1、DH 2013-04-13 長沙長沙制藥企業及藥品監管機構代表制藥企業及藥品監管機構代表國際研討會國際研討會斯德哥爾摩斯德哥爾摩1984年年9月月11日日-10月月12日日（培訓原始材料）（培訓原始材料） 實施新版實施新版GMP技術性問題答疑技術性問題答疑500題題 本本答疑答疑將分次在中國醫藥設備工程協會網站將分次在中國醫藥設備工程協會網站()和中國西部醫藥信息網和中國西部醫藥信息網(http:/ 聯系郵箱：聯系郵箱：，請注明單位，聯，請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）系人及聯系方式（郵箱） 歐美空氣阻斷（歐美空氣阻斷（air break）體現了風險）體現了風險管理的二大原則：管理的二大原

2、則： 與保護患者相關聯：安全第一，憑數據說話與保護患者相關聯：安全第一，憑數據說話 合理使用資源（節電、節水）合理使用資源（節電、節水） 項目設計的科學管理思想，尤其討論空項目設計的科學管理思想，尤其討論空氣阻斷的形式和要求氣阻斷的形式和要求 新版新版GMP附錄附錄1: 無菌藥品無菌藥品 第七章第七章 廠房廠房 第二十九條第二十九條 無菌生產的無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且帶有帶有空氣阻斷空氣阻斷功能的裝置

3、以防倒灌；同外部排水功能的裝置以防倒灌；同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。 問題：問題：什么是什么是空氣阻斷空氣阻斷的國際標準，如何評估風的國際標準，如何評估風險，如何節能、節水險，如何節能、節水 空氣阻斷的歷史背景空氣阻斷的歷史背景 對配液罐、凍干機、滅菌柜、過濾器清洗等風險對配液罐、凍干機、滅菌柜、過濾器清洗等風險 設計設計/改造中所見的缺陷改造中所見的缺陷 缺陷及原因缺陷及原因 風險分析及適用范圍風險分析及適用范圍 對滅菌對滅菌/交叉污染影響，交叉污染影響， 工程解決方案工程解決方案 按風險設置空氣阻斷的方式按風險設置空氣阻斷的方式

4、非無菌藥品交叉污染非無菌藥品交叉污染70年代污染年代污染LVP藥難的影響因素：藥難的影響因素：設計設計-工程工程-滅菌等滅菌等滅菌柜排水滅菌柜排水管直接與地管直接與地漏相連接漏相連接!空氣蒸汽檔板排放蒸汽進熱蒸汽在上熱蒸汽在上冷空氣在下冷空氣在下蒸汽擠空氣蒸汽擠空氣配液罐、過濾器清洗池、洗瓶機、洗塞機配液罐、過濾器清洗池、洗瓶機、洗塞機等被污染，帶來什么風險？！等被污染，帶來什么風險？！冷空氣冷空氣溫度溫度壓力壓力同一溫度和壓力情況下，空氣的比重是蒸汽的同一溫度和壓力情況下，空氣的比重是蒸汽的1.5倍！倍！不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，不同房間的排水，可能是同一總管；

5、不同貯罐可能在不同房間，或同一室內，安裝高度可能不同。或同一室內，安裝高度可能不同。問：當問：當T1已清潔待用時，底閥不關，已清潔待用時，底閥不關，T3的在的在SIP可能將總管路水可能將總管路水壓入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風險！壓入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風險！關鍵設備不應直關鍵設備不應直接與地漏相接接與地漏相接!污水管路污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3：斷開點：斷開點（）（）（）: 水封水封（） 歐盟無菌藥品歐盟無菌藥品-2008第第50條，我國無菌藥品附錄條，我國無菌藥品附錄29條，條，WHO要求一致要求一致 歐盟條款的歐盟條款的

6、sink如左圖如左圖所示。所示。 濾芯及灌裝器具直接接濾芯及灌裝器具直接接觸藥液，它的污染直接觸藥液，它的污染直接造成藥液的污染，應有造成藥液的污染，應有措施預防這樣的風險。措施預防這樣的風險。超聲波超聲波清洗池清洗池工器具工器具清洗池清洗池采用風險管理的方式采用風險管理的方式從理解原理從理解原理鑒別鑒別/尋找關鍵風險點尋找關鍵風險點 Three critical elements of an SIP design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensable

