1、會計學1講題一直擊講題一直擊ASCVD關(guān)注冠心病患者的腎關(guān)注冠心病患者的腎臟安全性臟安全性第1頁/共44頁在我國，ASCVD帶來的疾病負擔占全國慢病負擔的50%以上1卒中卒中/TIA/TIA700700萬萬2 2心肌梗死急性冠脈綜合征冠脈血運重建術(shù)冠脈血運重建術(shù)穩(wěn)定/不穩(wěn)定心絞痛冠心病冠心病20002000萬萬250250萬萬2 2糖尿病糖尿病1.141.14億億3 3血脂異常血脂異常2 2億億4 4ASCVDASCVDASCVD高危人群高危人群高血壓高血壓2.72.7億億2 21. 2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmoniou

2、s life in China2. 中國心血管報告20133. Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-594. 中國心血管報告2011第2頁/共44頁1. Watabe H, et al. Int J Cardiol. 2014 Jun 1;174(1):57-632. Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1448-54 3. Kumai Y, et al. Neurology. 2012 Jun 12;78(24):1909-154. Zhou Y, et al. BMC

3、 Nephrol. 2013 Nov 16;14:2535. Yoshida T, et al. Hypertens Res. 2009 May;32(5):411-8.CKDCKD（chronic kidney disease, chronic kidney disease, 慢性腎病）定義為：腎小球濾過率（慢性腎病）定義為：腎小球濾過率（estimated estimated glomerular filtration rateglomerular filtration rate，eGFReGFR) )60mL/min/1.73m60mL/min/1.73m2 2和和/ /或蛋白尿或蛋白尿

4、34.7%34.9%32.2%30.9%急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征1穩(wěn)定性冠心病穩(wěn)定性冠心病2缺血性卒中缺血性卒中3糖尿病糖尿病4合并合并CKD患者比例患者比例34.0%高血壓高血壓5ASCVD及高危患者：30%以上伴有慢性腎臟疾病(CKD)第3頁/共44頁平均每100個成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822第4頁/共44頁霍勇,何華. 北京大學學報;2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4回顧性分析，入選3589名接受過介入治

5、療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化 MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）ACS患者應謹防使用對腎臟有損害的藥物，否則會雪上加霜！第5頁/共44頁Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003 Jul 15;139(2):137-47腎臟功能ASCVD正常腎臟損害（蛋白尿/血尿）eGFR降低腎功能衰竭（ESRD)死亡合并癥（卒中/心梗等）危險因素(高血壓/糖尿病/吸煙）第6頁/共44頁 Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114;2850-2870組織損傷（MI、卒中、腎功能不全、外周動脈疾病）病理

6、性重構(gòu)靶器官受損早期組織功能障礙氧化應激炎癥反應動脈粥樣硬化/進行性心血管疾病終末器官衰竭（心衰、腎衰）危險因素死亡動脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機制之一動脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機制之一第7頁/共44頁Schaeffner ES, et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Aug;14(8):2084-91總膽固醇水平（mg/dl）00.511.522.5血清肌酐1.5 mg/dl 的風險90%第21頁/共44頁2014 NLA血脂管理建議：血脂管理建議：將將CKD(3/4期期)患者納入患者納入ASCVD高風險人群，高風險人群，推薦積極啟動他汀治療推薦積極啟動他汀治

7、療*慢性腎病3B期：GFR 30-44mL/min/1.73m2；慢性腎病4期：GFR 15-29mL/min/1.73m2)危險分層標準LDL-CLDL-C 參考值參考值高危3個主要ASCVD危險因素糖尿病(1型或2型)伴0-1個其他主要ASCVD危險因素且無終末靶器官損害3B或4期*慢性腎病LDL-C190mg/dl100mg/dL若無禁忌，應采用中或高強度他汀作為起始治療。中強度他汀定義為LDL-C降幅30-50%的日劑量，其中包括阿托伐他汀10-20mg；高強度他汀定義為LDL-C降幅50%的日劑量，其中包括阿托伐他汀40-80mg。Jacobson TA, et al. J Clin

8、 Lipidol. 2014;8(5):473-88 ASCVD風險評估（部分節(jié)選）第22頁/共44頁National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. 推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀他汀或他汀聯(lián)合貝特類藥物)來降低糖尿降低糖尿病和病和CKD患者的主要動脈粥樣硬化患者的主要動脈粥樣硬化事件事件，其中包括接受腎移植的患者（IB）第23頁/共44頁European Heart Journal (2011) 32, 598610該項是對4040例大于65歲的腎血管疾病患者進行的人群隊列研究，中位隨訪年數(shù)為3.3

