1、精選課件 X X染色體連鎖隱性遺傳染色體連鎖隱性遺傳無汗性外胚葉發育不良癥陸軍軍醫大學陸軍軍醫大學西南醫院西南醫院精選課件 特殊面容，毛發稀疏、干枯; 圖2: 口腔無牙齒，牙齦萎縮 患兒男，8 歲。出生至今無汗，怕熱，無牙。其毛發稀疏、干枯，額部凸出，眼周有放射狀皺紋，馬鞍鼻，唇厚外翹，呈蒼老貌。皮損病理示真皮層內未見汗腺。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發育不良。精選課件 無汗性外胚葉發育不良癥無汗性外胚葉發育不良癥 ( adhidrotic ectodermaldysp lasia, EDA) 又稱Christ-Siemens-Touraine綜合征,是一種先天性的遺傳性疾病,臨床較少見,出生

2、時發病率約為十萬分之一 ,癥狀主要表現為毛發異常、牙齒異常、皮膚及其附屬器異常的三聯征 。其遺傳類型多為X X染色體連鎖隱性遺傳染色體連鎖隱性遺傳,超過90%的患者為男性,女性為隱性攜帶者 。該病早期病病死率約30% ,余者也有50%在兒童期受嚴重癥狀的困擾,部分患兒常因感染、發熱而夭亡,存活至成年者較少。Wisniewski SA, Kobielak A, TrzeciakWH, et al1 Recent advancesin understanding of the molecular basis of anhidrotic ectodermaldysp lasia: discovery

3、 of a ligand, ectodysp lasin A and its tworecep tors1 J App l Genet, 2002, 43: 99-1071精選課件先證者外公、外婆、母親( 2 ) 、兩位姨媽(大姨3 ) 、 另4 位舅舅及妹妹均無癥狀。精選課件孕婦: 孕27周,是先證者二姨( 4 )在17 周時血甲胎蛋白(AFP)為17.86g/L, 19周時為23.72g/L,其余常規檢查項目未見異常。因血AFP低值且家族中有疑似EDA患者,前來作產前診斷. 臍靜脈穿刺術:B超引導下行臍靜脈穿刺術,抽取胎兒血1.0ml,染色體核型分析胎兒尸體解剖: 孕婦于31周時選擇引產終

4、止妊娠。對引產胎兒進行常規尸體解剖染色體核型分析: 抽取先證者、先證者母親及兩位姨媽外周血各2 ml,石慧娟,方群,王連唐,X染色體倒位伴X連鎖無汗性外胚葉發育不良一個家系的產前診斷,中華醫學雜志2005年7月13日第85卷第26期:1485精選課件染色體核型分析(圖2, 3) : 先證者染色體核型為46, XY, inv (X) (p22q13) ,其母親、二姨(即孕婦)和胎兒均有一條X染色體臂間倒位,與先證者相同,先證者大姨染色體核型正常,為46, XX。故推測胎兒亦為EDA 患者, 孕婦及先證者母親為攜帶者。X染色體臂間倒位較少見,倒位屬平衡重排,通常不會導致遺傳物質的丟失,但若斷裂點破

5、壞了該位點上的基因,就可以導致疾病的發生精選課件引產胎兒有一條X染色體臂間倒位精選課件先證者大姨染色體核型正常,為46, XX，有X臂間倒位精選課件由于女性細胞含有兩個X染色體而男性只有1個,因此在X染色體特定位點上,含兩個等位基因,男性細胞則只有單個等位基因,男性只需要一個致病的X連鎖隱性基因就可表現出疾病的臨床癥狀, 而女性在同樣情況下為無癥狀攜帶者。精選課件引產胎兒尸體解剖報告: 胎兒,男性前額隆起,鼻根低平,后顱圓凸,眉毛極稀淡,無眼睫毛,頭發、毳毛缺如. X線片:胎兒下頜骨無牙胚.腦無先天性畸形，心、肝、腎、腎上腺、脾、胃腸結構清晰,未見異常精選課件先證者( 1 ) : 男, 12歲

6、,第一胎,足月順產。全身無汗,常不明原因發熱,體格檢查: 毛發稀少、細黃、全身皮膚干燥、彈力差、無汗、前額突起、鼻根低平、厚唇、下頜狹小、牙齒僅四顆、上下各兩顆,發育異常呈錐型。先證者大舅( 1 )生前常有不明原因高熱,癥狀與先證者相似,于3歲時死亡,根據癥狀推測亦為EDA患者。精選課件 討討 論論無汗性外胚葉發育不良是先天性外胚葉發育不 良中最多見的一種類型。患者由于外胚葉發育不良,發源于外胚葉的毛發、皮膚附屬器、牙齒、眼耳外部感覺器官的神經系統、指甲及口鼻、肛門黏膜等都有結構不全或畸形,因此,本病的臨床表現多樣。主要表現為無汗、脫發、缺牙三聯征,據此基本 可作出臨床診斷。此外可合并其他疾病

