷為毒性雜質，必須嚴格控制其限量。中國藥典采用古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸銀法。 農藥殘留量測定 除另有規定外，均采用氣相色譜法測定有關農藥殘留量。有機氯類農藥 如六六六、滴滴涕等有機磷類農藥 如甲胺磷、敵敵畏等擬除蟲菊酯類農藥 如氯氰

22、菊酯、溴氰菊酯等 丸劑 指藥材細粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成球形或類球形制劑，分為蜜丸、水丸、水蜜丸、糊丸、濃縮丸、蠟丸、微丸等。檢查項目水分、重量差異(按丸或重量)裝量差異(按一次劑量分裝的)溶散時限、微生物限度顆粒劑 藥材提取物與適宜輔料或藥材細粉制成的顆粒狀制劑，分為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑、泡騰性顆粒劑。 檢查項目粒度 水分 溶化性裝量差異 微生物限度 pH 裝量相對密度微生物限度一般檢查項目 合劑系指藥材用水或其他溶劑，采用適宜方法提取，經濃縮制成的內服液體制劑（單劑量合劑也可稱為“口服液”） 。合劑與口服液酒劑酊劑含乙醇量（GC）甲醇量檢查（GC）總固體裝量微生物限度一般檢查項目藥材用蒸餾酒（白酒）提取制成的澄清液體制劑藥物用