1、自身免疫病附件1自身免疫性肝病自身免疫性肝病原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎對(duì)自身免疫性肝病認(rèn)識(shí)對(duì)自身免疫性肝病認(rèn)識(shí) 以往以往n多見于歐美多見于歐美n少見疾病少見疾病n我國(guó)十年前消化專我國(guó)十年前消化專著尚未提及著尚未提及n視為罕見病（全國(guó)視為罕見?。ㄈ珖?guó)病例討論）病例討論）n臨床分型（亞型）臨床分型（亞型）尚不明確尚不明確n發(fā)病機(jī)制不清發(fā)病機(jī)制不清 新近新近n典型的典型的自身免疫性疾病自身免疫性疾病n并非少見疾病并非少見疾病n發(fā)病率上升發(fā)病率上升n嚴(yán)重威脅人類健康嚴(yán)重威脅人類健康nMarshall M. Primary Bil

2、iary Cirrhosis. nThe New England Journal of Medicine. 2005,353,12611273自身免疫性肝病發(fā)病自身免疫性肝病發(fā)病n自身免疫性肝病有較高的流行率自身免疫性肝病有較高的流行率n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH） 170/10萬(wàn)萬(wàn)n原發(fā)性膽汁性肝硬化（原發(fā)性膽汁性肝硬化（ PBC） 400/10萬(wàn)萬(wàn)n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 20130/10萬(wàn)萬(wàn)自身免疫性肝病自身免疫性肝病n自身免疫性肝病的概念自身免疫性肝病的概念n發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制n臨床特點(diǎn)及診斷臨床特點(diǎn)及診斷n治療治療什么是自身免疫性肝病什么是自身免疫

3、性肝病 是一組免疫介導(dǎo)的肝臟損傷。呈世界性分布?？刹l(fā)其它自身免疫性疾病。n自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）n原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）n原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制n誘發(fā)因素誘發(fā)因素n生物因素生物因素 病毒病毒/細(xì)菌細(xì)菌/寄生蟲寄生蟲n化學(xué)因素化學(xué)因素 藥物藥物/酒精酒精/其他化學(xué)物品其他化學(xué)物品n遺傳易感性：與遺傳易感性：與HLA相關(guān)相關(guān)發(fā)病機(jī)制（分子模擬機(jī)制）發(fā)病機(jī)制（分子模擬機(jī)制）病原體病原體機(jī)體組織器官機(jī)體組織器官（肝細(xì)

4、胞、膽（肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞）管上皮細(xì)胞）B-cell、T-cell化學(xué)物品化學(xué)物品化學(xué)修飾相同表位自身抗體正常結(jié)構(gòu)正常結(jié)構(gòu)改變改變 靶抗原靶抗原自身免疫反應(yīng)臨床特點(diǎn)及診斷臨床特點(diǎn)及診斷n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）n原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIHAIH）n 臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn) n女性為主女性為主n最常見癥狀為乏力、嗜睡最常見癥狀為乏力、嗜睡n轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動(dòng)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動(dòng)n特點(diǎn)特點(diǎn)n界面性肝炎界面性肝炎n高高球蛋白血癥球蛋白血癥n自身抗體（抗核抗體自身抗體（抗核抗體-ANA、平滑肌抗

5、體、平滑肌抗體-SMA、抗、抗肝肝/腎微粒體抗體腎微粒體抗體1型型-抗抗LKM-1、抗可溶性肝抗原、抗可溶性肝抗原抗體抗體/抗肝胰抗體抗肝胰抗體-抗抗SLA/抗抗LP）nAIH病理特點(diǎn)病理特點(diǎn)炎癥位于匯管區(qū)，可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞可見空泡樣變性壞死。膽管正常自身免疫性肝炎描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)自身免疫性肝炎描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)1 特特 征征 明明 確確 可可 能能 病毒標(biāo)志物病毒標(biāo)志物 目前感染的目前感染的A、B和和C型肝炎病毒標(biāo)志物型肝炎病毒標(biāo)志物 同同“明確明確”欄欄 陰性。陰性。其他致病因素其他致病因素 平均酒精消耗量少于平均酒精消耗量少于25g/天。最近天。最近 酒精消耗量