7、,如伴有脛骨發育不全 、并指和泌尿生殖系統異常、皮膚濕疹,白內障、伴有鼻咽橫紋肌肉瘤及氣管鱗狀細胞癌等。Cankaya H, Kosem M, Kiris M, et al1 Nasopharyngealrhabdomyosarcoma in a patient with hypohidrotic ectodermaldysp lasia syndrome1 AurisNasus Larynx, 2002, 29: 313-316精選課件 皮下脂肪組織存在,無汗腺、毛囊及皮脂腺等皮膚附件結構。 病理診斷病理診斷: (1)表皮發育不良,汗腺、毛囊、皮脂腺缺如,符合 無汗性外胚葉發育不良精選課件圖

8、圖6 6胎兒皮膚組織上皮膜抗原-EMA ( - ) (免疫組化)圖圖7 7對照組正常胎兒表皮、皮脂腺及汗腺免疫組化細胞角蛋白-CK( + + + )(免疫組化)精選課件圖圖5 5胎兒皮膚組織CK真皮內( - ) ,圖圖7 7對照組正常胎兒表皮、皮脂腺及汗腺CK( + + )圖圖6 6胎兒皮膚組織EMA( - )圖圖8 8對照組正常胎兒汗腺EMA ( + )(組織上皮膜抗原-EMA)(細胞角蛋白-CK)精選課件病 例 介 紹精選課件 例2：患者男, 10歲怕熱、不出汗、自幼全口牙齒缺失。患者毛發稀疏, 無光澤, 指(趾) 甲及智力發育正常。前額隆起, 兩眼皮膚皺紋較多, 鞍鼻, 上唇短厚、外翻,

9、 面中1 /3部分發育不足, 呈蒼老樣外觀。常呈現不出汗、怕熱狀態。診斷: 先天性無汗性外胚葉發育不良。精選課件毛發稀疏, 前額突出, 顴骨高聳變寬精選課件 特殊面容，毛發稀疏、干枯; 圖2： 口腔無牙齒，牙齦萎縮 患兒男，8 歲。出生至今無汗，怕熱，無牙。其毛發稀疏、干枯，額部凸出，眼周有放射狀皺紋，馬鞍鼻，唇厚外翹，呈蒼老貌。皮損病理示真皮層內未見汗腺。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發育不良。精選課件雙手掌彌漫、局限性角化，指甲正常; 圖4： 真皮層無汗腺和毛囊精選課件毛發稀疏精選課件例3：口腔無牙齒，牙齦萎縮精選課件例4：皮膚異色樣改變的網狀色素沉著斑精選課件全身皮膚干燥光滑, 可見彌漫性

10、皮膚異色樣改變的網狀色素沉著斑間有表淺的萎縮性色素減退斑,毳毛及汗孔減少, 毛果蕓香堿皮膚發汗試驗為弱陽性, 手掌足底皮膚角化明顯, 精選課件例5：臼狀門齒“錐狀尖牙”精選課件前胸、上臂淡紅色環狀斑塊邊緣呈堤狀隆起中心輕度萎縮 圖：無汗性外胚葉發育不良伴巨大型環狀肉芽腫精選課件例6：無汗性外胚葉發育不良并發魚鱗病和白癜風白癜風患者精選課件并發魚鱗病精選課件例7：無陰毛精選課件表皮棘層增厚，真皮內大量組織細胞、淋巴細胞構成的肉芽腫結構，部分細胞呈柵欄狀排列。精選課件 肉芽腫中黏蛋白沉積,阿新藍染色。圖：無汗性外胚葉發育不良伴巨大型環狀肉芽腫患兒皮損組織病理像精選課件EDA的遺傳方式大多為X染色體

11、連鎖隱性遺傳,少數為常染色體顯性或隱性遺傳。國外根據遺傳方式將本病分為4型: (1)有典型癥狀的X連鎖隱性遺傳男子型,最常見(占54.5% ) ; (2)有典型或部分癥狀的X連鎖隱性遺傳女子型( 20.2%) ;(3)近親結婚的常染色體隱性遺傳型(7.9% ) ; (4)類似EDA 癥狀的常染色體顯性遺傳( 10.2% ) ; 尚有未分類者( 7.2% ) ,屬非遺傳性。未分類者的致病因素可能與染色體畸變、病毒感染、局部因素和體內激素等影響有關 。精選課件本組病例家系中的先證者和胎兒具有典型的臨床表現:無汗,毛發稀少和缺牙,而其余成員均無臨床癥狀。本例家系中患者為男性,女性為隱性攜帶者,疾病通

