1、1仿制藥定義仿制藥定義SFDASFDA：仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份：仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。原則選擇被仿制藥進行對照研究。US FDA：A generic drug is identical - or bioequivalent - to a brand name drug in dosage form, safety, strength, route of adminis

2、tration, quality, performance characteristics and intended use.2仿制藥與新藥仿制藥與新藥3新藥與仿制藥新藥與仿制藥仿制藥研發趨勢仿制藥研發趨勢美國美國FDAFDA仿制藥注冊要求仿制藥注冊要求中國中國SFDASFDA仿制藥注冊要求仿制藥注冊要求中美仿制藥注冊要求比較中美仿制藥注冊要求比較目錄目錄4新藥研發過程新藥研發過程5新藥：高風險高投入高回報新藥：高風險高投入高回報6Special Tox studies: photosafety, local tolerance, impurity/metabolite testingFIH,

3、 Ph1Phase 2Phase 3NDAChronic toxicology Completion of genetic tox batteryCarci SX protocols (if needed)Repro Tox Studies (Segs 1, 2, (3)ADMEPharmacologySafety PharmacologyAcute ToxicologySubchronic ToxicologyGenetic ToxicologyADMECarcinogenicity Studies(Seg 3 repro tox)Integration of all studiesUS F

4、DA Preclinical Requirements7Reasons for Attrition (19912000)Ismail Kola & John Landis (2004). Nature Reviews: Drug Discovery 3 : 711 - 7158研發費用增加與獲批新藥不成比例研發費用增加與獲批新藥不成比例9 FDA批準新藥批準新藥（平均（平均20個個/年）年）2007 2007 年全球十大醫藥企業年全球十大醫藥企業（壟斷，（壟斷，只有少數掙錢）只有少數掙錢）十大藥廠前十大藥廠前5 5位藥品銷售市場份額位藥品銷售市場份額2007 2007 年全球十大生物制藥企業年

5、全球十大生物制藥企業2007 2007 年全球十大生物醫藥治療領域年全球十大生物醫藥治療領域 大藥企市值下降大藥企市值下降( (新的不出，舊的將過期新的不出，舊的將過期) )醫藥企業應對策略醫藥企業應對策略16鼓勵創新鼓勵創新 新藥新藥機構重組，資源整合機構重組，資源整合節省開支節省開支 開發仿制藥開發仿制藥化學仿制藥化學仿制藥生物仿制藥生物仿制藥新藥生命周期新藥生命周期17研發成本比較研發成本比較18Why Generic？19安全性、有效性、質量：仿制藥安全性、有效性、質量：仿制藥 = 原研藥原研藥政府支持：合理利用資源政府支持：合理利用資源藥廠興趣：市場利益驅使藥廠興趣：市場利益驅使消費

6、者需求：節省開支消費者需求：節省開支FDAFDA 支持仿制藥支持仿制藥20仿制藥上市大大降低藥價仿制藥上市大大降低藥價21美國仿制藥市場美國仿制藥市場（價格）（價格）22美國仿制藥市場美國仿制藥市場（市場）（市場）23 美國仿制藥市場美國仿制藥市場美國仿制藥市場美國仿制藥市場25美國仿制藥市場美國仿制藥市場26全球仿制藥市場全球仿制藥市場27全球領先仿制藥公司全球領先仿制藥公司28仿制藥研發趨勢仿制藥研發趨勢品種：市場前景，專利保護，技術難度品種：市場前景，專利保護，技術難度時間：時間：Be the first! 18Be the first! 18個月專賣權個月專賣權規模：多品種，規模化規模

7、：多品種，規模化29FDA FDA 仿制藥法規仿制藥法規30 19841984年美國頒布年美國頒布藥品價格競爭和專利期恢復法藥品價格競爭和專利期恢復法（Drug PriceDrug Price Competition and Patent Term Competition and Patent Term Restoration Act), Restoration Act), 通常被稱為通常被稱為“Hatch-WaxmanHatch-Waxman修修正案正案”（Hatch-Waxman AmendmentsHatch-Waxman Amendments）。）。 該修正案規定了仿制藥的批準過程該修

