1、抗心律失常藥的機制和研究進展概述心率：60-100次/分心律失常 包括心動節律和頻率異常，是由于心臟沖動形成和傳導異常所致，分為快速型、緩慢型心律失常 概述心律失常的分類緩慢型(100次/分） ：如心房纖顫、心房撲動、陣發性室上性心動過速、室性心動過速和過早搏動等，將用本章所講的抗心律失常藥物治療。心律失常也可以采用非藥物療法，如采用起搏器、心臟復律、導管消融術和外科手術等。 第一節 心律失常的電生理學基礎 一、正常心肌細胞電生理特性按照電生理特性，心肌細胞可分為兩類： 工作細胞 自律細胞 工作細胞:心房肌、心室肌 胞漿內含有大量肌原纖維 特點：具有收縮功能 還有興奮性、傳導性 特殊傳導系統(

2、自律細胞)，竇房結、房室結、房室束支（His束） 特點：具有自律性， 有自動產生節律的能力， 有興奮性、傳導性。胞漿中沒有肌原纖維因而無收縮功能 心肌細胞正常心肌電生理心肌細胞可分為兩類無論工作細胞還是自律細胞，其電生理特性都與細胞上的離子通道活動有關，跨膜離子流決定靜息膜電位和動作電位的形成。目前心律失常藥物治療作用有關的電流有鈉電流（ INa）心臟上鈣電流（ICa）,起搏電流 (If ),超快速成分(Ikur)，緩慢成分(IKS )，快速成分(Ikr）由于兩類細胞動作電位時程中參與的電流不同，導致動作電位特征不同，心肌細胞又可分為快反應細胞和慢反應細胞。心肌細胞的類型快反應細胞（快反應電位

3、）：心房肌，心室肌，浦氏纖維，除極由鈉內流所致。慢反應細胞（慢反應電位）：竇房結，房室結，除極由鈣內流所致。自律細胞（竇房結，房室結，浦氏纖維） 非自律細胞（心房肌，心室肌）一 心臟的電生理學基礎參數 快反應細胞 慢反應細胞靜息電位 -80-95mV -40-65mV0期去極化電流 INa ICa0期除極最大速率 200700V/s 115V/s超射 +20+40mV -5+20mV閾電位 -60-75mV -40-60mV傳導速度 興奮性恢復時間 3期復極后 3期復極后 1050ms 100ms以上4相自動除極電流 If Ik, ICa, If表1 快反應細胞和慢反應細胞電生理特性的比較1.

4、靜息電位 （resting membrane potential ，RP） 細胞在靜息時，膜電位呈外正內負的極化狀態，所測得的電位差為靜息膜電位。2.動作電位（action potential，AP）心肌細胞興奮引起膜去極和復極過程形成動作電位。 心肌細胞膜電位K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012340相：快速Na+內流，Vmax1相：K+外流2相：Ca2+，Na+內流 ， K +外流3相：K +外流4相：靜息期0相1相2相3相4相非自律細胞的膜電

5、位維持在靜息水平，自律性細胞由于Ca2+，Na+緩慢內流，發生舒張期自發性緩慢除極-稱為自發性舒張期除極.動作電位（分5個時相）. 3.動作電位時程(action potential duration, APD) 指0相3相末的時間，為膜電位恢復所需時間,其長短與膜對K+的通透性有關mv30 0-70-900相Na+內流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內流3相K+外流4相APDSA 結細胞膜電位 (mV)0 -50200 msecIf or 起搏電流Ca2+ 通道K+ 通道竇房結細胞AP的形成跨膜離子流與膜靜息電位和動作電位的關系. 鈉電流（ INa）：存在于心房肌，心室肌，浦氏纖維，使心肌