12、過女性攜帶者向下傳遞,傳遞給男性后代致病,傳遞給女性后代為雜合子,疾病的表現型在男性患者身上充分表達,符合典型的X染色體連鎖隱性遺傳男子型。精選課件外胚葉發育不良的癥狀1.指趾甲發育不良 ，粗糙，混濁，甲板中央凹陷，干燥松脆或脫落，可有慢性再生性甲周炎。2.汗腺與皮脂腺少 汗腺與皮脂腺較常人為少，皮膚菲薄，干燥，掌跖角化過度。3.缺牙或牙發育不良。4.毛發稀少 毳毛稀少細弱或缺如，眉毛稀少或2/3處無毛，睫毛亦少。5.淚腺發育不全者 易致結膜，角膜干燥。6.其他 此外，有些病例還伴有中胚葉或內胚葉發育缺中胚葉或內胚葉發育缺陷，陷，如并指，缺指或多指畸形，黏膜萎縮變性，味覺減退，發音嘶啞，萎縮性

13、鼻炎，嗅覺減退等。精選課件臨床上分有汗型和閉汗型兩類， 以閉汗型癥狀較重，因無法調節體溫，夏季體溫升高，表現似暑熱癥或容易中暑，嬰幼兒可出現熱性驚厥，20%30%合并智力低下。臨床上往往有不同的表現度和不完全的外顯率，并非每個病例都具有全部特征，此外還有合并Friedreich共濟失調，眼震，腦干發育缺陷等少見病例的報告。精選課件實 驗 室 檢 查該患者的內分泌的相關實驗室檢查示, 性激素、促激素和生長激素偏低, 甲狀腺激素、腎上腺皮質激素正常。由于垂體前葉也來源于外胚層, 該綜合征是否也影響到垂體前葉, 但少見相關的文獻報道。而甲狀腺來源于內胚層, 腎上腺皮質來源于中胚層, 腎上腺髓質來源于

14、外胚層。精選課件實 驗 室 檢 查一般常規檢查無異常，皮膚活檢：表皮，真皮萎縮變薄，汗管和汗腺缺如，毛囊和皮脂腺減少，膠原纖維和血管等正常。1.X線檢查 見缺牙或有并指，缺指及多指等畸形。2.出汗試驗 ：證實汗腺功能異常。這些就是胎兒在母體里面所出現的胚葉發育不良的表現，如果異常嚴重的話，該終止妊辰就要及時的終止妊娠。精選課件鑒 別 診 斷本病還與一些綜合征有關：伴有唇裂 (有或無腭裂) 的EEC ( ectrodactyly ectodermaldysp lasia, clefting)綜合征 ;伴有黑棘皮癥的Lelis綜合征;伴智力低下的Rossell-Gulienetti綜合征等。精選課

15、件EDA的分子遺傳學取得較大進展。現有的研究表明, X染色體連鎖隱性遺傳的外胚葉發育不全的致病基因位于Xq12.2Xq12.213.1,13.1,在遺傳學上具有遺傳異質性,其中EDA1基因已被克隆 13 。Schneider等 14 研究顯示EDA 基因的突變主要集中在EDA蛋白的3個功能區: C端的TNF樣結構域,膠原樣結構域和furin p rotease識別序列精選課件家族病例中伴有Friedre ich型步態障礙癥, 具有眼震顫的中樞型H orner綜合征、腦干發育缺陷、尿崩癥、隱性糖尿病、并指趾畸形、指缺失、血液系統疾病或異位性皮炎及哮喘的患者診斷：診斷： 有汗腺，毛發，甲板異常，錐

16、形牙齒對本癥診斷甚有幫助，加上汗腺功能檢查，必要時皮膚活檢可明確診斷。精選課件由于X染色體連鎖隱性遺傳的患者完全沒有汗腺,癥狀通常較重,且常出現智力低下等,臨床上僅能通過物理方法對癥治療,病死率高,存活至成年者較少 5 。該病產前診斷有重要意義,可提供孕婦知情選擇權,進行遺傳咨詢;用胎兒鏡行宮內胎兒皮膚活檢胎兒皮膚活檢,組織病理學分析在孕9周時取絨毛采用DNA連鎖分析，用三維三維B B超檢查超檢查:宮內的胎兒特殊的面部特征,如前額隆起、鞍鼻,突出的嘴唇等。胎兒染色體核型分析胎兒染色體核型分析:除侵入性產前診斷方法獲取的臍血、羊水、絨毛外,尚可采用非侵入性方法如富集母親外周血中游離胎兒細胞 18 。Chen HP, Wang TR, Xu XY, et al1 Comparison of threemethods forthe gene analysis of fetal cells from maternal peripheral blood1 ChinMed J, 2004, 117: 507-510精選課件另一方面可在生后及早采取措施避免或減少高熱帶來的嚴重后遺癥的危害,盡早治療精選課件治 療本病可見到女性病例,且雙親為近親婚配, 因此認為存在著常染色體隱性遺傳方式。目前, 該病無特殊治療方法, 關鍵在于