1、凱美納治療肺癌腦轉(zhuǎn)移病例分享 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院患者基本情況柏某，女性，66歲2019年8月左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位2019年9月行左上肺癌根治性切除，術(shù)后病理示中低分化腺癌A期（T2N2M0）2019年10-12月 GC 方案輔助化療 4周期治 療2019年6月 胸部腹部CT提示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移2019年6月 多西他賽單藥 4周期 療效評(píng)價(jià)SD2019年12月 患者出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不利，頭顱MRI示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤2019年12月開(kāi)始口服凱美納125mg tid po治療前凱美納治療1個(gè)月凱美納治療2個(gè)月凱美納治療6個(gè)月NSCLC腦轉(zhuǎn)移概況NSCLC首診腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率10%在治療NSC

2、LC過(guò)程中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)25%-54%肺腺癌腦轉(zhuǎn)移者多見(jiàn)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法放療治療（WBRT）：腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 手術(shù)治療：適用于顱內(nèi)為孤立性或相互靠近的多個(gè)病灶內(nèi)科治療：細(xì)胞毒藥物 分子靶向藥物（TKIs) 目前多采用綜合治療的模式TKIs 治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移StudyDrugsPatientsResultsStatesHotta KEt al 2019Gefitinib250mg qdN=5714/57 with BM顱內(nèi)RR：43%顱外RR：50%mOS：9.1月腦轉(zhuǎn)移瘤療效與顱外病灶療效相關(guān)Chiu CHEt al 2019Gefitinib250mg qdN=7

3、6 21/76 with BM11例為一線治療10例為二線治療顱內(nèi)RR 50%,DCR 90.5%，mPFS 5m，mOS 9.9m腦轉(zhuǎn)移的療效確切Kim JEEt al 2009Gefitinib250mg qdOr Erlotinib150mg qdN=23不吸煙腺癌 無(wú)癥狀BM之前未接受化療或WBRT顱內(nèi)RR：73.9%, 全身RR 69.6%，DCR 82.6%， mPFS 7.1m；mOS 18.8mWu YL Et al 2019Erlotinib150mg qdN=48肺腺癌/EGFR突變 無(wú)癥狀BM 二線治療RR 56.3%，mPFS 10.1m，6個(gè)月和1年生存率 87%和7

4、4%Hotta K.et al.Lung Cancer.2019.46(2) 255-61Chu CH.et al.Lung Cancer.2019 47 129-38Kim JE.et al.Lung Cancer.2009.65(3):351-4Wu YL.et al.J Clin Oncol.29:2019.abstr.7605TKIs 治療中國(guó)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的回顧性分析收集了2019.1-2019.11的NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者201例治療方案：TKIs聯(lián)合常規(guī)治療*患者中位年齡56y （25-80）病理類(lèi)型：腺癌88%，鱗癌9%，腺鱗癌3%結(jié)果：中位生存時(shí)間（OS）29M 1年生存率

5、 61% 2年生存率 38% 3年生存率 29%*常規(guī)治療包括全腦放療、立體定向放療、局部手術(shù)切除和化療Lan-jun Zhang, et al. 2019 ASCO Abstract 18121.TKIs可降低EGFR+患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率初治無(wú)腦轉(zhuǎn)移的EGFR(+)晚期NSCLC (n=100)中位隨訪42.2個(gè)月，EGFR-TKI治療1、2年及總的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率位7%、19%、及28%化療后的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率40%Heons. Clin. Cancer. Res, 2019.TKIs治療腦轉(zhuǎn)移的理論依據(jù)星形膠質(zhì)細(xì)胞 周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜化療藥物血腦屏障透過(guò)性差1腦轉(zhuǎn)移化療 MST僅約6-8個(gè)月2,

6、3,4Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2019;11:352-63. Franciosi V, et al. Cancer 2019; 85:1599-605.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2019; 20: 293-302.Cortes J, et al. Oncology 2019; 64: 28-35. 緊密連接TKI 作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過(guò)血腦屏障，有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)；對(duì)于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶、其他轉(zhuǎn)移灶都有治療作用問(wèn)題1三個(gè)TKI藥物腦脊液的濃度有差異么？易瑞沙特羅凱凱美納給藥1小時(shí)后腦組織

7、的濃度相當(dāng)于血藥濃度的12-15%凱美納動(dòng)物研究中腦組織及血漿濃度的相關(guān)性Mckillop D,et al.Xenobiotica,2019,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%Gefitinib在健康小鼠腦組織中濃度吉非替尼的兩篇報(bào)道，都證實(shí)它的透過(guò)血腦屏障的比例約1%Tohoku J. Exp. Med 2019,214,359-363J Clin Oncol. 2019 Sep 20;24(27):4517-20小 結(jié) 1三個(gè)TKI藥物由于分子結(jié)構(gòu)不同，透過(guò)血腦屏障的能力不同凱美納和特羅凱的分子側(cè)鏈脂溶性較易瑞沙更大，更容易透過(guò)血腦屏障凱美納分子側(cè)鏈的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，也較

8、特羅凱的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)脂溶性更大，理論上也更容易透過(guò)血腦屏障問(wèn)題 2加大TKIs的劑量是否能進(jìn)一步提高腦轉(zhuǎn)移的療效？加大劑量：高劑量厄洛替尼52歲不吸煙女性，診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC，服用吉非替尼，進(jìn)展后給予化療，化療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，給予全腦放療+常規(guī)劑量厄洛替尼，4個(gè)月后腦部病灶進(jìn)展，厄洛替尼加量至300mg/d,2周后臨床癥狀和MRI均好轉(zhuǎn)。并保持穩(wěn)定6個(gè)月Fig B:erlotinib 300mg/d給藥Hata A, et al. J Thorac Oncol,2019,6(3):653-4.三種TKI治療窗口的比較100-150mg qd(1.5倍）225-700mg qd（3倍）100 tid (150 bid)-625mg tid（6倍