9、年，其中42（n=1682）的患者接受了他汀治療第24頁/共44頁Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356無論一級預防還是二級預防，無論是糖尿病還是CKD均推薦阿托伐他汀為一線降脂治療人群他汀推薦一級預防(用QRISK2評估10年心血管風險10%及年齡85歲的患者)阿托伐他汀 20mg 1型糖尿病(年齡40歲以上，或糖尿病病程超過10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險因素的患者)阿托伐他汀 20mg 2型糖尿病(用QRISK2評估10年心血管風險10%的患者)阿托伐他汀 20mg二級預防阿托伐他汀 80mg*慢性腎臟疾病(CKD) （心血管疾

10、病的一級、二級預防）(eGFR60 mL/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀 20mg*在中國可根據(jù)患者實際情況酌情考慮使用合適劑量第25頁/共44頁Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50.ALLIANCE研究腎臟亞組：納入2442例CHD伴血脂異常的患者，其中579例基線時伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探討阿托伐他汀與常規(guī)治療相比對心血管預后的影響。主要終點：隨機入組至首次發(fā)生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心臟驟停復蘇、血運重建和需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）的時間.ALLIA

11、NCE28%發(fā)生主要心血管事件的發(fā)生主要心血管事件的患者比例（患者比例（% %）隨機化后時間（年）腎功能亞組腎功能亞組第26頁/共44頁Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1448-54 32%主要CVD事件*發(fā)生率年TNT研究亞組分析強化阿托伐他汀治療對CHD伴或不伴CKD患者的療效。共入選10,001例臨床確診的CHD患者，其中3,107例CHD合并CKD患者（MDRD eGFR60mL/min/1.73m2）。患者隨機分為為阿托伐他汀80mg/天組或阿托伐他汀10mg/天組，治療6年。研究主要終點為主要心血管事

12、件(包括CHD死亡，非致死性非手術(shù)操作相關(guān)性MI、心臟驟停后血運重建、致死或非致死性卒中）。腎功能亞組腎功能亞組第27頁/共44頁腎功能衰竭。American Heart Journal.2010;160:785-794 e10第28頁/共44頁American Heart Journal.2010;160:785-794 e10SHARP研究：依折麥布研究：依折麥布+辛伐他汀辛伐他汀聯(lián)合聯(lián)合治療降低治療降低慢性腎功能不慢性腎功能不全全患者主要患者主要ASCVD風險風險17%，但未能，但未能延緩腎功能衰竭延緩腎功能衰竭36%43%20%37%43%0%5%10%15%20%25%30%35%4

13、0%45%三期腎病四期腎病五期腎病 微量蛋白尿大量蛋白尿三期腎病(eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2）四期腎病（eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2）五期腎病（eGFR b15 mL/min/1.73 m2）微量蛋白尿(ACR 30 and 300 mg/g)大量蛋白尿(ACR N300 mg/g)未透析患者百分數(shù) 15.10%17.60%13.5%14.0%14.5%15.0%15.5%16.0%16.5%17.0%17.5%18.0%治療組安慰劑組治療組安慰劑組主要血管事件(（%）P=0.001217%第29頁/共44頁FDA關(guān)于他汀類藥物風險的增加意見他汀預

14、防心血管事件的價值是明確的他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們需要關(guān)心和了解不良反應的相關(guān)知識/第30頁/共44頁 四類他汀都檢測到急性腎衰的信號，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關(guān)性處于臨界值 未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號00.511.52急性腎衰非急性腎衰血肌酐升高普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀Proportional reporting ratio (PRR) 未檢測到未檢測到PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. 信號：藥物相關(guān)的不良反應事件第31頁/共44頁eGFR改變CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改

15、變0.18ml/min/1.732/年P(guān) = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis

16、.2009; 53:741-750Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 567575CKD-慢性腎臟疾病；慢性腎臟疾病；eGFR-估算腎小球濾過率；估算腎小球濾過率；CrCl-肌酐清除率肌酐清除率CARDS糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰劑GREACE冠心病+CKD立普妥24mg vs 常規(guī)治療TNT冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE冠心病+CKD立普妥40mg vs 常規(guī)治療IDEAL冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg臨床研究一致顯示臨床研究一致顯示阿托伐他汀對腎臟無不良影響阿托伐他汀對腎臟無不

