1、S100蛋白家族的分子生物學(xué)及其在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用S100蛋白家族的分子生物學(xué)及其在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 近年來，對腦組織損傷的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志物的研究正在逐步深 入，這些標(biāo)志物主要為S100蛋白家族和神經(jīng)元特異性烯醇 化酶(neuron specific enolase, NSE)等。研究表明，在人或 動物的腦梗塞、腦外傷或心臟外科手術(shù)時，血清S100和NSE 的濃度均有所升高。測定S100蛋白濃度有助于臨床上判斷 神經(jīng)組織的病灶大小、治療效果和判斷病人的預(yù)后等等。本 文根據(jù)近年來的文獻(xiàn)報(bào)道，對S100蛋白的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 及臨床應(yīng)用新進(jìn)展綜述如下：1 S100蛋白的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.1 S100蛋

2、白的化學(xué)本質(zhì)和基因定位S100蛋白是一組低分子量的鈣結(jié)合蛋白，分子量在10 12kD,其氨基酸序列在脊椎動物中高度保守，與鈣調(diào)蛋白及 其他EF手型鈣離子結(jié)合蛋白具有高度同源性1,2。目前共 發(fā)現(xiàn)有20種結(jié)構(gòu)與功能相似、存在于不同部位的可以調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外Ca2+的S100蛋白：包括S100A1S100A13、 S100B、S100C、S100P、鈣粒蛋白 C (Calgranulin C)、鈣結(jié) 合蛋白3 ( Calbindin 3 )、Profilaggrin和毛透明蛋白(Trichohyalin) 等。S100蛋白是由兩個同分異構(gòu)的兩個亞單位(α, &#946

3、;) 組成的同型二聚體或異型二聚體。細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)S100蛋 白分子以同型二聚體的形成存在，此外還能形成S100A/ S100B, S100A8 / S100A9 異型二聚體3, S100A82 / S100A9 三聚體以及S100A82 / S100A92四聚體等，其聚合作用主要 依賴于疏水作用力。研究發(fā)現(xiàn)，S100分子不含任何糖類、脂 類和核酸成分。S100A0含有2個α亞基，S100A只含 有1個β亞基，A100B由2個β亞基組成。不同的 S100蛋白含有類似的氨基酸結(jié)構(gòu)域，在氨基端和羧基端均含 有疏水區(qū)，在每個亞基的羧基端均含有1個

4、EF手型鈣離子 結(jié)合區(qū)，當(dāng)與鈣離子結(jié)合后，S100蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，暴露 出其與靶蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而通過與相應(yīng)的靶蛋白作用發(fā) 揮其生物學(xué)效應(yīng)。Zn2+與S100的組氨酸殘基結(jié)合后可以誘 導(dǎo)S100分子羧基端構(gòu)象的改變，從而增加氨基末端鈣離子 結(jié)合位點(diǎn)與鈣離子的親合力。人類的S100的β基因有3個外顯子組成。第1個外顯 子在5’端非轉(zhuǎn)錄區(qū)，第二和第三個外顯子分別編碼一 個EF手型鈣離子結(jié)合區(qū)。其基因定位于染色體的 21q22.2-21q22.3區(qū)域4。此區(qū)的基因重復(fù)可引起Down's綜 合征。人類的S100的α基因定位于染色體的1

5、q21區(qū)域。在腫 瘤組織中此區(qū)的基因常常頻繁重組，從而引起S100基因表 達(dá)的失控。在腫瘤晚期和發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移時可見S100的異常 表達(dá)。由于S100上述的特性，近年來發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織，特 別是神經(jīng)外胚層起源的腫瘤組織中S100的異常表達(dá)，而且 與疾病的分期和預(yù)后具有相關(guān)性。表1： S100蛋白家族蛋白分子的作用機(jī)制和相關(guān)疾病S100 蛋白分子靶蛋白作用機(jī)制相關(guān)疾病S100A1果糖1,6二磷酸醛縮酶，糖元磷酸化酶，腺苷酸環(huán)化酶，微 管，膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)刺激鈣離子釋放，抑制微管蛋白的組裝，抑制蛋白激酶C介導(dǎo)的磷酸化心

6、肌病S100A2乳腺癌S100A4微管相關(guān)蛋白質(zhì)(microtubule associated protein, MAP ),原肌 球蛋白，p53,肌球蛋白微管蛋白聚合轉(zhuǎn)移癌S100A5S100A6膜聯(lián)蛋白II (Annexin II),膜聯(lián)蛋白VI,膜聯(lián)蛋白XI,3-磷酸甘油醛脫氫酶刺激鈣離子依賴的胰島素釋放，刺激催乳素的分泌，胞吐作用黑色素瘤S100A7牛皮癬S100A8中間纖維抑制酪蛋白激酶，具有細(xì)胞因子功能囊性纖維化，炎癥S100A9中間纖維抑制酪蛋白激酶囊性纖維化，炎癥S100A10膜聯(lián)蛋白II胞吐作用伯吞作用S100B果糖1,6二磷酸醛縮酶，p53, calponin, tau蛋白，微管蛋白， 鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白(caldesmon)，神經(jīng)鈣蛋白(neurocalcin)， neuromodulin，膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白43 (GFAP43)刺激軸突延伸，刺激黑色素瘤細(xì)胞增殖，增加鈣離子通量，抑 制蛋白激酶C介導(dǎo)的磷酸化，刺激星形細(xì)胞和軸突細(xì)胞增殖,抑制微管蛋白的組裝Alz