1、1 1早期轉(zhuǎn)換在CML治療中的重要意義TAS19405132內(nèi)內(nèi) 容容vCML患者伊馬替尼治療不耐受的早期轉(zhuǎn)換vCML患者伊馬替尼治療療效欠佳 伊馬替尼療效欠佳的定義和影響 伊馬替尼療效欠佳患者的早期轉(zhuǎn)換自伊馬替尼應(yīng)用后的自伊馬替尼應(yīng)用后的CML 生存生存(MD Anderson 經(jīng)驗(yàn))Kantarjian H. et al Blood. 2012 Mar 1;119(9):1981-7時(shí)間（年）時(shí)間（年）生存率生存率4 4v 但I(xiàn)RIS研究證實(shí)：不良反應(yīng)是導(dǎo)致停藥的重要原因之一%v 而不良事件所致的依從性 降低可能帶來更為嚴(yán)重的后果5 5Cortes J, Cortes J, et al.

2、et al. BloodBlood. 2012;120(21):abstract 3782. 2012;120(21):abstract 3782.尼洛替尼300mg 每天兩次篩選入組基線評(píng)估：FISH分析，RQ-PCR研究結(jié)束評(píng)估：BM細(xì)胞遺傳學(xué)FISH分析RQ-PCR患者初始接受任何劑量伊馬替尼治療且篩選前至少治療3個(gè)月，發(fā)生一次1級(jí)或2級(jí)非血液學(xué)AE在醫(yī)生給予最佳支持治療的情況下，AE持續(xù)2個(gè)月，或伊馬替尼治療期間復(fù)發(fā)3次。允許伊馬替尼AE導(dǎo)致治療中斷。ENRICH因慢性輕度不良事件伊馬替尼轉(zhuǎn)換至尼洛替尼因慢性輕度不良事件伊馬替尼轉(zhuǎn)換至尼洛替尼研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)6ENRICH因慢性輕度不良

3、事件伊馬替尼轉(zhuǎn)換至尼洛替尼因慢性輕度不良事件伊馬替尼轉(zhuǎn)換至尼洛替尼v基線時(shí),納入分析的 45 個(gè)患者共182 個(gè)1/2級(jí)伊馬替尼相關(guān)非血液學(xué)不良事件v大多數(shù)患者轉(zhuǎn)化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關(guān)AEvAE改善: n = 130 (71.4%)v消除伊馬替尼相關(guān)AE: n = 117 (64.3%)v46 個(gè)AE級(jí)別未變Cortes JE, et al. ASH 2012. Abstract 3782.7伊馬替尼轉(zhuǎn)換至尼洛替尼伊馬替尼轉(zhuǎn)換至尼洛替尼: 分子學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng) 轉(zhuǎn)換至尼洛替尼與更強(qiáng)分子學(xué)反應(yīng)相關(guān) EOC 3時(shí)中位BCR-ABL1 減少 : 3.91 log (范圍: 1.45-

4、5.04) EOC 12時(shí)中位BCR-ABL1 減少 : 4.13 log (范圍: 2.36-5.32)Cortes JE, et al. ASH 2012. Abstract 3782.49個(gè)可評(píng)估患者的分子學(xué)反個(gè)可評(píng)估患者的分子學(xué)反應(yīng)應(yīng), n (%)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)維持轉(zhuǎn)換后繼續(xù)維持轉(zhuǎn)換后獲得轉(zhuǎn)換后獲得總數(shù)總數(shù)MMR31 (100)14 (77.8)45 (91.8)MR412 (66.7)16 (51.6)28 (57.1)MR4.55 (50.0)14 (35.9)19 (38.8)換用尼洛換用尼洛替尼后大多數(shù)患者生活替尼后大多數(shù)患者生活質(zhì)量改善質(zhì)量改善EOC：周期結(jié)束；QoL：生活質(zhì)量。

5、*反映該時(shí)間點(diǎn)完成調(diào)查問卷的患者數(shù)據(jù)。Cortes J, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 3782.更好無變化惡化患者比例（%）1周期3周期6周期9周期12周期1周期3周期6周期9周期12周期既往24小時(shí)既往7天.9小小 結(jié)結(jié)v大多數(shù)患者轉(zhuǎn)化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關(guān)AEv轉(zhuǎn)換至尼洛替尼后可獲得更深分子學(xué)反應(yīng)v換用尼洛替尼后大多數(shù)患者生活質(zhì)量改善10內(nèi)內(nèi) 容容vCML患者伊馬替尼治療不耐受的早期轉(zhuǎn)換vCML患者伊馬替尼治療療效欠佳 伊馬替尼療效欠佳的定義和影響 伊馬替尼療效欠佳患者的早期轉(zhuǎn)換112013 ELN定義的療效滿意定義的療效滿意MR4