8、正案規定了仿制藥的批準過程, , 被視為現代仿被視為現代仿制藥工業的里程碑。制藥工業的里程碑。 保證品牌藥（保證品牌藥（brandnamebrandname drug drug）生產廠家得到切實生產廠家得到切實可行的市場保護，以鼓勵他們開發有價值的新藥。可行的市場保護，以鼓勵他們開發有價值的新藥。 一旦這些藥的法定專利保護期和市場專賣期屆滿，一旦這些藥的法定專利保護期和市場專賣期屆滿，其仿制品（其仿制品（genericgeneric versionsversions）能迅速上市，消費能迅速上市，消費者能從中受益。者能從中受益。FDA FDA 仿制藥法規仿制藥法規31 “Hatch-Waxman

9、“Hatch-Waxman修正案修正案”是對是對聯邦食品、藥品和化妝品法聯邦食品、藥品和化妝品法（FD&CFD&C ActAct）的修訂，設立了第）的修訂，設立了第505505（j j）節。）節。 第第505505（j j）節建立了簡化新藥申請（）節建立了簡化新藥申請（ANDAANDA）的批準程序，即）的批準程序，即仿制藥無需提交完整的新藥申請，參考以前批準的仿制藥無需提交完整的新藥申請，參考以前批準的NDANDA，并，并依靠依靠FDAFDA對該藥品的安全性和有效性的資料，就可獲得批準對該藥品的安全性和有效性的資料，就可獲得批準。專利保護期延長專利保護期延長32“第一個第一個”仿制藥仿制藥33

10、Hatch-WaxmanHatch-Waxman修正案中修正案中Roche-Roche-BolarBolar條款允許仿制藥商在專利條款允許仿制藥商在專利藥到期前提出申請。即一旦藥品的專利到期，其他藥品生產企藥到期前提出申請。即一旦藥品的專利到期，其他藥品生產企業的同類仿制藥商就可以立即上市。業的同類仿制藥商就可以立即上市。“第一個第一個”仿制申請者擁有仿制申請者擁有180180天的市場專賣權（天的市場專賣權（market market exclusivityexclusivity）作為鼓勵。即從仿制藥開始商業上市（）作為鼓勵。即從仿制藥開始商業上市（commercial marketingco

11、mmercial marketing）之日起或者從法院判決認定該專利無）之日起或者從法院判決認定該專利無效、不可實施（效、不可實施（unenforceableunenforceable）或不被侵權之日起，無論何）或不被侵權之日起，無論何者為先，有資格擁有者為先，有資格擁有180180天的市場專營權。天的市場專營權。許多仿制藥商不再僅僅滿足于等到專利到期前才開始申報。他許多仿制藥商不再僅僅滿足于等到專利到期前才開始申報。他們瞄準一些還有數年才到期的重量級藥物，包括抗抑郁藥們瞄準一些還有數年才到期的重量級藥物，包括抗抑郁藥LexaproLexapro、抗精神病藥奧氮平、抗精神病藥奧氮平( (Zyp

12、rexaZyprexa) )等，試圖推出等，試圖推出“第一個第一個”仿制藥。仿制藥。FDA FDA 仿制藥要求仿制藥要求34 Same active ingredient(s) (Pharmaceutical equivalent) Same route of administration Same dosage form Same strength Same conditions of use Compared to reference listed drug (RLD) (brand name product - listed in Orange Book, /cde

13、r/ob)FDA FDA 仿制藥相關定義仿制藥相關定義35Pharmaceutical EquivalenceSame active drug ingredient; same strength; same dosage form and route of administration; comparable labeling; meets compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and identity.BioavailabilityThe rate and extent to which

14、the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.BioequivalenceTwo pharmaceutical equivalent drug products are bioequivalent if after drug administration, the bioavailabilities (rate and extent of drug availability) provide similar ef

