1、郁琦反復流產治療進展郁琦反復流產治療進展反復流產治療進展（Repeated Pregnancy Loss, RPL）郁琦 甄璟然婦產科郁琦反復流產治療進展反復流產一次自發流產：76%會在下一次的妊娠中足月妊娠兩次自發性流產：足月妊娠的機會降至70%三次流產：足月妊娠的機會為65%四次自發性流產：60%的機會足月妊娠郁琦反復流產治療進展反復流產的病因病因明確者（50-60%）遺傳性解剖性內分泌性感染性體液抗體（抗心磷脂抗體）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母體免疫反應Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.郁琦反復流產治

2、療進展夫婦染色體異常文獻：14%0.8%，染色體異常比一般人群高出10倍多太原地區1400例習慣性流產夫婦中，染色體異常73例，占5.21%常染色體異常女性顯著高于男性，性染色體異常男性顯著高于女性曹纘孫,等主編1婦產科綜合征1第1版1北京:人民衛生出版社,2003;310344.張月蓮，等. 太原地區1400例習慣性流產的關系夫婦的細胞遺傳學研究. 中國優生與遺傳雜志 . 2005；13 （9）38-39郁琦反復流產治療進展胚胎染色體異常314份自然流產絨毛標本分析染色體核型，檢出異常核型130例，檢出率41.4%29例RPL病史的夫婦共38次流產的絨毛標本，14例（36.8）染色體異常北京

3、協和醫院IVF/ICSI后流產絨毛染色體檢查共47例培養失敗：8例正常：23例異常：16例，39%余世瑢，等. 314例早期自然流產絨毛的染色體分析. 中國優生與遺傳雜志. 2000，8:48-51唐振華, 等. 習慣性流產夫婦外周血及絨毛染色體分析, 實用婦產科雜志 198;5:265-6 郁琦反復流產治療進展郁琦反復流產治療進展內分泌及代謝異常 黃體功能不全 多囊卵巢綜合征高濃度的LH導致卵母細胞過早成熟 高催乳素血癥 直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能 糖尿病及甲狀腺功能異常 ?郁琦反復流產治療進展葉酸、B組維生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人類細胞和組織

4、生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質中的甲硫氨酸葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉換維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶葉酸是體內甲基的供體缺乏可導致MTHFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積 郁琦反復流產治療進展高同型半胱氨酸內皮毒性作用自身氧化作用，產生羥自由基、過氧化氫等氧自由基一氧化氮合成酶受到抑制內皮細胞表型發生改變，干擾纖溶酶原激活物的結合位點改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡刺激血管平滑肌細胞增生致血栓作用促進血栓調節因子的表達激活蛋白C和凝血因子、血小板內前列腺素合成增加，促進血小板粘附和聚集脂肪、糖、蛋白代謝紊亂郁琦反復流產治療進展治療補充

5、葉酸和維生素：研究發現即使葉酸水平未降低的患者，補充葉酸和維生素也可促進Hcy代謝限制甲硫氨酸的攝入，飲食中減少動物蛋白攝入量郁琦反復流產治療進展妊娠期淋巴細胞表面上的P-受體Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+P PP PPIBF+(34 kDa蛋白質)滋養層郁琦反復流產治療進展封閉因子的作用Th1 : T輔助細胞1型NK : 自然殺傷細胞非對稱抗體Th1向Th2轉化 抑制NK 細胞郁琦反復流產治療進展抗心磷脂抗體（antiphosfolipid abtibosy, APA）50%60%的RPL可

6、能與免疫功能異常有關抗磷脂抗體抗細胞核抗體甲狀腺抗體抗磷脂抗體綜合征(antiphosphlipidsyndrome, APS)：指抗磷脂抗體（APA）陽性并伴有血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象郁琦反復流產治療進展APA升高的危害凝血作用于血管內皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產生，促進血管收縮及血小板聚集與血小板磷脂結合，誘導血小板的粘附與活化與2GP-1的結合抑制了2GP-1的抗凝血活性直接干預受精卵的發育、著床和胚胎的生長抑制細胞滋養細胞分化為合體滋養細胞，使胎盤-HCG合成和分泌減少抑制滋養細胞增殖減弱滋養細胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄RPL中APA陽性率為14.29

7、%，其中2次流產者為12.73%，而3次以上流產者為15.18%，而正常婦女ACA檢出率為6.73肖云山，林其德. 自身免疫型習慣性流產的病因、 病機、 診斷和治療. 實用婦產科雜志，2005,21:72-74郁琦反復流產治療進展RPL的免疫學檢查和干預的評價檢測治療被證實的狼瘡抗凝對抗磷脂抗體綜合癥抗凝治療抗心磷脂抗體水平（IgG或IgM）有潛在前景但研究不充分的抗磷脂酰絲氨酸水平補充孕酮NK細胞檢測給少數病人靜脈注射免疫球蛋白抗-2-糖蛋白1水平強的松誤導的、無效的或潛在有害的使用過多的抗體組合抗父系細胞毒抗體白細胞注射治療混合淋巴細胞培養活性實驗白細胞抗體檢測父系HLA配型外周Th1/T

