1、第二章基本概念 共六十五頁第一節 毒物、毒性和毒作用 第二節 劑量、劑量-反應關系第三節 化學(huxu)結構與毒性效應第四節 聯合作用第五節 毒性參數和安全限值2022/7/242共六十五頁第一節 毒物(dw)、毒性和毒作用毒物(dw)及其分類在一定條件下，一較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學物質稱為毒物。 2022/7/243共六十五頁毒物(dw)及其分類按毒物來源可分為如下四類：1、食品自身的有毒物質；2、人為添加的；3、中間(zhngjin)代謝產物或終產物4、無意中進入到食物中的； 2022/7/244共六十五頁毒 性毒性(

2、toxicity):一種化學物質與機體接觸或進入體內后能夠造成(zo chn)機體損害的相對能力。外源化學物質有毒與無毒，毒性的大小是相對的，關鍵是此種物質與機體接觸的劑量。除此之外，還要考慮到： 1、與機體接觸的方式、途徑。 2、接觸時間、速率和頻率 3、物質本身的化學性質和物理性質。2022/7/245共六十五頁選擇毒性定義：存在原因：物種和細胞學差異：不同生物或組織(zzh)器官的生物轉化過程的差異：不同組織(zzh)器官對化學毒物親和力的差異：不同組織(zzh)器官修復能力的差異：2022/7/246共六十五頁毒物(dw)活性物質(wzh)的有效劑量出現效應毒物作用的三個時相進入機體劑

3、型和劑量吸收、分布 代謝、排泄靶器官中與受體相互作用機體2022/7/247共六十五頁毒作用(zuyng)及其分類化學物質的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應。是化學物質對機體所致(su zh)的不良或有害的生物學改變，故又可稱為不良效應、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產物在作用部位達到一定數量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。2022/7/248共六十五頁毒作用(zuyng)及其分類毒作用的分類： 速發或遲發性作用 局部與全身作用 可逆與不可逆作用 過敏反應 特異體質(tzh)反應 高敏感性 高耐受性2022/7/249共六十五頁 1、速發或遲發性作用(zuyn

4、g)： 速發性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化學物在一次接觸后的短時間內所引起的即刻毒性作用。 遲發性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸某種外源化學物后，經一定時間間隔才出現的毒性作用。2022/7/2410共六十五頁 2、局部與全身(qun shn)作用： 局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產生的損害作用。 2022/7/2411共六十五頁毒作用(zuyng)及其分類 3、可逆與不可逆作

5、用(zuyng)： 可逆作用(reversible effect)是指停止接觸外源化學物后可逐漸消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學物后其毒性作用繼續存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發展。2022/7/2412共六十五頁4、過敏反應 (hypersensibility): 也稱變態反應(allergic reaction)?；瘜W物質所致的過敏性反應在低劑量下即可發生，難以觀察到劑量-反應關系。損害表現多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克，甚至(shnzh)死亡。 2022/7/2413共六十五頁5.特異體質反應（Idiosync

6、ratic reaction）:某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學毒物表現出異常的反應性。如肌肉(jru)松弛劑琥珀酰膽堿正常時可為血漿中的擬膽堿酯酶迅速分解，故作用時間很短。 高敏感性(Hyper-sensibility)：高耐受性(Hyper-resistibility)：2022/7/2414共六十五頁損害(snhi)作用與非損害(snhi)作用損害作用(adverse effect)的特點：機體的正常形態學、生理學、生長發育過程受到影響，壽命可能縮短。機體功能容量降低。機體對外加應激的代償能力降低。機體對其他某些(mu xi)環境因素不利影響的易感性增高。2022/7/2415

7、共六十五頁損害(snhi)作用與非損害(snhi)作用非損害作用(non-adverse effect)的特點：不引起機體機能形態、生長發育和壽命的改變(gibin)；不引起機體功能容量的降低；不引起機體對額外應激狀態代償能力的損傷。機體發生的一切生物學變化應在機體代償能力范圍之內，當機體停止接觸該種外源化學物后，機體維持體內穩態的能力不應有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高。2022/7/2416共六十五頁 毒效應譜(spectrum of toxic effects)： 指機體接觸(jich)外源化學物后，引起的多種變化，取決于外源化學物 的性質和劑量，可以表現為： 機體

8、對外源化學物的負荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡毒效應(xioyng)譜2022/7/2417共六十五頁靶器官 (target organ)：外源化學物可以直接發揮毒作用的器官就稱為該物質的靶器官。許多化學物質有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或幾個靶器官。 在同一(tngy)靶器官產生相同毒效應的化學物質，其作用機制可能不同。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。 靶器官(qgun)2022/7/2418共六十五頁 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 該器官的血液供應；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內的解剖位置；對特異性損傷的易感性

9、；對損傷的修復能力(nngl)；具有特殊的攝入系統；代謝毒物的能力和活化解毒系統平衡；毒物與特殊的生物大分子結合等。 靶器官(qgun)2022/7/2419共六十五頁 生物學標志(biomarker，biological marker) 指針對(zhndu)通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質及其代謝產物、以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標，可分為接觸生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志三類。生物學標志(biozh)2022/7/2420共六十五頁接觸生物學標志(biomarker of exposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質及其代謝產物(chnw)，