15、fects with respect to efficacy and safety.FDA FDA 仿制藥相關定義仿制藥相關定義36 Bioequivalence is established if the in vivo bioavailability of a test drug product (usually the generic product) does not differ significantly (i.e., statistically insignificant) in the products rate and extent of drug absorption fr

16、om that of the reference listed drug (usually the brand name product) when administered at the same molar dose of the active moiety under similar experimental conditions, either single dose or multiple dose.FDA FDA 仿制藥相關定義仿制藥相關定義37The RLD is the reference drug product upon which an applicant relies

17、when seeking approval of an abbreviated new drug application (ANDA).The RLD is generally the brand-name drug that has a full new drug application (NDA).FDA designates a single reference listed drug as the standard to which all generic versions must be shown to be bioequivalent.FDA hopes to avoid pos

18、sible significant variations among generic drugs and their brand name counterpart. Such variations could result if generic drugs were compared to different reference listed drugs.FDAFDA仿制藥指導仿制藥指導38FDAFDA仿制藥指導仿制藥指導39FDAFDA仿制藥指導仿制藥指導40FDAFDA仿制藥指導仿制藥指導41FDAFDA仿制藥指導仿制藥指導4243Bioequivalence Example 6 12 1

19、8 24 30 36 42 48012345678Test/GenericReference/BrandT/R (%)80%125%44Possible BE Results (90% CI)新藥與仿制藥申報要求新藥與仿制藥申報要求45New DrugGeneric DrugNDA RequirementsANDA Requirements1.Chemistry1. Chemistry2.Manufacturing2. Manufacturing3.Controls3. Controls4.Labeling4. Labeling5.Testing5. Testing6.Animal Studi

20、es7.Clinical Studies6. Bioequivalence8.Bioavailability仿制藥要求仿制藥要求THERAPEUTIC EQUIVALENTSGeneric drug products are considered to be therapeutic equivalents only if they meet the following general criteria: * Safe and effective * Pharmaceutical equivalents * Bioequivalent * Adequately labeled * Manufac

21、tured in compliance with Current Good Manufacturing Practice (cGMP) regulations.Therapeutic equivalence codes “A” = Substitutable “B” = Inequivalent, NOT Substitutable46FDAFDA仿制藥批準數仿制藥批準數47FDAFDA仿制藥申報數仿制藥申報數48FDAFDA仿制藥申報數仿制藥申報數49FDAFDA仿制藥申報數仿制藥申報數50FDA/GPhA Fall Technical Conference51 GDUFA“GDUFA” G

22、eneric Drug User Fees Only CDER program not supported by user fees Approx. 80% of RXs; estimated $10 billion in savings Backlog of over 2000 Originals; 4000 Supplements FDA receives 800 Originals, 1600 DMFs annually Impacts all of CDER Review Inspection Petitions Medical/clinical consults Post marke

23、ting safetyGDUFA Status Second attempt to negotiate; first in 2007 Public meeting held in 3rd Quarter 2010 Expect to enter negotiation in 1st Quarter 2011仿制藥批準標準仿制藥批準標準 - - USUS FDAFDA contain the same active ingredients as the innovator drug (inactive ingredients may vary) be identical in strength,

24、 dosage form, and route of administration have the same use indications be bioequivalent meet the same batch requirements for identity, strength, purity, and quality be manufactured under the same strict standards of FDAs good manufacturing practice regulations required for innovator products53仿制藥申報

25、程序仿制藥申報程序5455Simplified Application 21 CFR 314.94 Do Not Prove Safe and Effective Prove Bioequivalent to the Reference Listed Drug 21 CFR Part 320 Bioequivalence based onCmaxAUC (area under the time-concentration curve)ANDAANDA 申報申報56 Need a Reference “Listed Drug” 21 CFR 314.92 Same Active Ingredie

26、nts Same Route of Administration Same Dosage Form Same Strength Same Indication/Conditions for Use Some Changes Allowed Suitability Petition (Patents go to marketing, not approvability)ANDAANDA 申報申報5719841984年的年的HatchWaxmanHatchWaxman法案提出了四種可法案提出了四種可能狀態聲明：能狀態聲明：1)1)： 專利尚未申請專利尚未申請2)2)： 專利已經過期專利已經過期3)