7、Gases 在線滅菌設計的在線滅菌設計的 3 個關鍵要素個關鍵要素 有適當的蒸汽分配系統有適當的蒸汽分配系統 連續不斷排除冷凝水連續不斷排除冷凝水 去除不冷凝性氣體去除不冷凝性氣體/空氣空氣冷凝水初始溫度與蒸汽冷凝水初始溫度與蒸汽相同，它在滅菌過程中相同，它在滅菌過程中逐步降溫并會：逐步降溫并會：阻礙熱傳導阻礙熱傳導潤濕潤濕/阻塞過濾器阻塞過濾器滅菌過程中的不凝性氣滅菌過程中的不凝性氣體體+冷凝水會：冷凝水會：阻礙熱量的傳遞阻礙熱量的傳遞 蒸汽蒸汽薄薄層層空空氣氣冷冷凝凝水水不不銹銹鋼鋼表表面面熱傳導熱傳導請問：你有止回閥安全性的驗證數據嗎？請問：你有止回閥安全性的驗證數據嗎？ 存在影響存在影

8、響SIP并有污染風險的因素：不應安裝！并有污染風險的因素：不應安裝！閥閥體體閥閥座座閥閥芯芯預預壓壓彈彈簧簧導導向向孔孔閥閥蓋蓋固固定定座座旋啟式止回閥旋啟式止回閥升降式止回閥升降式止回閥止回閥，可能成為微生物止回閥，可能成為微生物“接種接種”的通道的通道 如何從技術上去理解法規的要如何從技術上去理解法規的要求？求？ 疏水器疏水器 止回閥止回閥 地漏地漏/水封：對滅菌影響水封：對滅菌影響 接疏水器后，接疏水器后，SIP時，冷凝水時，冷凝水 和空氣受到和空氣受到2000帕帕+止回閥背止回閥背壓，后果？壓，后果？ 交叉污染風險（已討論）交叉污染風險（已討論）Machine or sink設備或洗池

9、 產品止回閥地/樓面疏水器20mm主主排排污污管管滅菌不完全風險滅菌不完全風險方案示例方案示例 ASME American Society of Mechanical Engineers 美國機械工程師協會美國機械工程師協會 BPE Bioprocessing Equipment 生物工藝設備的涵意生物工藝設備的涵意 通俗說來，即是衛生工藝通俗說來，即是衛生工藝設備：從技術上考慮防止設備：從技術上考慮防止微生物、交叉污染的要求微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASME BPE-2009(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATI

10、ONAL STANDARD ASME BPE（07）Fig. SD-23-1 Physical Break in Point-of-use pipingGeneral Note: H=2d or H=1 in.(25mm) if d1/2 in.(13mm)Hd 說明：通常說明：通常H=2d；如；如d0.01 Mpa筒筒體體支架支架出水口出水口入口入口排污排污接疏接疏水器水器接貯罐接貯罐冷凝水冷凝水閃蒸閃蒸+冷凝水冷凝水+氣體氣體溫控波紋溫控波紋縫隙縫隙115：排冷凝水排冷凝水+及不凝性氣體及不凝性氣體閥芯閥芯121：SIP-滅菌滅菌疏疏水器水器+爬高器工作原理爬高器工作原理筒體筒體支架支架出

11、水口出水口入口入口排污排污接疏接疏水器水器接貯罐接貯罐在大氣壓下將水加熱，只能達到在大氣壓下將水加熱，只能達到100最高溫度。再加熱最高溫度。再加熱可將水轉化成蒸汽，但水溫不會升高。水升至沸點前所可將水轉化成蒸汽，但水溫不會升高。水升至沸點前所吸收的熱叫吸收的熱叫“顯熱顯熱” ；水由；水由100轉化成蒸汽所吸收或轉化成蒸汽所吸收或放出的熱量叫放出的熱量叫“潛熱潛熱”。121 下作下作SIP時，約時，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡；卡；疏水器排冷凝水時，水溫可能在疏水器排冷凝水時，水溫可能在115 ，蒸汽尾汽，蒸汽尾汽+冷冷凝水突然進入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來

