1、PAGE 注射用* 化學藥品注冊第六類 *制藥有限公司PAGE -PAGE 16-申請分類：已有進口(jn ku)藥品標準 資料編號：8注冊(zhc)分類：化學藥品第6類第二(d r)部分: 藥學研究資料注射用*制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料主要研究者姓名：試驗者姓名： 試驗起止日期：2003.122004.9研究機構名稱：*生化制藥有限公司地址：*生化制藥有限公司電話：原始資料的保存地點：*生化制藥有限公司聯系人：電話：申請(shnqng)機構名稱：*生化(shn hu)制藥有限公司目 錄一、制劑處方(chfng)研究1. 處方(chfng)組成2. 工藝(gngy)過程二、生產工藝流程

2、圖三、處方依據1、處方篩選1.1溶解性試驗1.2 螯合劑和穩定劑的選擇1.3支撐劑選擇2. 工藝篩選2.1 溫度對*含量的影響 2.2活性炭用量的篩選2.3 pH調節劑的選擇 3凍干曲線的確定3.1共熔點測定3.2最高干燥溫度的確定3.3凍干曲線的繪制五、復溶性實驗六、配伍穩定性七、工藝驗證性實驗資料8： 注射用*制劑處方及工藝的研究(ynji)資料及文獻資料一、制劑(zhj)處方研究處方(chfng)：*42.6g氫氧化鈉10g依地酸鈣鈉 9g甘露醇240g加注射用水至3000ml制成1000瓶二、工藝：2.1 準備：用處方量的依地酸鈣鈉清洗配液罐、管道和配液容器。清洗20分鐘。2.2 配液

3、：稱量處方量的氫氧化鈉和依地酸鈣鈉置容器中，加注射用水約2000ml攪拌溶解；將處方量的*加入上述溶液中，攪拌至*完全溶解后，打入配液罐中。稱取處方量的甘露醇用適量的注射用水溶解后，并入配液罐中，加注射用水至全量，加入0.2%（g/ml）的活性炭，60恒溫，攪拌吸附20分鐘脫炭。2.3 pH調節：用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值，將其pH值控制在10.111.1之間。2.4粗慮：上述藥液用0.45m微孔濾膜加壓過濾。2.5 檢測：取藥液適量測pH值、含量及熱原。2.6 精濾：上述藥液用0.22m微孔濾膜加壓過濾。2.7 灌裝：中間體取樣檢查，待檢測合格后，定量灌裝于10ml西林瓶中，

4、半加塞，裝入凍干機。2.8l冷凍(lngdng)：冷凍干燥，待凍干結束后，箱內壓膠塞，出箱并加壓鋁蓋，包裝即得三、生產(shngchn)工藝流程圖西林瓶，膠塞*注射用水氫氧化鈉依地酸鈣鈉溶 解清 洗溶 液溶解甘露醇干 燥溶 液加入藥液體積0.2%的針用活性炭，60保溫吸附20min，濾過，脫炭。滅 菌定 容精 濾中間體檢測定量灌裝冷凍干燥壓塞，鎖鋁蓋包裝，抽檢合格成 品四、工藝(gngy)研究1、處方(chfng)篩選為使本制劑有較好的成型(chngxng)性與溶解性能，依據*的理化性質，我們進行了處方篩選，以選擇最佳的處方，使其達到凍干制品的要求。1.1溶解性試驗 本品為*的冷凍干燥制品，供

5、注射使用。因此首先需要解決*的溶解性能。*具有亞硫酰基苯并咪唑的化學結構，其穩定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。尤其在酸性條件時，*的化學結構可能發生破壞作性變化，出現變色和聚合現象【1】。所以*在水中穩定性差，在酸中分解，對熱不穩定。但在pH12的堿性溶液中穩定存在的特點。為此，我們參照進口藥品質量標準，選用氫氧化鈉為該品的pH值調節劑，并對其用量進行了篩選。方法：稱取*426mg，共2份，分別置于燒杯中，一份加30ml注射用水，搖勻，使*溶解完全；另外一份加配制pH值約為12的氫氧化鈉溶液30ml，搖勻，使*溶解完全。靜置30mim后，觀察溶液的顏色，并測定溶液的

6、pH值和*的含量。結果見表8-1。表8-1 *的溶解性試驗實 驗 號12溶液的顏色棕黃色無色含量（%）87.499.0PH值9.8712.85試驗結果表明：用pH值約為12的氫氧化鈉溶液溶解*后，為澄明無色的液體。測得藥液的PH值和含量無顯著變化。氫氧化鈉(qn yn hu n)的加入量：用氫氧化鈉調節注射用水的pH值，當pH約為12時，加入氫氧化鈉的量為3.3g/L3.4g/L。1.2 螯合劑和穩定劑的選擇(xunz)因為(yn wi)*具有亞硫酰基苯并咪唑的化學結構，其穩定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。在配液過程中由于藥液和配液容器、配液罐及管道的接觸。藥液中必