27、3)： 專利將會過期專利將會過期4)4)： 專利無效或不存在侵權專利無效或不存在侵權 對于對于1）和）和2）兩種情形，只要其它部分符合條件，該）兩種情形，只要其它部分符合條件，該ANDA可馬上可馬上被批準。被批準。 對于對于3), ANDA可能在專利屆滿之日（可能在專利屆滿之日（patent expiration date）被批被批準。準。 對于對于4), 法院決定是否侵犯專利。法院決定是否侵犯專利。ANDAANDA 申報申報58IVIV： 專利無效或不存在侵權專利無效或不存在侵權仿制藥申請者必須首先通知專利的所有者。而專利的所有者可以在收到該通知的45天內提出專利侵權的訴訟。如原研藥廠家以第

28、狀態聲明為基礎起訴仿制藥廠家，FDA則在3O個月內不能批準該藥，除非法庭在此之前判決原研藥專利無效或侵權不存在。如果在3O個月內，法庭判定原研藥專利無效或侵權不存在，FDA可立即批準仿制藥申請。如果在30個月內，法庭判定原研藥專利有效而且侵權存在，FDA就必須等到該藥專利過期后才能批準仿制藥申請ANDAANDA 申報申報59ANDAANDA 申報侵權訴訟申報侵權訴訟Generic Drug Review Much the same as new, brand name drug review 8 major partsGeneric Drug Review1. FDA-approved gen

29、eric drugs must have same active ingredient(s) same labeled strength same dosage form same administrationGeneric Drug Review2. The drug company must show the generic drug is “bioequivalent” to the brand-name drug. active ingredient works in the same way active ingredient works in the same amount of

30、timeGeneric Drug Review3. The generic drugs labeling must be basically the same as that of the approved brand-name drug. Generic Drug Review4. The drug company must: fully document the generic drugs chemistry, manufacturing steps, and quality control measures detail each step of the process Generic

31、Drug Review5. The raw materials and the finished product must meet USP specifications,if these have been set.USP-United States PharmacopeiaGeneric Drug Review show that its generic drug maintains stability as labeled before it can be sold continue to monitor drugs stabilityGeneric Drug Review comply

32、 with federal regulations for current good manufacturing practices give a full description of the facilities it uses to manufacture, process, test, package, label, and control the drugGeneric Drug Review is capable of meeting commitments of the application can manufacture the product consistently69問

33、卷式評審問卷式評審- FDA- FDA仿制藥評審模式仿制藥評審模式問卷式評審模式（問卷式評審模式（Question-based-Review，QbR）1) 在于幫助仿制藥評審部門有效地評估制劑的關鍵屬在于幫助仿制藥評審部門有效地評估制劑的關鍵屬性，有效控制配方，生產工藝及參數，并建立與臨性，有效控制配方，生產工藝及參數，并建立與臨床療效相關的產品質量標準，準備完整統一的評審床療效相關的產品質量標準，準備完整統一的評審報告。報告。2) 幫助制藥企業了解仿制藥評審部門的評審標準和程幫助制藥企業了解仿制藥評審部門的評審標準和程序。序。3) 指導制藥企業把藥品質量源于設計的理念用于仿制指導制藥企業把藥

34、品質量源于設計的理念用于仿制藥開發，也有助于提高仿制藥開發的效率以及產品藥開發，也有助于提高仿制藥開發的效率以及產品的質量。的質量。70QBR: Drug Substance71QBR: Drug Product72QBR: Drug Substance73QBR: Drug Product74QBR: Drug Product75QBR: Process Development Report76QBR: Process Development Report77QBR: Process Development ReportQbDQbD 質量源于設計質量源于設計 Quality by Desig

35、n is a scientific approach where systematic study of product development is undertaken based up on predefined objectives with emphasis on product and process understanding and process control based on sound science and quality risk management 78QbDQbD 質量源于設計質量源于設計早期的理念是早期的理念是“藥品質量是通過檢驗來控制的藥品質量是通過檢驗來