12、凝水突然進入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，使冷凝水再次蒸發，得，使冷凝水再次蒸發，得 “閃蒸閃蒸”蒸汽并產生一定壓力蒸汽并產生一定壓力。每次排水量小，需適當規格的爬高器。每次排水量小，需適當規格的爬高器。疏水器關閉，疏水器關閉，SIP蒸汽的尾汽蒸汽的尾汽+ “閃蒸閃蒸”壓力，驅動冷凝壓力，驅動冷凝水爬高，進入比地面高的貯罐；脈沖式爬高！水爬高，進入比地面高的貯罐；脈沖式爬高！121 下作下作SIP時，約時，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡；卡；疏水器排冷凝水時，水溫可能在疏水器排冷凝水時，水溫可能在115 ，蒸汽尾汽，蒸汽尾汽+冷冷凝水突然進入爬高器時（通大氣），

13、部分顯熱釋放出來，凝水突然進入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，使冷凝水再次蒸發，得使冷凝水再次蒸發，得 “閃蒸閃蒸”蒸汽并產生一定壓力。蒸汽并產生一定壓力。每次排水量小，需適當規格的爬高器。每次排水量小，需適當規格的爬高器。在蒸發器中，低溫、低壓在蒸發器中，低溫、低壓 (絕對壓力絕對壓力6mmHg ，4)條條件下，制冷劑件下，制冷劑/水大量蒸發水大量蒸發，以相變方式吸收熱量（，以相變方式吸收熱量（599Kcal/kg)，用于制冷；，用于制冷；高濃度溴化鋰有強烈的吸高濃度溴化鋰有強烈的吸濕作用，能將蒸發出來的濕作用，能將蒸發出來的水蒸汽大量吸收并維持蒸水蒸汽大量吸收并維持蒸發器的真空和低溫

14、，實現發器的真空和低溫，實現連續蒸發制冷的目的。連續蒸發制冷的目的。高濃度溴化鋰大量吸水高濃度溴化鋰大量吸水將溴化鋰溶液中水蒸發將溴化鋰溶液中水蒸發 用回收熱水作為溴化鋰濃縮用回收熱水作為溴化鋰濃縮的能源。進水溫度通常需要的能源。進水溫度通常需要80100之間，現個別公司之間，現個別公司甚至可以實現甚至可以實現65熱水進水熱水進水條件，將水不斷蒸發，溴化條件，將水不斷蒸發，溴化鋰不斷濃縮。鋰不斷濃縮。水蒸汽冷凝水蒸汽冷凝 室外室外25 涼水使水蒸汽在涼水使水蒸汽在冷凝器冷凝。冷凝器冷凝。致冷致冷-循環循環 抽真空，水迅速蒸發致冷，抽真空，水迅速蒸發致冷，濃縮溴化鋰吸收水蒸汽。濃縮溴化鋰吸收水蒸

15、汽。快速快速蒸發蒸發冷卻冷卻熱蒸發熱蒸發汽冷凝汽冷凝水蒸發致冷水蒸發致冷抽真空抽真空送往表冷器送往表冷器地地面面水水排放液排放液密密封封式式地地漏漏國國產產漏漏地地特點：加工精細、液位比較深；特點：加工精細、液位比較深； 易清潔，有改進易清潔，有改進不足：排水管多加了一液封，影響排放不足：排水管多加了一液封，影響排放）（水水封封ABCDE水水封封 改進后，有易清洗的改進后，有易清洗的優點優點 注意水封位置注意水封位置 孔是決定因素，應有孔是決定因素，應有足夠的排水能力！足夠的排水能力！ 不需要雙重水封，不不需要雙重水封，不讓孔影響排水！讓孔影響排水！排水管排水管孔板孔板孔板孔板空空管管水水封封

