1、舌基因ft翳擘(11)徙玉米探索基因ft的奧秘BarbaraMcClintock一跳蹬基因的凌3M者一耋大翳院前推!舟1983年生理及瞽給高窗令81的BarbaraMcClintocK女士。在她褻現基因11的奉尊位(transposition)之彳爰32年，余冬於受到世人肯定。同一年，她所描述的解高隹子及敬9b子(dissociator&activator)斡位因子也被真正分離隹出來，使她的更懸具醴化。在人基因醴定序完成的今日，我憑知道人基因H上有高逵45娓所耦的隼筆位罩元(transposableelements),而造些奉尊位軍元在生物基因醴的形塑典迤化上扮演相富重要的角色。McClint

2、ocK早在DNA勺曼螺旋余吉橫被揭嗪前，就懣著封玉米仁1色瓢比密的覲察提出基因輔位的覲念。雖隹然富日寺的界黑乎瓢人理曾，但畤余冬於瞪明造位玉米田木里的先知碓U在全瓢分子生物技彳行的憤助之下，褐力揭了基因11一項趣其重要的秘密。1902年McClintocK出生於一彳固瞽生的家庭。1919年她不H父母的反封，迤入康乃豳大的院，日寺年17她的大生活充滿了罪趣，但是到大三快余吉束的日寺候，她就朝著事渠科家通迤。大三日寺她接斶到一叩封她特別有典趣的遣傅修完之彳爰教授鼓勘她更迤一步去修H研究所的遣傅但是由於U遣傅的植物育槿系不收女研究生，因此她只得到植物系的研究所言主冊，主修系田胞(研究染色H)副修遣傅

3、及勤物迤入研究所之彳爰，她在植物系系田胞教授沙普(LesterSharp)的指蹲下，了余田胞的1T瞬技巧(其1T是覲察染色醴的方法,也很快地可以褐立完成1TMo沙普教授IS定她具有研究而全力支持她的研究工作，給她的自由。在臉研究所的第一年，她贊明了一槿玉米染色H的辨ti方法，能別分辨出玉米系田胞的各彳固染色H。富日寺有人剛贊展出一新技彳行，大大地曾化了以K微覲察染色醴的玻片?IM#手McClintock更符之作了的改迤，使它的方法更遹合玉米的研究工作。遇染色的玉米系田胞在分裂及的周期中，各彳固染色I1的勤向很容易覲察。建用造些新技巧，她把玉米十修染色H依晨度予以褊虢(最晨的1虢？最短的10虢)

4、，同日寺她也辨IS出各僚染色醴特殊的型熊包括是度、形狀典情造。更重要的是不同品系玉米具染色醴形憩差巽很大，I示有些染色I1特徵可以用來襟不同玉米品系的遣傅特徵，例如某彳固品系的第九虢染色I1尾端，具有一彳固明K而深色的余吉，辨11些染色H上余田微特徵的本事，成懸她日彳爰探索遣傅領域的有力工具。而McClintock真的藉此在接下的襄年內，利用玉米迤行其他生物都做不到的精密余田胞遣傅(cytogenetics)分析，陛表了言午多性的文，碓立了她在余田胞遣傅界的重要地位。1927年，McClintock完成研究所3蔓得植物博士位，或被聘懸It自市。接下來她的挑戟就是利用玉米研究富日寺已在果蠅中彝現

5、的速I1群(linkagegroup),也就是探究生物性狀的遣傅典染色醴位置的層制聊，亦即某彳固遣傅特徵是在哪一彳固染色H上？而老天忙，一位具借果蠅篤瞬的遣傅士箍茲竟然想到康乃豳研究玉米，修遣傅季博士位，他奧McClintock一拍即合，加上另一位來自內布拉斯加州玉米田的研究生一罩多(GeorgeBeadle19031989)形成了玉米祭田胞遣傅的黃金合，蹋了全新的領域。首先，她利用第九虢染色H上帶有深色小余吉的玉米品系，明了遣傅交換典染色醴交換之fW的MW。1931年春季，遣傅大白市摩根(ThomasMorgan)到康乃fflWf冏得知McClintock封於遣傅交換典染色醴交換的研究，富埸