36、控制的”，后來過渡到，后來過渡到“藥品質藥品質量是通過生產過程控制來實現的量是通過生產過程控制來實現的”，進而又發展到，進而又發展到“藥品質量是通過藥品質量是通過良好的設計來達到的良好的設計來達到的”。這就意味著藥品從研發開始就要考慮最終產。這就意味著藥品從研發開始就要考慮最終產品的質量。品的質量。新的理念讓人們認識到藥物質量不能僅靠最后的測試來提高，而是來源新的理念讓人們認識到藥物質量不能僅靠最后的測試來提高，而是來源于產品的精心設計和生產過程的合理控制，并在良好的于產品的精心設計和生產過程的合理控制，并在良好的cGMP條件下條件下生產。生產。質量源于設計是指一種以科學和質量風險管理作為基礎

37、，通過實驗設計質量源于設計是指一種以科學和質量風險管理作為基礎，通過實驗設計，風險評估以及生產過程分析技術等來實現的系統性研發方法。，風險評估以及生產過程分析技術等來實現的系統性研發方法。 該方法首先制定目標，再來考慮產品和生產過程的理解和控制，希望在該方法首先制定目標，再來考慮產品和生產過程的理解和控制，希望在產品設計，配方開發及生產過程中就考慮預期的質量，因此需要了解產品設計，配方開發及生產過程中就考慮預期的質量，因此需要了解配方及生產過程的變異如何影響產品，進而確保產品質量。整個流程配方及生產過程的變異如何影響產品，進而確保產品質量。整個流程，是先根據安全及療效來開始確定產品的質量要求，

38、進而確定產品的，是先根據安全及療效來開始確定產品的質量要求，進而確定產品的配方及生產過程，然后分析影響質量關鍵的物質特性及生產過程參數配方及生產過程，然后分析影響質量關鍵的物質特性及生產過程參數，最后經由控制這些物質特性和生產過程參數達到控制質量的目的。，最后經由控制這些物質特性和生產過程參數達到控制質量的目的。79QbDQbD 質量源于設計質量源于設計The ICH has generated three Guidance to address the QbD Pharmaceutical Development Q8 (R2) (August 2009) Quality Risk Mana

39、gement Q9 (November 2005) Pharmaceutical Quality System Q10 (June 2008) 80QbDQbD 質量源于設計質量源于設計81仿制藥審評主要問題仿制藥審評主要問題常見常見“拒收拒收”信件的缺陷有：信件的缺陷有：非活性成分含量超過以前在批準的相同用藥途徑的非活性成分含量超過以前在批準的相同用藥途徑的產品中使用的量；產品中使用的量；生物等效性研究不完整；生物等效性研究不完整；穩定性研究數據不完整；穩定性研究數據不完整；包裝不完整；包裝不完整；申請文件的要素不正確。申請文件的要素不正確。82中國仿制藥法規中國仿制藥法規藥品注冊管理辦法藥

40、品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）號）20072007年年1010月月1 1日實施日實施 第十二條第十二條 仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。物制品按照新藥申請的程序申報。 第三十一條第三十一條 生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活

41、性成份或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。 第七十四條仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份第七十四條仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。進行對照研究。83中國仿制藥法規中國仿制藥法規藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）號） 第八十一條國家食品藥品監督管理局藥品審評

42、中心依據第八十一條國家食品藥品監督管理局藥品審評中心依據技術審評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果，技術審評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同相關資料報送國家食品藥品監督管理形成綜合意見，連同相關資料報送國家食品藥品監督管理局，國家食品藥品監督管理局依據綜合意見，做出審批決局，國家食品藥品監督管理局依據綜合意見，做出審批決定。符合規定的，發給藥品批準文號或者定。符合規定的，發給藥品批準文號或者藥物臨床試驗藥物臨床試驗批件批件；不符合規定的，發給；不符合規定的，發給審批意見通知件審批意見通知件，并說，并說明理由。明理由。 第八十二條申請人完成臨床試驗后，應當向國家