10、或它們與內源性物質作用的反應產物(chnw)的測定值，可提供有關化學物質暴露的信息。包括體內劑量標志和生物效應劑量標志。生物學標志(biozh)2022/7/2421共六十五頁 效應生物學標志(biomarker of effect)指機體中可測出的生化、生理、行為等方面(fngmin) 的異常或病理組織學方面(fngmin)的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關聯的對健康有害效應的信息。包括早期生物效應(early biological effect)、結構和或功能改變(altered structurefunction)、及疾病(disease)三類標志物。 生物學標志(bi

11、ozh)2022/7/2422共六十五頁 易感性生物學標志(biozh)(biomarker of susceptibility)是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質產生反應能力的指標。如外源化學物在接觸者體內代謝酶及靶分子的基因多態性，屬遺傳易感性標志物。環境因素作為應激原時，機體的神經、內分泌和免疫系統的反應及適應性，亦可反映機體的易感性。易感性生物學標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。生物學標志(biozh)2022/7/2423共六十五頁第二節 劑量、劑量量反應(fnyng)關系和劑量質反應(fnyng)關系劑量(jling)量反應

12、與質反應劑量-量反應關系和劑量質反應關系劑量-反應曲線2022/7/2424共六十五頁劑 量一、劑量(dose) 是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學物與機體(如人、指示生物(shngw)、生態系統)的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內劑量(internal dose)，是指外源化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內的劑量。到達劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biolo

13、gically effective dose)，是指吸收后到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學物和或其代謝產物的劑量。 2022/7/2425共六十五頁二、反應（response） 指化學物質與機體接觸后引起的生物學改變(gibin)。分為量反應和質反應兩類。量反應(fnyng)與質反應(fnyng)2022/7/2426共六十五頁量反應(fnyng)與質反應(fnyng)量反應(graded response) 通常與表示化學物質在個體中引起的毒效應強度的變化。屬于計量資料，有強度和性質的差別，可以某種測量數值表示。這類效應稱為量反應。質反應 (quantal response) 用于表示化

14、學物質在群體中引起的某種毒效應的發生比例。屬于計數資料，沒有強度的差別，不能以具體的數值表示，而只能以“陰性或陽性(yngxng)”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質反應。 2022/7/2427共六十五頁三、劑量一量反應關系和劑量一質反應關系 劑量一量反應關系表示化學物質的劑量與個體中發生的量反應強度之間的關系。如空氣中的CO濃度增加導致紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高，就是(jish)表示劑量一量反應關系的實例。 劑量一質反應關系表示化學物質的劑量與某一群體中質反應發生率之間的關系。如在急性吸人毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組的小鼠死亡率也相應增高，表明存在劑量

15、一質反應關系。 2022/7/2428共六十五頁劑量一量反應關系和劑量-質反應關系統稱為劑量-反應關系，是毒理學的重要概念(ginin)。化學物質的劑量越大，所致的量反應強度應該越大，或出現的質反應發生率應該越高。在毒理學研究中，劑量-反應關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據。當然，前提是排除實驗干擾因素造成的假象。2022/7/2429共六十五頁劑量-反應曲線劑量-反應關系可以用曲線表示，即以表示量反應強度的計量單位或表示質反應的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制(huzh)散點圖，可得到一條曲線。常見的劑量反應曲線有以下幾種形式： 1.直線型：2.拋物線型3.S形曲線20

16、22/7/2430共六十五頁2022/7/2431共六十五頁第三節 表示毒性(d xn)常用指標致死劑量閾劑量和最大無作用(zuyng)劑量毒作用帶安全限值2022/7/2432共六十五頁第三節 表示毒性(d xn)常用指標毒性(d xn)的描述方法比較相同劑量外源化學物引起的毒作用強度 比較引起相同的毒作用的外源化學物劑量 毒性參數毒性上限參數（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數） 毒性下限參數（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量） 2022/7/2433共六十五頁一、致死(zh s)劑量 致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗中外源化學物引起受試實驗動物死亡(swng)的劑量或濃度

17、，通常按照引起動物不同死亡(swng)率所需的劑量來表示。2022/7/2434共六十五頁一、致死(zh s)劑量1、絕對致死量或濃度(nngd)(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。但由于個體差異的存在，受試群體中總是有少數高耐受性或高敏感性的個體，故LD100常有很大的波動性。2022/7/2435共六十五頁一、致死(zh s)劑量2、半數致死劑量(jling)或濃度(LD50或LC50)：指化學物質引起一半受試對象出現死亡所需要的劑量，又稱致死中量。 LD50是評價化學物質急性毒性大小最重要的參數，也是對不同化學物質進行急性毒性分級的基礎標準?；瘜W物