6、就要來紙肇，癮了一封信給美閾閾家科院期刊(PNAS的主褊，告他憑麗周彳爰曾收到一篇文，余吉果那篇文於七月七日寄到，而於1931年8月刊出。要不是摩根的果斷推造份榮警可能被以果蠅迤行相同研究的史特恩(CurtStein19021981)捷足先登。儒管McClintock研究成果非常耀眼，但在30年代，女性逮是不能在大得正式的教1L因此1931年她就高隹康乃豳，在美閾閾家研究委員曾的！t助下在密赫里大加州理工院及康乃豳三地往返奔波徙事研究。1927年禹勒贊現X光突燮的效鷹。密赫里大的史塔德勒符它鷹用於玉米的遣傅研究，帶勤了McClintock的典趣。由於X光大幅提高突燮彝生的械率典槿,加速了遣傅研

7、究的迤展，McClintock就以她瞿富的染色醴辨ti技巧研究X光封玉米染色醴的影警。余吉果她贊現在減數分裂的遇程中，正常的染色H典X光照射遇的染色H迤行交換之彳爰11rl生奉尊位(translocation)、倒置(inversion)及缺失(deletion)等的燮化。道些精采的染色H燮化使她典蕃不已。有一天，她在玉米田桂彝現一些集片帶有斑彩(mosaicism)的玉米株，不久她看到一篇文提到某修染色醴的迷失，可能是斑彩的原因。她很直地就染色H的迷失奧璟狀染色H(ringchromosome有層U,於是她就吉青史塔德勒在密赫里代懸栽植可以生彩斑的玉米品系。黑彳固月彳爰玉米成熟，她貌陶密赫里

8、加以橫瞬，果不其然，造些玉米株的染色I!居然真的有璟(ring)。造槿神乎其技的推理K示她常年累稹的封玉米性狀典染色H燮化的覲察已使她迤入一槿直H的狀熊，也就是看到一彳固玉米性狀的燮化，里面立刻浮現相封鷹的染色H燮化。是久以來，她注意到第六虢染色醴尾端的一彳固小柬西，它聚貼在六虢染色H典核仁(nucleolus)速接的地方。富日寺者封核仁的性ST典功能仍一瓢所知。McClintock注意到造小柬西在核仁附近，推斷它典核仁必定有所彳爰來在加州理工院她注意到造彳固小束西分裂成雨半，一半留在原來位置，另一半郤和不同染色H建在一起。於是她再者青人栽植同品系的玉米，隔年冬天再回來椀康t在K微下，McCl

9、intock贊現原來造彳固小柬西曾把原來就存在那貍的物ST戢起來，建成核仁。因此她就耦之核仁成中心(NucleolusOrganizerRegion;NOR,同日寺她推必須有NORt能生成正常核仁。造彳固推斷至今仍然成立。目前我憑已知NORi是言午多rRNAgene的集合但NOR如何成核仁至今仍不甚清楚。在分子生物尚未萌芽的1930年代，McClintock就能封余田胞核、染色H、核仁有造麼透彳散的覲察ST在令人鷲奇。她自己我每次在覲察一彳固余田胞的畤候，都曾跑迤那彳固余田胞桂四虞看看。四虞看看的余吉果，就是她把最基本的生物遇程(biologicalprocess)描出來。19311933的造

10、雨年半，封她而言，真是一段褐立自由而多崖的好日寺光。她我每天早晨都巴不得快黑占起床，立刻始工作，就像彳固小孩子早上等不及起床，想程快去做自己愛做的事。雖隹然McClintock表現彳桀出但郤仍然找不到固定的1936年她余冬於在密赫里大得助理教授的殿位。雖隹然她馨警日隆，在1939年成懸美閾遣傅曾副曹但她在大里郤遇得不甚愉快，余冬於在1941年高隹I弱密里大道可能典她勇於冒心不在焉，或者藐祝威的特ST有皆機尤其她那“心直口快”的特性更可能惹人嫌。她自己封院生活感到心灰意冷，她像我造檬特立褐行的人，不可能在大木里生存，幸而研究工作已有了它自己的生命力，像一彳固生命能封她在情感及智能上所投下的心血加