6、少于酒精消耗量少于50g/天天 無(wú)已知的肝毒性藥物服用史無(wú)已知的肝毒性藥物服用史 ，最近無(wú)肝毒性藥物，最近無(wú)肝毒性藥物 使用史。如果有確切的使用史。如果有確切的 證據(jù)表明在戒酒和停證據(jù)表明在戒酒和停 用藥物后持續(xù)存在肝用藥物后持續(xù)存在肝 損傷，消耗較多酒精損傷，消耗較多酒精 的患者或最近服用肝的患者或最近服用肝 毒性藥物的患者也可毒性藥物的患者也可 包括在內(nèi)。包括在內(nèi)。 自身免疫性肝炎描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)自身免疫性肝炎描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)1 特征特征 明明 確確 可可 能能 血清生化檢查血清生化檢查 血清氨基轉(zhuǎn)移酶的任何異常，特別是血清氨基轉(zhuǎn)移酶的任何異常，特別是 同同“明確明確”欄，但如果欄，但如果 （

7、 但不排除性的）血清堿性磷酸酶不顯著但不排除性的）血清堿性磷酸酶不顯著 Wilson病和血色病被病和血色病被 升高。血清升高。血清1-抗胰蛋白酶、血清銅和銅抗胰蛋白酶、血清銅和銅 排除后，可包括血清排除后，可包括血清 藍(lán)蛋白及血清鐵、鐵蛋白濃度正常。藍(lán)蛋白及血清鐵、鐵蛋白濃度正常。 銅、銅藍(lán)蛋白濃度銅、銅藍(lán)蛋白濃度 ，血清鐵和鐵蛋白，血清鐵和鐵蛋白 異常的患者?？砂惓５幕颊??？砂?括部分血清括部分血清1-抗抗 胰蛋白酶缺乏癥胰蛋白酶缺乏癥血清免疫球蛋白血清免疫球蛋白 總血清球蛋白或總血清球蛋白或球蛋白或球蛋白或IgG濃度濃度 血清球蛋白或血清球蛋白或球蛋白球蛋白 超過(guò)正常上限的超過(guò)正常上限的

8、1.5倍倍 或或IgG濃度超過(guò)正常上濃度超過(guò)正常上 限的任何升高。限的任何升高。血清抗體血清抗體 血清血清ANA、SMA或抗或抗LKM-1抗體滴度抗體滴度 同同“明確明確”欄，但滴度為欄，但滴度為 大于大于1:80。較低的滴度（特別是抗。較低的滴度（特別是抗 1:40或以上。這些血清或以上。這些血清 LKM-1 1:20 ）在兒童中有顯著意義）在兒童中有顯著意義 抗體陰性，但也包括其抗體陰性，但也包括其 ，AMA陰性。陰性。 他特定的抗體陽(yáng)性者他特定的抗體陽(yáng)性者 自身免疫性肝炎描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)自身免疫性肝炎描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)3 肝組織學(xué)肝組織學(xué) 中度或重度的界板性肝炎中度或重度的界板性肝炎.伴或不伴

9、小葉性伴或不伴小葉性 同同“明確明確”欄欄 肝炎或中央?yún)^(qū)肝炎或中央?yún)^(qū)-匯管區(qū)橋接壞死匯管區(qū)橋接壞死,但需不特但需不特 征伴膽管病變或明確的肉芽腫或其他提示征伴膽管病變或明確的肉芽腫或其他提示 不同病因的主要病變。不同病因的主要病變。 特特 征征 明明 確確 可可 能能AIH診斷的積分系統(tǒng)診斷的積分系統(tǒng)因素因素 積分積分因素因素 積分積分 女性女性 +2ALP/AST 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA, SMA或抗或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA + -4病毒指標(biāo)病毒指標(biāo) 陽(yáng)性陽(yáng)性 -3 陰性陰性 +3 HLA-DR3或或HL