43、食品藥第八十二條申請人完成臨床試驗后，應當向國家食品藥品監督管理局藥品審評中心報送臨床試驗資料。國家食品品監督管理局藥品審評中心報送臨床試驗資料。國家食品藥品監督管理局依據技術意見，發給藥品批準文號或者藥品監督管理局依據技術意見，發給藥品批準文號或者審批意見通知件審批意見通知件。84中國仿制藥法規中國仿制藥法規藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）號） 第一百三十六條國家藥品標準，是指國家食品藥品監督第一百三十六條國家藥品標準，是指國家食品藥品監督管理局頒布的管理局頒布的中華人民共和國藥典中華人民共和國藥典、藥品注冊標準和、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內容包括質量指標、

44、檢驗方法以及生產其他藥品標準，其內容包括質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求。工藝等技術要求。藥品注冊標準，是指國家食品藥品監督管理局批準給申請藥品注冊標準，是指國家食品藥品監督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準。該注冊標準。藥品注冊標準不得低于中國藥典的規定。藥品注冊標準不得低于中國藥典的規定。 第一百三十七條藥品注冊標準的項目及其檢驗方法的設第一百三十七條藥品注冊標準的項目及其檢驗方法的設定，應當符合中國藥典的基本要求、國家食品藥品監督管定，應當符合中國藥典的基本要求、國家食品藥品監督管理局發布

45、的技術指導原則及國家藥品標準編寫原則。理局發布的技術指導原則及國家藥品標準編寫原則。85中國是仿制藥大國中國是仿制藥大國86仿制藥注冊流程仿制藥注冊流程87中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求88本附件中的中藥是指在我國傳統醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。本附件中的中藥是指在我國傳統醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。本附件中的天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制本附件中的天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。劑。一、注冊分類及說明一、注冊分類及說明（一）注冊分類（一）注冊分類1.未在國內上市銷售的從植物、動

46、物、礦物等物質中提取的有效成份及未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。其制劑。2.新發現的藥材及其制劑。新發現的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。其制劑。6.未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內已上市銷

47、售中藥、天然藥物劑型的制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。仿制藥。9.“仿制藥仿制藥”是指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。是指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。（12）對于）對于“注冊分類注冊分類9”仿制藥應與被仿制品種一致，必要時還應當提高仿制藥應與被仿制品種一致，必要時還應當提高質量標準。質量標準。化學藥品注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求89一、注冊分類一、注冊分類1.未在國內外上市銷售的藥品：未在國內外上市銷售的藥品：2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3.已在國外上市

48、銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。申請注冊分類申請注冊分類6的藥品，應根據品種的工藝、處方進行全的藥品，應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研面的質量研究

49、，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究。無法按照國家標準與已上市產品進行質量對比研究的，究。無法按照國家標準與已上市產品進行質量對比研究的，應按照新藥的要求進行質量研究，必要時對國家藥品標準應按照新藥的要求進行質量研究，必要時對國家藥品標準項目進行增訂和項目進行增訂和/或修訂。或修訂。生物制品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料要求90第一部分治療用生物制品第一部分治療用生物制品一、注冊分類一、注冊分類1.未在國內外上市銷售的生物制品。未在國內外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。單克隆抗體。3.基因治療、體細胞治療及其制品。基因治療、體細胞治療及其制品。4.變態反應原制品。變態

50、反應原制品。5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。8.含未經批準菌種制備的微生態制品。含未經批準菌種制備的微生態制品。9.與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統不同

51、而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等）。缺失，因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等）。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。11.首次采用首次采用DNA重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等）。酵技術等）。12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，

52、或者由局部用藥改為全身給藥的制品。制品。13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。項）。15.已有國家藥品標準的生物制品。已有國家藥品標準的生物制品。11.對注冊分類對注冊分類7、10和和15的生物制品，應首先從比較研究角度分析評價其制備工藝、質量標的生物制品，應首先從比較研究角度分析評價其制備工藝、質量標準和生物學活性（必要時包括藥代動力學特征）與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上準和生物學活性（必要時包括藥代動力學特征）與已上市銷售制