6、細胞產生快速除極 ，通道開放產生內向鈉電流（ INa） .功能是維持細胞興奮性及維持其傳導性.心臟上鈣電流（ICa）： T-型鈣電流，在較低電壓激活，失活快 L-型鈣電流 T-型鈣電流：叁與心臟自律性和血管張力的調節.瞬時外向鉀電流（ Ito ）：叁與動作電位1相期復極過程.此類鉀通道在去極明顯時才激活.有兩種成分 非鈣依賴性的Ito1. 鈣依賴性的Ito2 Ito1是電壓門控K電流，激活迅速. 對鉀通道阻斷劑四氨其吡啶（4-AP）敏感 Ito2的激活依賴細胞內鈣，延遲整流鉀電流（IK）； IK包含三種電流成分緩慢成分IKS ，激活慢快速成分Ikr，激活迅速，有失活過程，有內向整流特性，. 類

7、抗心律失常藥，阻斷Ikr通道使APD延長.IKS， Ikr是動作電位2，3相的主要復極電流.超快速成分Ikur，存在心房，超快速激活，對心房肌復極有重要作用，房性心律失常的發性有關系. 內向整流鉀電流（ IK1）叁與動作電位3相復極晚期及4相靜息膜電位的維持. 起搏電流 (If ) ：If 非特異性陽離子電流，Na+， K+共同攜帶的離子電流。 If 在膜電位-50MV時被激活. If 受神經遞質的調節，腎上腺素促進If的激活，使If電流增加使心率加快。乙酰膽堿抑制，使心率減慢.1）自律性：組織和細胞在沒有外來刺激的條件下，自動發生節律性興奮。 4相自動除極速率（斜率）決定自律性 快反應自律細

8、胞：心房傳導組織、房室束、浦氏纖維. 除極是快速Na+內流所致。 4相自動除極速率主要由起搏電流（ If ）決定. 慢反應自律細胞： 竇房結、房室結等， 除極由緩慢Ca2+內流所致。4相自動去極是由延遲整流鉀電流逐漸減小，而起搏電流(If )、T-型鈣電流和L-型鈣電流逐漸增強所致。心肌細胞電生理特性-30 0-90440123心室肌 快反應電位與慢反應動作電位時程中的叁于電流 0-40-8002344竇房結閾電位If or 起搏電流ICa（L）ICa（T）If膜反應性;決定傳導速度的重要因素。 動作電位0相除極化速率(Vmax)決定傳導性；一般膜電位大，0相上升速度快、振幅大， 傳導速度就快

9、；反之則傳導減慢。2）膜反應性和傳導速度膜反應性是指不同的膜電位水平與其所激發的0相最大上升速率(Vmax)之間的關系快反應細胞除極速率取決于Na+內流，慢反應細胞除極速率取決于Ca2+內流.V/s600300-100-75-50mV正常膜反應曲線奎尼丁有效不應期 復極過程中膜電位恢復到-60至-50mV時，細胞才對刺激發生可擴布的動作電位。從除極開始到這一段時間即為有效不應期（ERP）， 它反映鈉通道恢復有效開放所需的最短時間。 正常心肌的電生理ERP與APD的關系（1） 二者同向關系，ERP在APD內，若APD延長則ERP延長。（2）“ERP相對延長”指APD和ERP均縮短，但APD縮短更

10、顯著，即ERP/APD比值增加。 第二節 心律失常發生機制（一）沖動形成障礙1、沖動形成異常-自律性增高： 決定自律性增高因素： 最大舒張電位與閾電位之間的距離 4相舒張期自動除極速率 病因：電解質紊亂（高血鈣、低血鉀）、藥物中毒交感神經活性增加，竇房結功能降低等. 后果：異常自律性增高向周圍組織擴布發生心律失常。2.后除極和觸發活動： 后除極是在一個動作電位中繼0相除極后提前發生的除極，其頻率較快，振幅較小，膜電位不穩定，當達到閾電位，容易引起異常沖動發放，即觸發電位。后除極分為早后除極：遲后除極：早后除極（ ）發生在完全復極之前的2或3時相中，主要是由于Ca2+內流增多所引起的。由APD過