10、A-DR +1肝毒性藥物應(yīng)用肝毒性藥物應(yīng)用 陽(yáng)性陽(yáng)性 -4 陰性陰性 +1 酒精攝入酒精攝入 60g/d -2共存自身免疫性疾病共存自身免疫性疾病 -2其他肝臟相關(guān)性抗體其他肝臟相關(guān)性抗體 -2界面性肝炎界面性肝炎 +3漿細(xì)胞浸潤(rùn)漿細(xì)胞浸潤(rùn) +1玫瑰花型肝細(xì)胞玫瑰花型肝細(xì)胞 +1非特征性表現(xiàn)非特征性表現(xiàn) -5膽道病變膽道病變 -3其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)）其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)） -3治療反應(yīng)完全治療反應(yīng)完全 +2復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) +3 治療前：積分治療前：積分15，確診；積分，確診；積分1015，疑診。，疑診。治療后：積分治療后：積分17，確診；積分，確診；積分1217，疑診。，疑診。特征特征 型型

11、型型 型型自身抗體自身抗體 ANAANA，SMA SMA 抗抗LKM-1 SLA/LKM-1 SLA/抗抗LPLP年齡年齡( (歲歲) 10) 1020 220 214 3014 305050 45 457070女性（女性（） 70 89 9070 89 90免疫性疾?。庖咝约膊。ǎ?17 34 5817 34 58高高-球蛋白血癥球蛋白血癥 + + + + +低血清低血清IgA - + -IgA - + -對(duì)類固醇的反應(yīng)對(duì)類固醇的反應(yīng) + + + + +發(fā)展為肝硬化（發(fā)展為肝硬化（） 45 82 7545 82 75AIH分型分型 臨床特點(diǎn)及診斷臨床特點(diǎn)及診斷n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎

12、（AIH）n原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化n臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)n 約約90%90%的患者為婦女的患者為婦女n發(fā)病年齡為發(fā)病年齡為30306565歲歲, ,平均平均50505555歲歲n常有乏力、瘙癢或伴有黃疸的膽汁淤積表現(xiàn)（脂黃瘤）常有乏力、瘙癢或伴有黃疸的膽汁淤積表現(xiàn)（脂黃瘤）n生化生化n血清堿性磷酸酶血清堿性磷酸酶(ALP)(ALP)或或-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(-GT)(-GT)顯著升高，在正常的顯著升高，在正常的4 45 5倍或更高倍或更高n谷丙轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALTALT）或谷草轉(zhuǎn)

13、氨酶（）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（ASTAST）輕度升）輕度升高高n肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積 ：膽紅素增高，以直接膽紅素為主：膽紅素增高，以直接膽紅素為主n高膽固醇血癥（高膽固醇血癥（80%80%的患者）的患者）原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床特點(diǎn)原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床特點(diǎn)n生化檢查生化檢查n自身抗體陽(yáng)性自身抗體陽(yáng)性 n抗線粒體抗體（抗線粒體抗體（AMA-M2）陽(yáng)性（最突出的）陽(yáng)性（最突出的血清標(biāo)志物，血清標(biāo)志物，90%95%的患者陽(yáng)性）的患者陽(yáng)性）n其他非特異性抗體（抗核抗體、其他非特異性抗體（抗核抗體、GP210、SP100、類風(fēng)濕因子、抗甲狀腺抗體）、類風(fēng)濕因子、抗甲狀腺抗體）原發(fā)膽汁性肝硬化原發(fā)膽汁性肝硬化