11、以回幸艮，給她安慰奧滿足，禱慎了槿槿不如意。就如愛因斯坦所的在獨隘，瓢I忽的私人余篤瞬未里，永逮不可能找到的安祥典事辭。1942年她始任於卡內基曲曾U於冷泉港(ColdSpringHarbor)的遣傅所，在那K她有一份薪水，一現玉米田，一彳固室，逮有一彳固家。逮高隹大的援，不用參典教和行政。徙此她可以在造彳固田圜式的遁世璟境迤行自己的研究。1944年，McClintock801美HHI家科院院士，她是有史以來第三位掩得此殊榮的女性。畿被逗懸閾家科院院士之彳爰，1944年底McClintock常逗美閾遣傅曾曾H一有史以來第一位女性曾息1940年代是分子生物始萌芽的日寺械，1944年愛弗里等人贊現

12、DN渥傅遮遣傅性狀的物鼠造副日寺代的彝現富日寺也沒有引起太多的注意。其日寺，McClintock回到冷泉港宣瞬室，IO臺迤行最彳爰醇致她贊現斡位現象的一速串懸了延遇去封玉米斷裂融合形成槁”的研究，她利用一槿第九虢染色H斷裂的玉米株迤行自醴受精，余吉果在同一株幼株上，可以看到不同的修敏:或斑黑占，也就是有所耦斑彩(mosaicism)。造些斑黑占反映的是遣傅的不穩定性，有人也耦之可突燮基因(mutablegene)。罩位面稹內斑黑占數目的多寡，可以作懸幼株在彭(彝育F皆段內彝生突燮(率的指襟，因懸每一現1色代表優軍一突燮余田胞繁殖出來的余田胞群，突燮彝生得早，形成的余田胞多，斑黑占也愈大，突燮贊

13、生得晚，形成的斑黑占就小。每一株幼株都呈現特定的突燮率，在它的生命遇期內都不曾改建，造意味有某槿因素在決定彳固別幼株突燮的率。McClintock迤而注意到，有些斑黑酩呈現典整彳固植株不同的突燮率，亦即有些余田胞群呈現出褐特的突燮率，也就是其源起余田胞具有奧母株不同的突燮率。造槿現象也曾成封出現。她自己的描述是雨彳固毗郝的癌域在突燮率上K示相封的M彳系。一彳固顯域的突燮率大大增加，而其姊妹癌的突燮率大大減少，而造雨彳固相速顯域是優同一生是黑占上的一封姊妹系田胞所衍生出來。她IS懸雨彳固姊妹系田胞贊育的分歧，可能典生物分化的有層機優造彳固起黑占始，McClintock其始it入彝育遺傅的新天地。

14、在其彳爰雨年，她稹趣懸造彳固現象尊求解釋，雨年的光於她得到答案，原來造彳固突建率的分歧是一槿染色H上受到控制的斷裂(亦耦解離隹dissociation)所致，也就是基因旁有一槿成分，它曾封另外一槿因子所贊出的言孔虢生反鷹，造成自身的解離隹。她符造彳固系統定名懸Ds-Ac系統，Ds代表解高隹子，As代表做勤子，道是她在輔位研究的虞女作。藉著反覆的育槿就及染色醴分析，她定位出解高隹染色11斷裂的位置第九虢染色H的短臂，高隹中心粒三分之二慮，她符之命名懸Ds基因座。接著她又贊現Ds基因座只有在另一彳固K性因子存在日寺，才曾迤行解離隹，她符彭(因子命名懸Ac,因懸它曾做勤Ds,而Ac基因座位於第九虢染

15、色醴的是臂，典Ds基因座相去甚逮。Ac基因座本身或瓢直接的表現型，必須透遇它封Ds的作用才能辨它的表現就如一彳固罩褐、褐立、K性的基因座，更重要的是它的效鷹或非一般的有或瓢，而呈現剜量多寡的效鷹。利用玉米胚乳中的三套染色H(3n),她贊現Ac剜量愈高，Ds突燮彝生的畤就愈晚(斑黑占愈小)，她迤而假U(1)Ac基因座是由黑彳固相同的罩位，直排列合而成，(2)造些罩位的數目曾在染色裂日寺，使一彳固染色醴增加軍位，而其姊妹染色醴失去罩位。根撼造些覲察，她述如下：如果有雨彳固斷裂黑占分別贊生在Ds基因座的雨端，即帶有Ds的染色醴片段被釋放彳爰，可以插入或接上任何一彳固也同日寺彝生斷裂的染色醴片段，透遇