11、度延長引起。誘發因素：延長APD的因素如藥物，胞外低鉀.早后除極所觸發心律失常是Q-T間期延長并發生惡性心律失常（尖端扭轉型心動過速）常見。鈣拮抗-抑制鈣內流，消除心律失常利多卡因-促進K +外向電流防止發生早后除極mVt(s)23早后除極遲后除極：（）發生在完全復極之后的4相中，是細胞內Ca2+過多，誘發短暫Na+內流所致。誘發因素：強心苷中毒，心肌缺氧， 細胞外高鈣.鈣拮抗劑療效較好。 mVt(s)44遲后除極（二）沖動傳導障礙折返激動 (reentry)是引發快速型心律失常的重要機制.折返是指一個沖動下傳后，又順著另一環型通路折回，并可再次興奮原已興奮過的心肌。病理條件下心肌細胞傳導障礙

12、是誘發折返原因. 在心房，心室存在多個折返環路時可誘發心房顫動，心室顫動.單次可表現早搏；多次可表現心動過速（陣發性室上性、室性等）蒲氏纖維末梢正常沖動傳導、單向阻滯及折返ABCABC折返激動形成條件: A.解剖學及生理學上具有環行通路 B.單向傳導阻滯 ：（包括傳導減慢、傳導阻滯及單向傳導阻滯）。 C. 相鄰細胞ERP長短不一致也可引起折返。 正常沖動傳導ABC 折返激動的形成機制ABC單向阻滯（三）基因缺陷 心律失常的發生離子通道功能亢進或低下，其原因是由于通道基因突變使蛋白質結構發生改變，造成細胞膜通道蛋白表達減少有關.目前第一個被肯定由基因缺陷引起的心肌復極異常的疾病，Q-T間期延長綜

13、合征（long QT syndrome, LQTS）是由基因缺陷引起復極化異常的心肌細胞離子通道疾病，表現為心電圖Q-T間期延長出現尖端扭轉型室性心動過速并發生暈厥及猝死.心律失常發生機制現已鑒定出，LQTS是3個突變基因； 第11號染色體上的KVLQT1基因.編碼Iks通道. KvLQT1基因突變引起Iks缺陷（Iks電流減小） 第7號染色體上的HERG基因，編碼Ikr通道. HERG基因突變導致Ikr缺陷（Ikr電流減小） Q-T間期延長. 第3號染色體上的SCN5A基因，編碼心肌鈉通道. SCN5A基因突變，鈉通道失活障礙 緩慢鈉內流，引起APD延長，膜電位不穩定，產生EAD.由于以上基

14、因突變造成通道功能異常，心肌復極化減慢導致Q-T間期延長.第二節 抗心律失常藥的基本作用機制及分類 （一）降低自律性1，減慢4相自動除極速率 3，促進鉀外流而增加最大舒張電位，使膜電位和閾電位之間的距離加大。 一、作用機制 2，降低4相斜率（-R阻斷，降低CAMP而減小If），4.提高動作電位的閾值(鈉或鈣通道阻滯藥)5.增加靜息膜電位絕對值(腺苷或乙酰膽堿)6.延長APD(鉀通道阻滯藥)（二）減少后除極和觸發活動1、減少早后除極 縮短APD的藥物2、減少遲后除極 減少鈣內流或鈉內流的藥物能減少遲后除極。（三）改變膜反應性而改變傳導性，終止或消除折返激動1、膜反應性， 傳導，取消單向傳導阻滯，