14、（PBC）n病理學(xué)檢查及其分期病理學(xué)檢查及其分期n病理學(xué)特征病理學(xué)特征 慢性非化膿性破壞性膽管炎慢性非化膿性破壞性膽管炎n病理分期病理分期n1期期 匯管區(qū)局限性炎癥匯管區(qū)局限性炎癥n2期期 正常膽管數(shù)目減少，炎癥從匯管區(qū)延伸到周圍正常膽管數(shù)目減少，炎癥從匯管區(qū)延伸到周圍 肝實(shí)質(zhì)肝實(shí)質(zhì)n3期期 匯管區(qū)纖維間隔形成匯管區(qū)纖維間隔形成n4期期 終末期，伴再生結(jié)節(jié)的肝硬化終末期，伴再生結(jié)節(jié)的肝硬化原發(fā)膽汁性肝硬化原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n病理學(xué)檢查及其分期原發(fā)膽汁性肝硬化原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n診斷標(biāo)準(zhǔn)n有乏力、瘙癢或伴有黃疸的膽汁淤積表現(xiàn)nAMA陽(yáng)性，免疫熒光法1:40，或ELISA法AMA-

15、M21:100，常伴有IgM增高n血清堿性磷酸酶(ALP)或-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(-GT)水平升高n肝活檢膽管破壞、減少nAMA-M2陰性者有GP210或SP100存在臨床特點(diǎn)及診斷臨床特點(diǎn)及診斷n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）n臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)n可發(fā)生于任何年齡可發(fā)生于任何年齡n60%70%的病例發(fā)生于的病例發(fā)生于45歲以下的年齡組，青歲以下的年齡組，青年組更多見，嬰幼兒及兒童亦有發(fā)病者年組更多見，嬰幼兒及兒童亦有發(fā)病者n男性發(fā)病多于女性，男女發(fā)病之

16、比為男性發(fā)病多于女性，男女發(fā)病之比為3:1n50%70%的的PSC者伴有炎癥性腸?。ㄕ甙橛醒装Y性腸?。↖BD），最），最常見為慢性潰瘍性結(jié)腸炎常見為慢性潰瘍性結(jié)腸炎原發(fā)性硬化性膽管炎n臨床癥候臨床癥候n 隱匿性隱匿性 n大多數(shù)病人無(wú)臨床癥候或有非特異性癥候（乏力、大多數(shù)病人無(wú)臨床癥候或有非特異性癥候（乏力、ALPALP升高）升高）n 慢性膽汁淤積性癥候慢性膽汁淤積性癥候n肝功能減退（乏力、體重減輕）肝功能減退（乏力、體重減輕）n膽汁淤滯（黃疸、瘙癢、脂肪瀉、骨質(zhì)疏松、脂溶性膽汁淤滯（黃疸、瘙癢、脂肪瀉、骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏癥）維生素缺乏癥）n細(xì)菌性膽管炎。細(xì)菌性膽管炎。n不典型的臨床表現(xiàn)

17、不典型的臨床表現(xiàn) 酷似酷似AIH原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）n臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)n 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 n血常規(guī)血常規(guī) n白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，以淋巴細(xì)胞為主，部分病人（白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，以淋巴細(xì)胞為主，部分病人（5%）嗜）嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多n 生化檢查生化檢查n 血清堿性磷酸酶（血清堿性磷酸酶（ALP）升高，血清轉(zhuǎn)氨酶（）升高，血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）輕度升高，一般低于正常值的輕度升高，一般低于正常值的3倍，血清直接膽紅素、膽汁倍，血清直接膽紅素、膽汁酸明顯升高，血清總膽固醇、磷脂水平明顯升高，部分病酸明顯升高，血清總膽固醇、磷脂水平明顯升高，部分病人血清白

18、蛋白降低、凝血酶原時(shí)間（人血清白蛋白降低、凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)）延長(zhǎng)原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）n免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查 n30%高高-球蛋白血癥，血清球蛋白血癥，血清pANCA增多增多n影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查 nERCP、MRCPn膽道系統(tǒng)呈多灶性狹窄，狹窄節(jié)段分布，狹窄膽道系統(tǒng)呈多灶性狹窄，狹窄節(jié)段分布，狹窄上端膽管擴(kuò)張，影像上呈串珠樣改變上端膽管擴(kuò)張，影像上呈串珠樣改變?cè)l(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）n影像學(xué)檢查 MRCP ERCP原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）n診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)n 排外繼發(fā)性硬化性膽管炎的病因排外繼發(fā)性硬化性膽管炎的病因n