53、品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采用一種相關動物進行試驗研究，長期毒性試驗的期限可僅為一個月；主要藥效學方面可僅提供用一種相關動物進行試驗研究，長期毒性試驗的期限可僅為一個月；主要藥效學方面可僅提供12項主要動物藥效學試驗，也可結合質量標準中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充分確證項主要動物藥效學試驗，也可結合質量標準中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充分確證其與已上市制品的一致性，也可提出理由申請減免相應的藥理毒理研究。其與

54、已上市制品的一致性，也可提出理由申請減免相應的藥理毒理研究。生物制品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料要求91第二部分預防用生物制品第二部分預防用生物制品 一、注冊分類一、注冊分類1.未在國內外上市銷售的疫苗。未在國內外上市銷售的疫苗。2.DNA疫苗。疫苗。3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。4.由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。5.采用未經國內批準的菌毒種生產的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。采用未經國內批準的菌毒種生產的

55、疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。6.已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。7.采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗。采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗。8.與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。9.更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質生產的疫苗；采用新工藝制備并更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質生產的疫苗；采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯提高的疫苗。且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯提高的疫苗。10.改變滅活劑（方法）

56、或者脫毒劑（方法）的疫苗。改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。11.改變給藥途徑的疫苗。改變給藥途徑的疫苗。12.改變國內已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。改變國內已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。14.擴大使用人群（增加年齡組）的疫苗。擴大使用人群（增加年齡組）的疫苗。15.已有國家藥品標準的疫苗。已有國家藥品標準的疫苗。化藥化藥6 6類申報資料要求類申報資料要求92一一 綜述資料：綜述資料：1、藥品名稱、藥品名稱2、證明性文件、證明性文件3、立題目的與依據、立題目的與依據4、對主要研究結果

57、的總結及評價、對主要研究結果的總結及評價5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻6、包裝、標簽設計樣稿、包裝、標簽設計樣稿二二 藥學研究資料：藥學研究資料：7、藥學研究資料綜述、藥學研究資料綜述8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料、制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料9、確證化學結構或者或組份的試驗資料及文獻資料、確證化學結構或者或組份的試驗資料及文獻資料10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料、質量研究工作的試驗資料及文獻資料11、藥品標準草案及起草說明，、藥品標準草案及起草說明，12、樣品的檢驗報告書、樣品的檢驗報告書13、輔料的來源及質量標準、輔料

58、的來源及質量標準14、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準化藥化藥6 6類申報資料要求類申報資料要求93三三 藥理毒理研究資料：藥理毒理研究資料：16、藥理毒理研究資料綜述、藥理毒理研究資料綜述21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。（局部用藥除按

59、所屬注冊分類及項目報送全性試驗研究和文獻資料。（局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送資料項目相應資料外，應當報送資料項目21，必要時應當進行局部吸收試驗。），必要時應當進行局部吸收試驗。）四四 臨床研究資料：臨床研究資料：28、國內外相關的臨床研究資料綜述、國內外相關的臨床研究資料綜述29、臨床研究計劃及研究方案、臨床研究計劃及研究方案30、臨床研究者手冊、臨床研究者手冊31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。32、臨床研究報告、臨床研究報告注：其中，注：其中，2932 項，對于口服固體制劑，應當進行生物等效項，對于口服固體制劑，應當進行生

60、物等效性實驗，一般為性實驗，一般為18 至至24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100 對。原料藥一般不用對。原料藥一般不用進行臨床試驗。進行臨床試驗。新藥與仿制藥新藥與仿制藥安全、有效、質量可控安全、有效、質量可控安全：臨床前毒理，臨床安全：臨床前毒理，臨床有效：臨床前藥理，臨床有效：臨床前藥理，臨床質量可控：質量可控：CMCCMC94SFDA Review/Approval ProcessChen Xiaoyuan, CDE, SFDA, 200895SFDA/CDE W