18、質的急性毒性越大，其LD50的數值越小。2022/7/2436共六十五頁一、致死(zh s)劑量測定影響因素：a、不同種屬b、不同途徑c、不同性別d、其他：染毒時間，染毒濃度，溶劑性質，環境條件，操作技術 因此(ync)在計算LD50時，還要求出95可信限，以LD501.96來表示誤差范圍。 2022/7/2437共六十五頁一、致死(zh s)劑量3、最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別(gbi)動物死亡的最小劑量或濃度。4、最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。2022

19、/7/2438共六十五頁二、作用(zuyng)水平1、閾劑量：指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用(zuyng)劑量（MEL）。急性閾劑量：為與化學物質一次接觸所得。慢性閾劑量：則為長期反復多次接觸所得。 2022/7/2439共六十五頁二、作用(zuyng)水平2、觀察到有損害(snhi)作用的最低劑量(LOAEL) 在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機體是可以區別的。2022/7/2440共六十五頁二、

20、作用(zuyng)水平3、未觀察到有害作用劑量(NOAEL) 在規定(gudng)的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質不引起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。2022/7/2441共六十五頁二、作用(zuyng)水平4、最大無作用(zuyng)劑量（ED0） 指化學物質在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用現代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發現任何損害作用的最高劑量。 2022/7/2442共六十五頁 (一)急性(jxng)毒作用帶 急性毒作用帶(acute toxic effect zone，Zac)為半數致死劑量與急性閾劑量的比值，表示

21、為：Zac= LD50Limac Zac值小，說明化學物質從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。三、毒作用(zuyng)帶2022/7/2443共六十五頁 (二)慢性毒作用帶 慢性毒作用帶(chronic toxic effect zone，Zch)為急性閾劑量(jling)與慢性閾劑量(jling)的比值，表示為： Zch=LimacLimch Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現之間發生發展的過程較為隱匿，易被忽視，故發生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發生慢性中毒的危險性小。三

22、、毒作用(zuyng)帶2022/7/2444共六十五頁四、安全(nqun)限值 安全限值即衛生標準 是指為保護人群健康，對生活和生產環境和各種介質(空氣、水、食物(shw)、土壤等)中與人群身體健康有關的各種因素(物理、化學和生物)所規定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內，根據現有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。2022/7/2445共六十五頁四、安全(nqun)限值每日容許攝人量(ADI)是允許正常成人每日由外環境攝入體內的特定化學物質的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學物質不會

23、對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(MAC)系指在工作地點的空氣中某外源化學物不可超越的濃度，在此濃度下，工人長期從事生產勞動，不致(bzh)引起任何急性或慢性的職業危害。2022/7/2446共六十五頁四、安全(nqun)限值閾限量 (TLV)為美國政府工業衛生學家委員會推薦的生產車間空氣中有害物質的職業接觸限值。為絕大多數工人每天反復接觸不致引起損害作用的濃度。 參考劑量(jling) (reference dose，RfD) 是指一種日平均劑量和估計值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時，預期在一生中發生非致癌(或非致突變)性有害效應的危險度很低，在實際上是不可檢出的

24、。2022/7/2447共六十五頁 毒性參數和安全(nqun)限量的劑量軸 低 高 安全限值 NOAEL 閾 LOAEL NOAEL 閾 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 2022/7/2448共六十五頁第四節 化學物的聯合(linh)作用兩種以上化學(huxu)物同時或先后作用于機體時產生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additive effect)獨立作用(independent effect)協同作用(synergistic effect)加強作用（potentiation）拮抗作用(antagonistic effect) 202

25、2/7/2449共六十五頁化學(huxu)物A效應(xioyng)B化學物B效應A靶器官相加作用(additive effect)（劑量相加） 例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷 谷硫磷與敵百蟲2022/7/2450共六十五頁 獨立作用(zuyng)(independent effect) （效應相加）由于不同(b tn)性質的毒物有不同(b tn)的作用部位、不同(b tn)的靶位，而這些部位與靶子之間在功能關系上不密切，因而出現各自不同(b tn)的毒效應。2022/7/2451共六十五頁化學物A效應B化學物B效應A靶B靶A2022/7/2452共六十五頁協同(xitng)作用(syn

26、ergistic effect) 多種化學物同時存在時的毒效應超過(chogu)各單個化學物分別作用時毒物效應的總和。2022/7/2453共六十五頁馬拉硫磷效應(xioyng)B苯硫磷效應(xioyng)A神經肌肉效應2022/7/2454共六十五頁加強(jiqing)作用（potentiation effect） 指一種化學物對某器官或系統并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強(zngqing)，稱為加強作用。2022/7/2455共六十五頁四氯化碳異丙腎上腺素肝損傷肝臟肝損傷2022/7/2456共六十五頁拮抗(ji kn)作用(antagonistic effect) 多種化學物同時存在時的毒效應低于各化合物分別作用時毒效應的總和(zngh) 。功能性拮抗：膽堿酯酶抑制劑+阿托品化學性拮抗：依地酸鈣鈉+重金屬2022/7/2457共六十五頁化學(huxu)物A效應(xioyng)B化學物B效應A靶器官效應C2022/7/2458共