8、h2細胞因子譜抗核抗體檢測郁琦反復流產治療進展RPL臨床檢測項目絨毛染色體：明確是否為散在偶發因素遺傳因素：雙方染色體感染因素：TORCH、TB相關檢查內分泌代謝因素月經24天：FSH、LH、PRL、E2、T黃體中期：（E2、P）3次甲狀腺功能空腹和餐后2小時血糖血葉酸、VitB12、紅細胞內葉酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宮輸卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗體狼瘡抗凝物血型、Rh因子郁琦反復流產治療進展原因不明的RPL 嚴格排除已知病因50%以上原因不明目前認為與同種免疫有關胎母界面滋養細胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表達蛻膜免疫調節細胞及其相關的免疫抑制因子等封閉抗體目前的檢查方法

9、尚有待完善，還不能作為檢測指標郁琦反復流產治療進展抗凝治療針對APA（）方法阿司匹林肝素郁琦反復流產治療進展抗凝治療方法肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次治療3個月，孕后持續用藥至危險期之后或孕3個月，使用肝素時需監測凝血指標安全性阿司匹林100mg/日以下的劑量對胎兒無致畸作用不會造成出血傾向郁琦反復流產治療進展免疫抑制劑潑尼松國內常用劑量：2.5mg10mg/日國外常用劑量：20mg30mg /日療程孕前3個月或確定妊娠開始過危險期或孕3個月停，亦有整個孕期連續使用療效尚不能確定郁琦反復流產治療進展糖皮質激素202名反復流產患者隨機分為阿司匹林組和潑尼松組

10、有各種抗體問題抗核抗體抗DNA抗體抗淋巴細胞抗體抗心磷脂抗體狼瘡抗凝物usagerate of live birth prednisone0.5 to 0.8 mg per kilogram of body weight per day66%aspirin100 mg per day56%(P0.05)Regan, L, Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000 盡管糖皮質激素有抗炎和免疫抑制的作用，但在預防反復流產方面，尚未見到明確的作用郁琦反復流產治療進展免疫治療同種免疫型自身免疫型特殊類型郁琦反復流產治療進展主動免疫治療免疫原

11、采用丈夫或健康無關第三個體淋巴細胞每療程包括2次，每次免疫劑量為2010630106個淋巴細胞，每次免疫間隔時間3周孕前及孕后各一療程郁琦反復流產治療進展免疫治療的系統分析20項高質量臨床研究的系統分析顯示，與對照組相比行免疫治療組的活產率無明顯提高Porter, TF. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2006免疫治療類型OR and 95% CI 研究數目參加人數男方淋巴細胞免疫OR 1.2395% CI 0.89-1.7012641第三方淋巴細胞免疫OR 1.39 95% CI 0.

12、68-2.823156滋養層膜滴注免疫球蛋白OR 0.4095% CI 0.11-1.45137靜脈內滴注免疫球蛋白OR 0.9895% CI 0.61-1.588303郁琦反復流產治療進展3項RCT研究和2項隊列研究，關于免疫治療與對照組的比較 特別針對IVF后流產的患者參加者共373名 靜脈內滴注免疫球蛋白的患者與未治療對照組相比活產率明顯提高Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006免疫治療的系統分析郁琦反復流產治療進展各研究間差異大免疫治療制劑不同治療時間不同（受孕前、受孕后、受孕前后）劑量不同患者的免疫異常類型不同有些對照組接受附加治療，如肝素和阿

13、司匹林，還有些對照組無任何治療國內研究的妊娠成功率普遍高于國外研究研究組中多無絨毛染色體檢查大多采用聯合治療免疫治療相關研究的問題因此，免疫治療的確切方法和效果尚不明確郁琦反復流產治療進展孕婦劑量早孕期流產率活產率潑尼松黃體酮阿司匹林葉酸5020 mg/日20 mg/日100 mg/日5 mg 隔日一次19%77%對照組5263%35%聯合治療（標準治療、雞尾酒療法）(P = 0.04) Tempfer, CB. Fertil Steril 2006郁琦反復流產治療進展不明原因RPL治療阿司匹林75100mg/日潑尼松2.5mg10mg/日葉酸1mg/日或復合維生素微量元素1/日三個月后試妊娠BBT升高5日后地屈孕