6、MR4.5101210111010109108107106CCyR 2-log 1%MMR 3-log 0.1%PCyR 10% 189 87%P=0.00310%10%Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012PFS率率自診斷后的時(shí)間（年）自診斷后的時(shí)間（年）無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存(PFS)3個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的BCR-ABLIS 10% vs. 10% BCR-ABLIS n 5年年OS10% 50195%10% 19187%10%10% 總生存總生存(OS) 3個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的BCR-ABLIS 10% vs. 10%

7、Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012OS率率自診斷后的時(shí)間（年）自診斷后的時(shí)間（年）35%35% Ph+ n 5年年P(guān)FS35% 33694%35% 12287%0.016P-值值無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存(PFS) 3個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的Ph+ 35% vs. 35%Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012PFS率率自診斷后的時(shí)間（年）自診斷后的時(shí)間（年）治療時(shí)間治療時(shí)間療效滿意療效滿意療效欠佳療效欠佳治療失敗治療失敗細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)（

8、BCR-ABL IS）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABL IS）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABL IS） 3個(gè)月-達(dá)CHR-至少達(dá)mCyR10%-達(dá)CHR-未達(dá)mCyR10%-無CyR 6個(gè)月-至少達(dá)PCyR10%-達(dá)mCyR但未達(dá)PCyR10%-未達(dá)mCyR 12個(gè)月-達(dá)CCyR1%1%-未達(dá)CCyR 18個(gè)月 -達(dá)MMR-未達(dá)MMR-未達(dá)CCyR 任何時(shí)間-疾病穩(wěn)定或MMR改善-失去MMR-發(fā)生突變（對(duì)imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-發(fā)生突變（對(duì)imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液學(xué)反應(yīng)； mCyR：次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+ 36

9、-65%）； PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+ 0%）； MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)（ BCR-ABL IS 0.1% ）2013中國中國CML指南：指南：根據(jù)中國國情加入療效欠佳根據(jù)中國國情加入療效欠佳1616療效欠佳意味著什么療效欠佳意味著什么? 與療效滿意相比，療效欠佳更接近治療失敗與療效滿意相比，療效欠佳更接近治療失敗 療效欠佳的患者，療效欠佳的患者，EFS和和FFS顯著降低顯著降低1717伊馬替尼治療伊馬替尼治療6月療效滿意月療效滿意者者EFS/TFS明顯明顯優(yōu)于欠佳及優(yōu)于欠佳及失敗患者失敗患者月月總體 轉(zhuǎn)換總體 事件最佳欠佳失敗

10、最佳欠佳失敗242 1410 39 2242 2610 69 60122436486072841.00.80.60.40.20.0012243648607284Cancer 2009;115:3709-18.1818伊馬替尼治療伊馬替尼治療12個(gè)月時(shí)療效欠佳個(gè)月時(shí)療效欠佳，EFS/FFS明顯降低明顯降低Castagnetti et al, on behalf of the GIMEMA CML WP, ASH 2009.85%42%P0.0001月比例（%）8060402000122436486010092%49%P0.1-1%（n=39）（）（CCyR，但未獲得，但未獲得MMR）伊馬替尼治療

11、伊馬替尼治療18個(gè)月未獲得個(gè)月未獲得MMR的的患者患者喪失喪失CCyR機(jī)率為機(jī)率為24%Hughes et al. Blood. 2010;116:3758-65.4% MMR（n=159）20內(nèi)內(nèi) 容容vCML患者伊馬替尼治療不耐受的早期轉(zhuǎn)換vCML患者伊馬替尼治療療效欠佳 伊馬替尼療效欠佳的定義和影響 伊馬替尼療效欠佳患者的早期轉(zhuǎn)換21伊馬替尼劑量增加至伊馬替尼劑量增加至800 mg/d后后57%的患者無獲益的患者無獲益n在接受伊馬替尼中位治療14個(gè)月（范圍：3-31個(gè)月）的280例患者中，有82例（29%）患者因療效欠佳或治療失敗而增加劑量* 劑量增加后的中位治療時(shí)間為9個(gè)月（范圍：1-

12、28個(gè)月） 伊馬替尼劑量增加后，有44%的患者減量或治療中斷Data cutoff: 20Aug2010伊馬替尼劑量增加后的初步結(jié)果（伊馬替尼劑量增加后的初步結(jié)果（n = 82）患者比例（患者比例（ %）* 只允許伊馬替尼治療組增加劑量。* 劑量增加后有47例（57%）患者未獲得任何改善，6例患者在劑量增加后維持伊馬替尼800mg/d治療6個(gè)月（n=14）或中斷治療（n=27），未獲得改善。*Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 145.28746051015202530Suboptimal response/fa

13、ilureIntoleranceDisease progressionOther reasons不耐受疾病進(jìn)展其它原因其它原因患者患者, %Data cut-off: 20Aug2010.Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 0145. 伊馬替尼劑量增加伊馬替尼劑量增加至至800 mg/d后后45%患者停藥患者停藥療效欠佳/失敗2323伊馬替伊馬替尼療效欠佳的尼療效欠佳的CML慢性期患者慢性期患者換用尼洛替尼治療獲得更深程度分子學(xué)反應(yīng)換用尼洛替尼治療獲得更深程度分子學(xué)反應(yīng)24ENESTcmr: 伊馬替尼伊馬替尼 尼