19、AIDS的膽管病的膽管病n膽道腫瘤（以往未曾診斷膽道腫瘤（以往未曾診斷PSC者）者）n膽道手術(shù)創(chuàng)傷膽道手術(shù)創(chuàng)傷n膽總管結(jié)石膽總管結(jié)石n先天性膽管異常先天性膽管異常n侵蝕性硬化性膽管炎侵蝕性硬化性膽管炎n缺血性膽管狹窄缺血性膽管狹窄n毒物毒物/動(dòng)脈內(nèi)灌注氟氧尿嘧啶引起的膽管狹窄動(dòng)脈內(nèi)灌注氟氧尿嘧啶引起的膽管狹窄自身免疫性肝病的治療自身免疫性肝病的治療n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n治療手段治療手段n藥物治療藥物治療n免疫抑制劑免疫抑制劑n皮質(zhì)類固醇激素和

20、硫唑嘌啉皮質(zhì)類固醇激素和硫唑嘌啉(標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療)n其他免疫抑制劑其他免疫抑制劑:環(huán)胞素環(huán)胞素/FK-506/抗代謝藥抗代謝藥(MMF)/布地奈布地奈得得n非免疫抑制劑非免疫抑制劑n熊去氧膽酸熊去氧膽酸nD-青霉胺青霉胺n肝移植肝移植自身免疫性肝病的治療自身免疫性肝病的治療n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）n原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBCPBC）n治療手段治療手段n藥物治療藥物治療 n熊去氧膽酸熊去氧膽酸(首選首選) 劑量劑量 1315mg/(kg.d) 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸n免

21、疫抑制劑免疫抑制劑原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBCPBC）n藥物治療比較藥物治療比較 藥藥 物物 療療 效效 副反應(yīng)副反應(yīng) 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素 可能可能 + 硫唑嘌啉硫唑嘌啉 甚微甚微 + 環(huán)胞菌素環(huán)胞菌素 無(wú)效無(wú)效 + D-青霉胺青霉胺 無(wú)效無(wú)效 + 氨甲喋啉氨甲喋啉 仍在試用仍在試用 + 秋水仙堿秋水仙堿 甚微甚微 0熊去氧膽酸熊去氧膽酸 肯定肯定 0-原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBCPBC）n治療并發(fā)癥治療并發(fā)癥n肝移植肝移植自身免疫性肝病的治療自身免疫性肝病的治療n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）n原發(fā)膽汁性肝硬化（原發(fā)膽汁性肝硬化（PBC）n原發(fā)性硬化性膽管

22、炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSCPSC）nPSC治療目前尚無(wú)特效藥物。治療目前尚無(wú)特效藥物。n治療目的是減輕膽汁淤積，改善癥狀和治療目的是減輕膽汁淤積，改善癥狀和延緩疾病進(jìn)展。延緩疾病進(jìn)展。n肝移植肝移植原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSCPSC）n膽汁淤積的治療膽汁淤積的治療 熊去氧膽酸熊去氧膽酸 1315mg/(kg.d) 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSCPSC）n免疫抑制劑免疫抑制劑 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素 硫唑嘌啉硫唑嘌啉 環(huán)胞菌素環(huán)胞菌素 FK-506 布地奈得布地奈得 氨甲喋啉氨甲喋啉效果不佳效果不佳影像學(xué)診斷的價(jià)值n在AIH、PBC的診斷中缺乏特異性nMRCP、ERCP在PSC的診斷中有重要價(jià)值n若MRCP、ERCP發(fā)現(xiàn)異常肝外及（或）肝內(nèi)膽道系統(tǒng)呈典型的節(jié)段性狹窄或串珠樣改變，高度提示PSC治療及預(yù)后治療及預(yù)后n治療治療nAIH 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素nPBC 以熊去氧膽酸作為首選以熊去氧