17、良影響第32頁/共44頁 研究觀察阿托伐他汀治療對比安慰劑，或高劑量對比低劑量對腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)發(fā)生風險的影響。主要終點為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件 在24項阿托伐他汀與安慰劑的對照研究中， 腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風險無顯著差異 (0.04% vs 0.10%, p=0.162)Am J Cardiol. 2014 Apr 3.High vs. Low Dose statinsTrial2 4439 1 4449TreatmentEvents NControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 429

18、5Statins vs. PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945OR(95% CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)Favors treatment Favors Controls第33頁/共44頁第34頁/共44頁阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的經(jīng)腎臟排泄（無須調(diào)整劑量）其它他汀類藥物的調(diào)整劑量（NKF推薦）： 辛伐他汀和洛伐他汀：如果GFR30 mg/mL，劑量須減少50% 普伐他汀：毋須劑量調(diào)整（藥品說明書：腎功能損害患者應從10mg QD劑量開始） 瑞

19、舒伐他汀：NKF指南中未進行討論（藥品說明書：對于未進行透析的嚴重慢性腎功能不全患者肌酐清除率30mL/min，應從5mg劑量開始，且不能超過10mg） 匹伐他汀：NKF指南中未進行討論（藥品說明書：對于伴有中度和重度腎功能損害的患者GFR分別為30-59 mL/min/1.73 m2和15-29 mL/min/1.73 m2，未接受血液透析和接受血液透析的終末期腎病患者：初始劑量為1mg/天，最高為2mg/天）GFR，腎小球濾過率；NKF，美國腎臟基金會Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, S30S46第35頁/共44頁立普妥產(chǎn)品說明書 用法用量：

20、腎臟疾病無需調(diào)整劑量 禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示可定產(chǎn)品說明書 用法用量：重度CKD禁用所有劑量 不良反應：接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測）， 禁忌癥：嚴重CKD患者(GFR30ml/min) 注意事項：觀察到蛋白尿藥代動力學：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍第36頁/共44頁 在我們?nèi)粘９ぷ髦校瑧⒁獠灰跊]有任何充分的證據(jù)證實其正確性之前就應用某種治療措施。如果從來沒有研究過的一類人群，就絕對不能假設他們會和其他治療措施的人群一樣獲益。 前ACC主席 Steven Nissen 醫(yī)生的首要職責是做好患者的守護神

21、，除了為患者開出各種化驗、檢查、藥品外，更要審慎的權(quán)衡每種治療手段的獲益與風險，特別是一種治療措施的有效性和安全性尚缺乏足夠證據(jù)時。 前ACC主席James T. Dove第37頁/共44頁第38頁/共44頁第39頁/共44頁 Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114;2850-2870組織損傷（MI、卒中、腎功能不全、外周動脈疾病）病理性重構(gòu)靶器官受損早期組織功能障礙氧化應激炎癥反應動脈粥樣硬化/進行性心血管疾病終末器官衰竭（心衰、腎衰）危險因素死亡動脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機制之一動脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機制之一第40頁/共44頁1. Am J

22、 Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.2. Ann Intern Med. 2003; 139: 137-1473.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.風險因素風險因素蛋白尿蛋白尿eGFReGFR降低降低腎功能衰竭腎功能衰竭死亡死亡腎臟疾病進展腎臟疾病進展分期分期描述描述GFRGFR（60ml/min/1.73m60ml/min/1.73m2 2）1腎損害，GFR正常或升高902腎損害，GFR輕度降低60-893GFR中度降低30-

23、594GFR重度降低15-295腎功能衰竭15（或透析）eGFReGFR是評估腎小球濾過功能的重要指標，常用于評估腎功能進展及預后是評估腎小球濾過功能的重要指標，常用于評估腎功能進展及預后第41頁/共44頁National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. 推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀他汀或他汀聯(lián)合貝特類藥物)來降低糖尿降低糖尿病和病和CKD患者的主要動脈粥樣硬化患者的主要動脈粥樣硬化事件事件，其中包括接受腎移植的患者（IB）第42頁/共44頁Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50.ALLIANCE研究腎臟亞組：納入2442例CHD伴血脂異常的患者，其中579例基線時伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探討阿托伐他汀與常規(guī)治療相比對心血管預后的影響