1、附件：已上市化學仿制藥（注射劑）一樣性評判 技術要求（征求看法稿）一、申請人應全面明白已上市注射劑的國內外上市背 景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測情形,評判 和確認其臨床價值；二、已上市注射劑屬于具有完整和充分的安全性、有效 性數據的,或被 FDA 橙皮書收載的,按本技術要求挑選參 比制劑,參照本技術要求和國內外相關技術指導原就開展一 CTD 格式要 致性評判爭論工作；申報資料格式和內容參照 求進行整理；三、已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性 數據的,開展藥品再評判；藥品上市許可持有人依據注射劑 藥品科學進步情形、批準上市時的爭論情形、上市后連續研 究情形等進行綜合分析,對

2、其安全性、有效性和質量可控性 進行再評判工作,具體方法另行發布；1 四、參比制劑的挑選 作為參比制劑的原研產品應具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據,符合以上要求的,建議企業按以 下次序挑選參比制劑：（一）首選國內上市的原研藥品；如原研藥品國內未上 市,應挑選歐美日已上市的原研藥品（對于多個國家 /地區的,建議依次挑選在美國、歐盟和日本已批準上市的）；假如原 研藥品在國外上市的處方不一樣,申請人依據現有技術要求 進行評估,挑選更合理的原研藥品；（二）在原研企業停止生產的情形下,可挑選美國橙皮 書標識為 RS 的藥品；（三）對參比制劑挑選有疑義的（專利問題除外）,可 與總局一樣性評判辦

3、公室爭論確定；五、處方工藝技術要求（一）處方 注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應與參比制劑 相同；輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應 2 輔料用量的 95%-105% ；如附帶專用溶劑,應與參比制劑的專用溶劑處方一樣；申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規的pH 調劑劑）或抗氧劑不同的處方,但需標注不同之處,闡述挑選的理由,并爭論證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性；輔料的濃度或用量需符合 供應充分依據；FDA IID 數據庫限度要求,或過量投料（ overage ）:建議參考 ICH Q8 相關要求；（二）生產工藝 1、工藝爭論 注射劑滅菌工藝的爭論和挑選應參考

4、總局藥品審評中 心頒布的滅菌 /無菌工藝驗證指導原就（征求看法稿）進 行；按相關指導原就開展工藝爭論,確定生產工藝關鍵步驟 和關鍵工藝參數；留意以下問題：（1）過量灌裝（ overfill ）：如原研產品存在過量灌裝,3 仿制藥的過量灌裝宜與原研產品保持一樣,如不一樣需供應合理性論證；（2）注射劑生產中不建議使用活性炭；為了有效去除 熱原（細菌內毒素） ,需加強對原輔包、生產設備等的掌握；（3）依據生產工藝進行過濾器析出物爭論、相容性研 究、吸附爭論；依據溶液的特點進行硅膠管等直接接觸藥液 容器的相容性爭論；2、工藝驗證（1）滅菌 /無菌工藝驗證 對于終端滅菌藥品,至少進行并提交以下驗證報告：

5、.藥品終端滅菌工藝驗證；.直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的 相關證明資料；.包裝密封性驗證,方法需經適當的驗證；.保持時間（含化學和微生物）驗證；對于無菌灌裝產品,至少進行并提交以下驗證報告：.除菌濾器的細菌截留驗證；4 .如不采納過濾除菌而采納其他方法滅菌,供應料液 /大 包裝藥的滅菌驗證；.直接接觸無菌物料和產品的設備、部件、容器密封系 統的滅菌驗證；.直接接觸產品內包材的除熱原驗證或供應商出具的相 關證明資料；.培育基灌裝 /模擬驗證,并明確規定培育基灌裝失敗后 需要實行的措施；.包材密封性驗證,方法需經適當的驗證；.保持時間（含化學和微生物）驗證；（2）生產工藝驗證 供應

6、工藝驗證資料,包括工藝驗證方案和驗證報告；特殊情形下,申請人可就工藝驗證相關問題與一樣性評判辦公 室進行溝通；3、工藝掌握 基于上述無菌產品相關的驗證結果,明確無菌工藝掌握如滅菌參數（溫度、時間、裝載方式）5 / 除菌過濾參數（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間、使用前后濾器完整性測試方法和接收標準等） ,生產關鍵步驟的時間限度 /保持時間 限度,并對采納除菌過濾工藝的料液微生物負載（除菌過濾 前）進行常規中控監測,對終端滅菌的產品滅菌前樣品的微 生物負載進行放寬頻率的監測；4、批量 注冊批樣品應在商業化生產線上生產,批量應符合以下要求： 3 批注冊批樣品中至少有2 批滿意以下要求： （1）擬申

7、報最大商業批量的 10% ,或（2）對于裝量為 2ml 以上的,批量至少為 50L ,對于裝量為 2ml 及 2ml 以下的,批量至少為 30L ；對于同時符合（1）和（ 2）,應挑選其中批量更大的；第 3 批樣品批量不得低于注冊批最大批量的 25% ；對于批量小于上述規定的,假如申請人的注冊批的批量 與實際商業化批量一樣,經省級藥品監管部門核實證明后,就可以免除上述要求；如要放大批量,申請人應依據重大變 更進行爭論申報；注冊批批量比商業批量小的,要結合注射劑劑型特點、6 生產工藝對注冊批生產設備和商業批生產設備、工藝參數等 進行對比分析,對不一樣之處進行合理性論述；無菌相關的 驗證要考慮商業

8、批批次量進行適當的設計,以確保商業批的 生產不超出驗證的范疇；需提交注冊批批生產記錄及生產工藝信息表,并供應注 冊批和商業批具體生產工藝描述；六、原輔包質量掌握技術要求（一）原料藥 制劑生產商需結合原料藥生產工藝,依據現有指導原就和相關文件（含國家局2022 年 7 號文）對原料藥的質量進行充分爭論與評估,必要時修訂有關物質檢查方法,增加溶 液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢 查,并供應相關的驗證資料,以滿意注射劑工藝和質量的控 制要求；同時需關注對元素雜質和遺傳毒性雜質的爭論和評 估；制劑生產商需依據注射劑連續穩固生產的需要,對原料 藥來源和質量進行全面的審計和評估,在后續

9、的商業化生產 7 中保證供應鏈的穩固；如發生變更,需進行爭論并按相關技 術指導原就進行爭論和申報；（二）輔料 輔料應符合注射用要求；除特別情形外,應符合現行中 國藥典要求；（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器 注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合 總局頒布的包材標準；不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃；依據產品特點挑選合適的包裝材料,并依據影響因素試 驗、加速試驗和長期試驗爭論結果確定所采納的包裝材料和 容器的合理性；建議在穩固性考察過程中增加樣品倒置考 察,以全面爭論內容物與膠塞等密封組件的相容性；依據化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性爭論技術 指導原就、化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研 究技術指導原就（試行） 等相關技術指導原就開展包材相 容性爭論；留意依據產品特性和臨床需求挑選合理的包材尺寸；8 七、質量爭論與掌握技術要求（一）建議依據產品特性和相關技術指導原就科學設計 試驗,供應充分的試驗資料與文獻資料；（二）依據目標產品的質量概況（關鍵質量屬性 （CQA ）,通常注射劑的QTPP ）確立制劑的 CQA 包括但不限于以下爭論：性狀、鑒別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復 溶溶液性狀、 溶液澄清度、 溶液顏色、 滲透壓 /滲透壓比、 pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量勻稱度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質（