16、造檬的械制，Ds便可以燮換位置。Ac藉由引彝Ds基因座在原位上贊生斷裂而控制造事件的贊生。McClintock在1948年公彝表造彳固醇位的名春司典覲念。1950年她在PNAS表玉米可突燮基因座之起源及行;，曾短地闡述了Ac典Ds輔位的現象，她也提醒此一現象典果WMft中褻現的不穩定遣傅現象(包括著名的位置效鷹positioneffect)相似。1951年夏天她首次在冷泉港研言寸曹上贊表輔位的演It,但現埸反鷹一片死寂，似乎覲冢中沒人了解她在什麼，接著曾埸中一片藕藕私言吾，逮爽親隹著偷笑馨。封著造彳固趣端H面的反鷹，McClintock非常失望。六年來的心血，大家竟不屑一I。1953年她在遣傅

17、彝表的文，只有雨彳固人來要抽印本，1956年她再次演反鷹更懸冷淡。封一向在彳行研究上借受推崇的她，曾直是天大的打擎，自己好像慮在孤立狀熊，甚至有人她只是彳固在冷泉港混了好多年的老女人。懸什麼她的輔位理瓢法引起共呢？其原因不外：富日寺分子生物才剛萌芽，1953年WatsonandCrick才贊表DNA8螺旋余吉橫，遣傅”才始掩得物理基碘(physicalbasis)McClintock就提出造麼親隹的覲念，黑乎走在日寺代之前30年，！!隹怪就如Hi同明!。富日寺的主流思想IS懸基因是固定的、不燮的遣傅軍位(particulategene)，McClintock居然基因可以被改燮，曾直是大逆不道。

18、玉米的育槿系統，在富日寺求追求罩觸的研究理念下，既反潮流又親隹重隹懂，可以有耐心，得懂玉米料的人寥寥瓢黑。McClintock的封象是玉米五花八叩的性狀燮化，以及US微下染色醴形憩及位置的仔余田覲察，可以是一Hvisualevidence相封物理化的客SM瞬數撼，大家!得McClintock的11瘠敘吉果既!隹瞭解又欠客覲，常然封她的理敬而逮之甚至冷嘲熟飄。McClintock封玉米的研究已臻於天人合一的境界，懣著是年累稹的心得，她黑乎已迤入玉米余田胞內，貌身覲察玉米的染色H形熊及活勤。造槿心索祝野往往是一般人不能理解的，似的境界在褻現原子的皮H(JeanPerrin)也可以看見原子，密立根(

19、RobertMillikan)也看見了霜子，愛因斯坦曾本身是可以看見的。McClintock的研究是比敕神覆的(visual),覆似K彳行作品，欣Jt者若瓢共通的言吾言、共通的視野是it以H11r其精妙之虞。然而，真理系冬究不11r是久埋漢。60年代，者致力於研究大H悍菌操作元(operon)。他個號彝現了具有特殊插入序列(insertionsequence)的DNA片段曾插入別的基因之中，而造些具有插入序列的DN*段或非外來，而是源於余田菌染色醴的其他部位。接著，在沙凹氏悍菌(Salmonellatyphimurium)竟然也有鬻(似的罩位，可以自由在染色H典噬菌醴之移勤，加且停遮抗蕖性。研

20、究人員注意到造些罩位的雨側各有一段反向的反覆DNAff列，研究人員就符之命懸輔位子(transposon)。至此，可移勤遣傅因子或跳蹬基因的存在引彝了研究的熱潮。者也注意到造槿現象不彳堇在余田菌(prokaryote原核生物)存在，具1T高等生物也有，而McClintock早在30年前就已著手研究。1976年在冷泉港的曾上，於有人直接引用McClintock的研究來佐闔W位因子的存在。其彳爰在酵母菌、果蠅中都贊現輔位因子的存在。至此McClintock的心血余冬於3差得接納。1983年她也褐得生理瞽可耦遽來的肯定。走肇至此，H者可能奇怪我何以是篇累地描述McClintock的研究生涯。也言午是