14、洛替尼尼洛替尼N = 207 1:1隨機(jī)化分配，根據(jù)以下因素分層： 既往伊馬替尼（ 36個(gè)月， 36個(gè)月）治療，且既往干擾素（否， 12個(gè)月， 12個(gè)月）治療隨隨機(jī)機(jī)化化伊馬替尼繼續(xù)相同劑量治療伊馬替尼繼續(xù)相同劑量治療尼洛替尼尼洛替尼 400 mg BID4年研究年研究RQ-PCR，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)。研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)主要12個(gè)月內(nèi)，確認(rèn)無法檢測到BCR-ABL的患者比例次要 基線時(shí)未獲得反應(yīng)的患者的分子學(xué)反應(yīng)（MR，無法檢測到BCR-ABL）率每3個(gè)月通過RQ-PCR對(duì)主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)進(jìn)行檢測，并由位于澳大利亞阿德萊德的中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)估無事件生存期安全性患者接受伊馬替尼治療 2年，獲得

15、CCyR，但仍能檢測到BCR-ABL* RQ-PCR靈敏度 4.5 logs。Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694. ENESTcmr 研究入選伊馬替尼治療2年未獲得CMR的CML-CP患者207例，隨機(jī)給予尼洛替尼400 mg BID和伊馬替尼治療 2例患者確認(rèn)喪失MMR（每組各1例）ENESTcmr研究研究換換用尼洛替尼用尼洛替尼治療獲得更高治療獲得更高M(jìn)MR率率2年時(shí)年時(shí)MMR獲得率獲得率P = .0062428P=尼洛替尼400 mg BID伊馬替尼400-600 mg QDHughes TP, et al. Blood

16、. 2012;120(21):abstract 0694.隨訪24個(gè)月數(shù)據(jù)26101100無法檢測到無法檢測到BCR-ABL*MR患者比例，患者比例，%* 檢測敏感度。9896尼洛替尼 400 mg BID伊馬替尼 400-600 mg QDn =P = P = 隨訪24個(gè)月Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694.ENESTcmr研究研究換換用尼洛替尼用尼洛替尼治療獲得更高治療獲得更高M(jìn)R和和CMR2727RE-NICE研究研究: 換用尼洛替尼后顯示累積換用尼洛替尼后顯示累積MMR率更優(yōu)的趨勢率更優(yōu)的趨勢尼洛替尼 400 mg B

17、ID伊馬替尼 400 mg BID中位隨訪12個(gè)月時(shí)，68.9%中位隨訪12個(gè)月時(shí)， 22.1%P治療開始后的時(shí)間（月）累積MMR發(fā)生率1.00.80.60.40.20.005101520n 伊馬替尼400 mg QD一線治療18-24個(gè)月獲得CCyR但未獲得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼400 mg BID（n=10）或伊馬替尼400 mg BID（n=11）治療。Goh HG, et al. 16th EHA . Abstract 06952828ENABL研究研究:伊馬替尼治療分子學(xué)反應(yīng)欠佳患者伊馬替尼治療分子學(xué)反應(yīng)欠佳患者轉(zhuǎn)至尼洛替尼可獲益轉(zhuǎn)至尼洛替尼可獲益v 多中心，開放

18、性，單臂研究，旨在評(píng)估尼洛替尼300 mg BID對(duì)伊馬替尼治療獲得CCyR但分子學(xué)反應(yīng)欠佳的Ph+ CML患者的療效v 伊馬替尼分子學(xué)反應(yīng)欠佳定義-伊馬替尼治療至少1年后未獲MMR（BCR-ABL0.1% IS）（組1）-或者BCR-ABL升高大于1個(gè)數(shù)量級(jí)（伊馬替尼治療過程中任一時(shí)點(diǎn)的ABL轉(zhuǎn)錄水平）（組2）v 研究終點(diǎn)v 主要終點(diǎn) 尼洛替尼治療12個(gè)月后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本與標(biāo)準(zhǔn)化基線值的對(duì)數(shù)級(jí)改變v 次要終點(diǎn) 包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性Ailawadhi S, et al. Blood. 2011;118(21):1193 abstract 2771.29v18名患者入組，17名患者在基線時(shí)獲得CCyRv中位尼洛替尼治療時(shí)間為 17 個(gè)月 (3-34個(gè)月)v轉(zhuǎn)換后所有患者維持CCyR v83%患者獲得MMR*Ailawadhi S, et al. Blood. 2011;118(21):1193 abstract 2771.*共15個(gè)可評(píng)估患者，其中10 個(gè)患者在3個(gè)月后獲得ENABL研究研究:伊馬替尼治療分子學(xué)反應(yīng)欠佳患者伊