15、終止折返.2、膜反應性，減慢傳導（-R拮抗劑、鈣通道阻滯藥），變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返。3、延長ERP：鈉、鉀和鈣通道阻滯藥（四）延長ERP:絕對延長ERP：延長APD、ERP，但ERP延長更顯著。 相對延長ERP：縮短APD、ERP，但APD縮短更顯著。 相鄰細胞不均一的ERP趨向均一性。心律失常的治療（一）藥物治療應用常用的-類抗心律失常藥物及其它的具有抗心律失常作用的藥物，如地高辛、腺苷、硫酸鎂等。（二）電學治療（三）基因治療近年來的一個研究趨向是心律失常的基因治療，即通過轉送目的基因到靶細胞獲得表達來治療基因缺陷疾病。在心血管疾病應用較早的有轉入-腎上腺素受體和肌漿網鈣泵改善心衰

16、；（一）抗心律失常藥分類根據藥物作用的電生理特點將藥物分為四類。1類抗心律失常藥物 阻斷心肌和心臟傳導系統的鈉通道，降低動作電位0相除極上升速率和幅度，減慢傳導速度，延長APD和ERP。對靜息膜電位無影響。根據藥物對鈉通道阻滯作用的不同，又分為三個亞類，即a、b、c。a類 適度阻滯鈉通道，延長ERP最為顯著，藥物包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。b類 輕度阻滯鈉通道，降低自律性，藥物包括利多卡因、苯妥英鈉、美西律等。c類 明顯阻滯鈉通道，減慢傳導性的作用最強。藥物包括普羅帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。2類抗心律失常藥物 受體阻滯藥，抑制交感神經興奮所致的起搏電流、表現為減慢4相舒張期除極速率而降低自

17、律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導性。 藥物包括：普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。3類抗心律失常藥物 延長動作電位時程藥，抑制多種鉀電流，藥物包括：胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨等。4類抗心律失常藥物 鈣通道阻滯藥，包括維拉帕米和地爾硫zhuo等。二、抗心律失常藥物的分類（一）阻滯鈉通道（二）阻斷心臟受體（三）延長復極過程 APD及ERP（四）阻滯鈣通道二、類受體阻斷藥 代表藥：普萘洛爾 三、類鉀通道阻滯藥代表藥：胺碘酮 一、類鈉通道阻滯藥1.A類 適度阻滯：奎尼丁等2.B類 輕度阻滯：利多卡因3.C類 明顯阻滯：氟卡尼、 普羅帕酮 四、類鈣拮抗藥代表藥：維拉帕米 第三節 臨床常用抗心律失常藥

18、一 、類 鈉通道阻滯藥（一）a類藥 適度阻滯Na+通道，抑制心肌細胞膜K+、Ca2+通透性。奎尼丁（quinidine）【體內過程】 生物利用度為70%80% 血漿蛋白結合率約80% 消除t1/2為57h 主要經過肝臟P450氧化代謝，其羥化代謝物三羥奎尼丁仍有藥理活性。其代謝物及原形經腎排泄。奎尼丁與心肌細胞膜鈉通道蛋白結合并阻滯Na+內流。抑制心肌細胞膜K+、Ca2+通透性。 該藥還具有阻斷M受體和阻斷外周血管受體作用。 Quinidine 對心室肌細胞APD和ERP的影響 1. 降低自律性 2. 減慢傳導 3. 延長不應期【臨床應用】 廣譜抗心律失常藥 房顫 房撲 室上性和室性心動過速

19、頻發室上性和室性期前收縮【不良反應】 胃腸道反應 “金雞納反應” 房室及室內傳導阻滯 室性心動過速或室顫 奎尼丁暈厥 低血壓1心率減慢（60次/分）2收縮壓下降（30%）停藥指征【藥物相互作用】 使雙香豆素、華法林抗凝血作用增強 肝藥酶誘導劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝 西咪替丁、鈣通道阻滯藥減慢奎尼丁在肝臟的代謝 奎尼丁降低地高辛腎清除率普魯卡因胺（procainamide）用于室性心動過速，作用快，靜脈注射或滴注用于搶救危急病例。可引起低血壓。長期應用，少數患者出現紅斑狼瘡綜合征。(二)b類藥 輕度阻Na+內流，減慢傳導，降低自律性,縮短APD，相對延長ERP利多卡因（lidocain