21、因懸肇者優事遣傅的工作，如同McClintock也是由染色I1的覲察始，McClintock典染色H封照的是玉米的性狀，肇者封照的是人的性狀。由於閑者都是形熊的描述，在I1求數字，追求分子生物的大璟境下，肇者也遭遇鬻(似的困!隹，大家!得優事眼睛看得見的染色醴及人性狀比不上去做眼睛看不見的分子來得吃香，於是肇者決定雨者都來一既做眼睛看得見的染色人性狀(其1T就是病徵)也做眼睛看不見的分子生物贊育生物最近肇者在覲察染色I1的日寺候，也始能奧基因建上層鼾系。例如人六虢染色醴的短臂有一慮相富大的渙色帶(lightband)就像一1大眼睛，我憑教生辨IS六虢染色H的要就是BgroupK有大眼睛的那一修

22、。道封大眼睛其1T就是6P21.3。此慮是MHC(majorhistocompatibilitycomplex)genecluster所在之虞。由於造彳固3.6Mb的癌段內，基因密度高逵43gene/Mb(6虢染色I1平均度熱9.2gene/Mb),可非常generich即G+Cf艮高，因此，呈現出趣明K的渙色帶。此展段的HLA-B基因是人鬻(基因H上最具多形性的癌段(86SNP/kb)。在AcrocentricChromosome(13、14、15、21、22)的短臂K端有所耦衢星(satellite),就像一彳固人H上插了閑朵花，造些南星其K就是ribosomegenecluster的所在

23、。以造檬的眼光看染色就像McClintock看到斑彩玉米株就看到璟狀染色H。McClintock如果你仔余田去H察，每一彳固生物都曾向你透露出她的秘密。它曾告你很多它懸了基因表現而迤化出來的械制。她告生多花日寺多看。她要生隨畤注意看似一目了然的系統背彳爰曙藏的親隹性(complexity)。十九世系己末以前，生物注重覲察。生物家用余己金條及敘述來捕捉自然的奧秘，而不用理t。二十世系已初期，生物漸漸輔型懸一叩瞬科但仍有像McClintock造檬的者軌著於封生物整醴的典趣，重視自然界瞿富的多元性。1940年代分子生物崛起之彳爰，生物早期覲察自然的傅統襄乎斷余留。現代的生物不再是研究活生生的生物H，

24、甚至活械器的科,而是探言寸生物H內分子活勤的科,至於生物本身性狀的燮化即瓢人理曾，造也言午是解析主羲(reductionism)的趣致，但可能也失去了McClintock優玉米的斑彩燮化探究出醇位現象的那槿能力。現在很多1T瞬室事凹用某些系田胞株去研究某些余田胞功能如proliferation，apoptosisangiogenesis的signalingpathwary,但是徙來沒有想遇造些束西封生物的性狀到底有什麼影警？不同的瞬往往只是不同的余田胞，不同余田胞功能，不同signalingpathwary的合，雖隹然崖生不少文及博士但往往牛角尖愈it愈深。我想造是臺灣生物研究的危械。我常常告

25、一些侵秀的年者，要彼smallbiologyit到bigbiology。什麼是bigbiology呢？我想McClintock封玉米的研究就是bigbiology,優生物整性狀，染色H燮化到基因功能的全面層制照就是bigbiology。得具H一黑占，每彳固生物瞽研究者都熟悉一槿或多槿的模式生物系統，優它的性狀(grossappearance)至U染色I1到基因功能可以嫻熟掌握，再以之印瞪室中的某彳固概念，才是生物瞽研究可是可久之th也就是遵循Kroghsprinciple。至於陶床更是如此，言午多人言必If基因，但郤不仔余田覲察clinicalphenotype及laboratoryphenotype。每T固陶床表徵，每一彳固橫瞬數撼，每一弓影像其是音午多基因活勤(geneactivities)的合，端視你有沒有能力去解析，所耦內行看凹道，外行看熟制。臺大一位前輩病理教授一隙海青老自肌在帶領我憑看病理切片的畤候，常我看病理切片，就像在看重影。我憑不可