7、然的會帶入了重金屬離子、氧化性和還原性成分，因此配液時，需用適量的鰲合劑來螯合重金屬離子和防止*被氧化，而使溶液變色。依地酸鈣鈉是常用的螯合劑，并有抗氧化和還原的作用【2】。為此，我們對依地酸鈣鈉的用量進行了篩選。方法：稱取0.4g氫氧化鈉至燒杯中，用120ml注射用水溶解完全后，加入1.704g*至燒杯中，待*溶解完全后，分成四等份，取兩份作為空白溶液，另兩份分別加入藥液體積0.3% 和0.4%的依地酸鈣鈉。分別水浴加熱至60，保持20分鐘，放置近室溫，補加注射用水平衡其體積。計算試驗前后的含量變化，結果見表8-2表8-2 鰲合劑（依地酸鈣鈉）篩選試驗試驗編號1234*（g）1.704氫氧化

8、鈉（g）0.4依地酸鈣鈉（g）空白空白0.090.12加 熱+試驗后含量（%）100.0含量下降值（%）注：“”表示樣品不加熱；“+”表示樣品加熱；試驗結果表明：本品不加依地酸鈣鈉，加熱保溫20分鐘，含量下降明顯約7.22%。相同條件下加入0.3% 和0.4%的依地酸鈣鈉，含量下降2.96%、1.83%，二者無明顯差異。所以我們選擇3試驗結果將亞硫酸氫鈉的量定為0.3%（g/ml）。1.3支撐劑選擇(xunz)因制劑中主藥的濃度較稀，依據(yj)凍干制劑的一般濃度要求（7%25%），需加賦形劑或填充劑。參照相關資料(zlio)，根據常用凍干添加劑的特性及*的理化性質，我們選擇其添加能較好成型與

9、溶解的賦形劑。添加劑選用A、氯化鈉；B、甘露醇。濃度分別為2%、5%、8%。實驗方法：稱取*852mg、氫氧化鈉0.2g及依地酸鈣鈉0.18g。首先用少許（約40ml）水將依地酸鈣鈉、氫氧化鈉溶解，加入*，攪拌溶解。按不同比例分別加入上述賦形劑，溶解后定容至60ml。灌裝（3ml）于西林瓶中，經冷凍干燥，以外觀、溶解性、澄明度為考察指標，結果如表2： 表8-3 支撐劑的篩選添加劑指標外 觀溶解性澄明度氯化鈉2%不成形3分鐘內溶解澄明5%不成形5分鐘內溶解澄明8%表面膜層5分鐘內溶解澄明甘露醇2%不成形速溶澄明5%蜂窩狀速溶澄明8%均勻飽滿速溶 澄明實驗結果表明添加劑選用甘露醇制得的凍干產品，溶

10、解速度較快，復溶情況良好，溶解后藥液澄明，是制備本品較理想的附加劑。根據凍干制劑的成形性，本處方擬選用8%的甘露醇作為添加劑。2、工藝篩選本品為注射劑，應保證熱原物質檢查合格。因熱原具有可吸附性，在配液時，常加入一定量的活性炭吸附熱原，而活性炭對主藥也有一定的吸附作用，為考察活性炭對主藥*的吸附作用，我們進行了活性炭用量的篩選。另外，本品為冷凍干燥制品，凍干曲線是一個非常重要的參數，用以控制升華及最高干燥的溫度，為此我們進行了本品共熔點及最高干燥溫度的粗略測定。2.1溫度對*含量的影響 按處方配制*溶液120ml分成四等份，每份30 ml。一份作為空白對照溶液，另三份置水浴中分別加熱至40、6

11、0、80，密閉，保溫20分鐘，放置近室溫，用注射用水平衡其體積。取樣測含量，以空白對照溶液含量為100%，其余與之比較，結果見表8-4。表8-4 溫度(wnd)對*含量(hnling)的影響原輔料稱樣量（g）*1.704氫氧化鈉0.4依地酸鈣鈉0.36甘露醇9.6溫 度空白對照406080含量（%）100.0試驗(shyn)結果表明：*溶液加熱至80，保溫20分鐘，含量明顯下降。在60以下的注射用水中含量無明顯變化，溶液穩定。因此我們在活性炭吸附熱原的操作中將藥液的溫度控制在60左右。2.1活性炭用量篩選方法：按處方稱取*1.704g、氫氧化鈉0.4g、依地酸鈣鈉0.36g、甘露醇9.6g。按

12、上述方法配制溶液成120ml，平均分成四份，每份30ml。密閉加熱至60，其中一份為空白，另三份分別加入藥液體積0.1%、0.2%、0.3%的針用活性炭（g/ml），恒溫靜止吸附20分鐘，濾過脫炭，加注射用水平衡溶液體積。設試驗前呋塞米的含量為標示量的100%，測定試驗后的含量，計算試驗前后的含量變化。結果見表8-5。 表8-5 活性炭用量篩選試驗編 號1234（g）1.704氫氧化鈉（g）0.4依地酸鈣鈉（g）0.36甘露醇（g）9.6活性炭（g）0.030.060.09脫炭后含量%100.0熱源檢查不合格合格合格合格結論(jiln)：活性炭對*有一定(ydng)的吸附性，在溫度60、吸附(