20、e）【藥理作用與機制】對激活和失活狀態的鈉通道都有阻滯作用，當通道恢復至靜息狀態時，阻滯作用迅速解除。心房肌細胞動作電位時程短，鈉通道處于失活狀態的時間短，因此利多卡因對房性心律失常的療效差。對除極化組織的鈉通道（處于失活狀態）阻滯作用強，因此對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強抑制作用。能減小動作電位4相去極化斜率，降低自律性。 【體內過程】 肝臟首過消除70% 宜靜脈滴注給藥 血漿蛋白結合率為70% 消除t1/2為2h【臨床應用】 利多卡因首選用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強心苷中毒所致室性心動過速或室顫。亦可用于心肌梗死急性期，以預防心室纖顫的發生。【不良反應與注意事項】

21、中樞神經系統 頭昏、嗜睡或激動不安、感覺異常。心血管系統 心率減慢、房室傳導阻滯和低血壓。禁忌：、度房室傳導阻滯 西咪替丁和普萘洛爾可增加利多卡因的血藥濃度。 主要用于治療室性心律失常，特別對強心苷中毒引起的室性心律失常有效。苯妥英鈉（ phenytoin sodium）(三)c類藥明顯阻滯Na+通道，減慢傳導普羅帕酮（propafenone ）【體內過程】 肝臟首過消除血漿蛋白結合率95%97%【藥理作用與機制】 普羅帕酮通過明顯抑制Na+內流而發揮作用。 1.抑制0期及舒張期Na+內流作用強于奎尼丁，減慢傳導(心房、心室和浦肯野纖維)。 2.降低普肯耶纖維自律性。 3.延長APD和ERP，

22、但對復極過程影響弱于奎尼丁。 4.大劑量還有輕度的受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用。【臨床應用】 室上性和室性期前收縮室上性和室性心動過速伴發心動過速和心房顫動的預激綜合征限于治療危及生命的心律失常【不良反應】 房室傳導阻滯，充血性心衰，直立性低血壓，心律失常。 肝腎功能不全時應減量。心電圖QRS延長超過20%以上或Q-T間期明顯延長者，宜減量或停藥。二、類 腎上腺素受體阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥（-Adrenegic Receptor Antagonists）能阻斷腎上腺素能神經對心肌的受體效應，同時具有阻滯鈉通道和縮短復極過程的作用。表現為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上

23、升速率而減慢傳導。普萘洛爾（propranolol）醋丁洛爾（acebutolol）阿替洛爾（atenolo）美托洛爾（metoprolo）常用藥物艾司洛爾（esmolol）普萘洛爾（propranolol）【藥理作用與機制】 抗心律失常作用機制： 競爭性阻斷受體，能有效抑制腎上腺素能受體激活所介導的心臟生理反應（如心率加快、心肌收縮力增強，房室傳導速度加快等）。 抑制Na+內流，具有膜穩定作用。普萘洛爾主要用于室上性心律失常。 1受體阻斷藥:美托洛爾（metoprolol）作用特點： 選擇性阻斷 1 受體，抑制竇房結、房室結的自律性和傳導性。對兒茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，對急性心肌梗死患者，可明顯減少室性心動過速及室顫的發生，從而減低病死率。胺碘酮（amiodarone ）【體內過程】 消除t1/2長達數周 血漿蛋白結合率達95%【藥理作用與機制】 1.胺碘酮對多種心肌細胞膜K+通道有抑制作用，明顯延長APD和ERP。 2.對Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低竇房結和普肯耶纖維的自律性、傳導性。 3.胺碘酮尚有非競爭性拮抗、腎上腺素能受體作用和擴張血管平滑肌作用，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。 【臨床應用】 治療心房撲動、