16、下接另一水封下接另一水封蒸汽以水蒸汽以水冷卻，保冷卻，保持環境溫持環境溫濕度濕度方案方案C示意（除蒸汽，非綜合利用）示意（除蒸汽，非綜合利用）噴淋可使蒸汽體噴淋可使蒸汽體積縮小積縮小1700倍倍!生生產產設設備備T放放空空自自來來水水水封水封空氣空氣阻斷阻斷溢流溢流地地 漏漏 示示 意意不凸出地面不凸出地面有凸出地面有凸出地面的專用形式的專用形式（） 設備設備汽水分離器汽水分離器通氣通氣補水補水溢流管溢流管水封水封空氣阻斷空氣阻斷不天天使用，不天天使用，水可能長菌水可能長菌不接入不接入水中！水中！ 根據對產品根據對產品/工藝的風險，生產設備的排放管路通常有工藝的風險，生產設備的排放管路通常有以

17、下三種方式：以下三種方式：類別類別形式形式示例說明示例說明備注備注1空氣阻斷空氣阻斷有污染產品風險時，要設空有污染產品風險時，要設空氣阻斷氣阻斷無菌區用工衣的洗衣機通常無菌區用工衣的洗衣機通常也用空氣阻斷也用空氣阻斷2閥門控制閥門控制指設專用排放閥，只有排放指設專用排放閥，只有排放放時才允許打開的貯罐、洗放時才允許打開的貯罐、洗糟等糟等3可接地漏可接地漏按對產品風險確定按對產品風險確定配液罐、凍干、洗膠塞配液罐、凍干、洗膠塞機、滅菌柜、洗瓶機機、滅菌柜、洗瓶機.等，尤其是具有在線清等，尤其是具有在線清潔和在線滅菌潔和在線滅菌/CIP+SIP功能的設備功能的設備次重要的設備，如一般不直次重要的設

18、備，如一般不直接接觸產品器具的洗糟接接觸產品器具的洗糟/池池廢液罐，輔助系統貯罐廢液罐，輔助系統貯罐 重大藥難事件導致空氣阻斷國際標準，參見重大藥難事件導致空氣阻斷國際標準，參見ASME-2009，關鍵及主要設備，包括，關鍵及主要設備，包括無菌及非無菌無菌及非無菌液體產品液體產品設備，均應設空氣阻斷，防止污染及交叉污染。設備，均應設空氣阻斷，防止污染及交叉污染。 洗手池、廢液罐等可用排放閥方式。洗手池、廢液罐等可用排放閥方式。 為確保關鍵設備無污染風險，不應采用止回閥方式：為確保關鍵設備無污染風險，不應采用止回閥方式：環境溫濕度問題可與廢水、汽等綜合利用一并考慮（環境溫濕度問題可與廢水、汽等綜

19、合利用一并考慮（蒸汽變成水時，體積縮小蒸汽變成水時，體積縮小1700多倍）。多倍）。 按按GEP的項目設計，兼顧風險及費用（節能、節水）的項目設計，兼顧風險及費用（節能、節水）隧道滅菌器風險？投入？回報？隧道滅菌器風險？投入？回報？洗瓶有強排風除濕，預熱段有弱排風除濕，注意對洗瓶有強排風除濕，預熱段有弱排風除濕，注意對B-D的壓差的壓差運行時運行時B級對級對D壓差不能過大，否則影響高溫段壓差不能過大，否則影響高溫段關機時關機時B級區對機應有正壓，保持潔凈室潔凈度級區對機應有正壓，保持潔凈室潔凈度因此，潔凈區送風須隨設備運行狀態調整。手段，自動補償或風門聯鎖。因此，潔凈區送風須隨設備運行狀態調整

20、。手段，自動補償或風門聯鎖。濕汽濕汽瓶子流向瓶子流向HC BHC DTunnel washer-1濕汽濕汽HEPA Filter進瓶進瓶?楚天：楚天：5-12 Pa5-12 Pa2-5 Pa 單向流單向流?BOSCH：對洗瓶機保持：對洗瓶機保持：25 Pa運行時運行時: 風簾起作用。風簾起作用。 停機停機: 壓差決定風速壓差決定風速當第一批瓶子進經傳送帶進入冷卻區時，傳送帶已同時滅菌，事實上，傳送帶當第一批瓶子進經傳送帶進入冷卻區時，傳送帶已同時滅菌，事實上，傳送帶的滅菌會更早些，因此，不建議以滅菌方式處理傳送帶。的滅菌會更早些，因此，不建議以滅菌方式處理傳送帶。?如系水冷，冷凝水處可能長霉菌，解決