13、xf)時間20分鐘條件下，吸附量分別為0.56%、1.24%、2.53%。為最大限度地吸附熱原，保證制劑的安全性，將活性炭用量定為0.2%，吸附溫度為60、時間為20分鐘。3 凍干曲線的確定 3.1共熔點的測定方法：按照處方配制樣品。選用一個歐姆表，將電極放入容器中，插入低溫溫度計，開始降溫，當溫度降至-16附近時，測得的電流為零，電阻最大。重復三次實驗，結果見表8-6。表8-6 共溶點的測定實 驗 號123電流為零時的溫度-15.4-15.5-15.3平均值-15.4由本品的共熔點測定試驗結果可知：本品的最低共熔點約為-15.4。3.2 最高干燥溫度的確定照處方配制樣品，放入冷凍干燥機中進行

14、預凍，隨后開啟真空泵，進入升華階段。待冰晶完全消失后，開始升溫，每隔5為一個量程，以固型物的成型性為宏觀考察指標，觀察制劑升溫階段的最高溫度。結果見表8-7。表8-7 最高干燥溫度的確定溫 度2530354045外 觀良好良好良好良好底部有空洞由實驗結果可知(k zh)，溫度高于40對制劑的成型性有影響。因此，我們確定干燥階段(jidun)的溫度以不超過35為宜。一般(ybn)就控制在30左右。3.3 凍干曲線的繪制按處方配制樣品，放入冷凍干燥箱中，凍至-35以下，保溫3小時。打開后箱，開啟真空泵，進入升華階段（升華階段的最高溫度控制在-13以下）。待冰晶完全消失后，關閉冷凍干燥機，按下加熱按

15、鈕，開始緩慢加熱升溫。最后轉入干燥階段（干燥階段的最高溫度不超過30）。具體數據見表8-8，見圖一，圖二。表8-8 凍干曲線的繪制時間（h）冷凝器的溫度（）制品溫度（）板層溫度（）真空度（Pa）0_37.337.4_2_-23.9-27.3_4_-41.7-44.6_6_-45.1-48.3_7-33.3-43.4-41.5110410-47.5-39.7-37.1110214-47.9-36.2-34.810.318-47.2-31.8-29.610.122-48.1-28.3-26.89.826-47.7-25.6-23.29.228-47.6-19.4-9.36.730-47.4-12.

16、5-4.55.332-47.3-2.31.94.234-48.45.910.63.136-48.315.319.12.238-47.620.824.81.740-48.527.228.61.843-48.429.630.11.5圖一 注射用*凍干(dn n)曲線圖圖二 注射用*真空度與時間(shjin)圖 五、復溶性實驗(shyn)方法：取上述凍干制品一支(y zh)，加入經0.45m微孔濾膜濾過的新鮮注射用水5ml，輕微振搖后，放置片刻(pin k)。結果藥液澄清，復溶情況良好。六、配伍穩定性本品為*的凍干制劑，在使用時需用0.9%氯化鈉注射液100ml溶解、稀釋后靜脈滴注，為了考察本品在溶

17、液中的穩定性，我們進行了配伍穩定性試驗。方法：取本品用0.9%氯化鈉注射液100ml溶解，室溫放置6小時，分別在0、1、2、3、6小時取樣，過濾后測含量。以0時的含量為100%，以各時間點樣品的含量、ph值、澄明度為指標，考察本品的配伍穩定性。結果見表8-9。表8-9 注射用*配伍穩定性試驗配伍液體時間（h）澄明度pH值含量（%）0.9%氯化鈉注射液（100ml）0無色澄清9.72100.01無色澄清9.682無色澄清9.673無色澄清9.626無色澄清9.54 結論(jiln)：由本品與氯化鈉注射液的配伍穩定性實驗表明，本品宜用氯化鈉注射液溶解(rngji)，稀釋后靜脈滴注。七、工藝(gngy)驗證性實驗按處方稱取*、氫氧化鈉、依地酸鈣鈉、甘露醇，根據擬定的制劑工藝進行三批樣品加工(批號:040207、040211、040215), 每批6000瓶,考察整個制劑工藝在生產中的可行性。結果見表8-10。表8-10 工藝驗證性實驗(n=3) 批號批號 原輔料040207040211040215*（g）256.7256.4257.1氫氧化鈉（g）6060.660.4依地酸鈣鈉4645546.1甘露醇（g）144114421442外 觀白色疏松塊狀物白色疏松塊狀物白色疏松塊狀物復溶性良好良好良好pH值10.6710.2110.36含量（%）98.4398