1、醫療器械工藝用水檢查要點指南工藝用水是許多醫療器械產品生產過程中不可缺少的，而其制 備、檢測、儲存等影響工藝用水質量的過程，也直接或間接的影響著 醫療器械產品的質量。醫療器械行業中所使用的工藝用水更由于醫療 器械產品本身及其生產工藝的特性而具有一些自身的特點。本檢查要點指南旨在幫助醫療器械監管人員增強對醫療器械工 藝用水相關過程的認知和把握，指導醫療器械監管人員對醫療器械生 產企業工藝用水控制水平的監督檢查工作。 同時，為醫療器械生產企 業在工藝用水環節的管理要求提供參考。當國家相關法規、標準、檢查要求、制備方法發生變化時，應重 新討論以確保本指南持續符合要求。一、適用范圍本指南可作為藥品監督

2、管理局組織、 實施的醫療器械生產企業 許可證核發、變更、換證等現場檢查、醫療器械質量管理體系考核、 醫療器械生產質量管理規范檢查、醫療器械生產監督檢查等各項涉及 工藝用水檢查的參考資料。二、檢查要點及流程以下檢查要點的表述主要分為對現場情況和文件資料的檢查兩 部分，但在實際檢查過程中應特別注意現場查看、詢問、記錄的情況 與企業的規定、文件、記錄的符合性。（一）現場觀察企業工藝用水制水設備及制備環境 對于以下的檢查內容，檢查人員應進行適當的記錄。1. 詢問制水設備的生產廠家名稱；2. 詢問制水人員制備的工藝用水種類（純化水或 /和注射用水或 / 和實驗室分析用水等） ；3. 詢問制水人員工藝用水

3、的制備方法和流程；4. 現場查看制水設備的材質和結構組成；5. 現場查看制水設備設置的采水監測點， 出水點至少應設置在進 入純化水儲罐前、在線消毒設備前后、 進入注射用水儲罐前 （如涉及）、 各個涉及使用工藝用水的功能間使用點以及總進水點、總回水點；6. 現場查看制水設備的狀態標識（正常、維護、停用） ；7. 現場查看潔凈區（室）內工藝用水輸送管道的布局情況，使用 工藝用水的功能間是否均設置了出水點；8. 現場查看制水設備的輸送管道的水種和流向標識， 分別使用多 種工藝用水時，輸水管道上應明示工藝用水種類以及流向；9. 詢問制水人員制水設備管道的清洗消毒要求 （頻次、消毒方法、 操作流程）；1

4、0. 詢問制水人員工藝用水的使用環節和儲存要求；11. 現場查看生化實驗室用于工藝用水檢驗的有關設備、器具、 試劑及儲存環境， 試劑如為自行制備， 應至少標識試劑名稱、 制備人、 制備日期以及有效期等信息；12. 詢問檢驗人員檢驗工藝用水指標的試液所用工藝用水的種類 （純化水或 /和實驗室分析用水） ；13. 詢問檢驗人員制水設備管道清洗消毒后的檢驗、驗證要求；14. 詢問檢驗人員工藝用水的監測和檢測要求。必要時，要求檢 驗人員現場操作檢驗流程；15. 現場查看微生物實驗室，應能夠滿足進行微生物限度或 /和細菌內毒素檢測的環境要求，并具有相關器具、試劑。（二）查閱企業工藝用水有關的管理文件、記

5、錄對于以下的檢查內容，檢查人員應進行適當的記錄。1. 查閱制水設備生產廠家的資質 （工商營業執照 等證明文件）；2. 查閱制水設備的有關說明書及技術文件；3. 查閱工藝用水的制備流程圖或監控系統；4. 查閱制水設備輸送管道的設計圖紙；5. 查閱制水人員、檢驗人員的任命書、上崗證以及培訓記錄；6. 查企業工藝用水分析報告， 應對制水設備的產水質量和產水數量進行驗證， 以證明能夠滿足產品和產量的需要， 并保存相關驗證記 錄；7. 查閱工藝用水管理規定中有關工藝用水的種類、使用環節、制 備方法、使用過程以及儲存的規定；8. 查閱制水設備管理規定中有關設備操作規程、 管道清洗消毒規 定以及設備日常維護

6、規定等，并抽查記錄；9. 工藝用水制水設備管道清洗消毒頻次、 消毒方法應經過驗證并 予以確認，查閱驗證確認報告、記錄；10. 查閱制備工藝用水檢驗試劑配制規定、記錄；11. 查閱工藝用水檢測用計量器具的檢定證書；12. 查閱細菌內毒素項目的檢測用試劑的管理要求；13. 查閱制水設備的檔案資料；14. 查閱工藝用水有關的法規文件、技術標準，應有明確的工藝 用水的標準，包括水的種類、質量要求；15. 查閱工藝用水的檢測作業指導書，工藝用水監測項目和檢測 要求應符合藥典或分析實驗室用水規格和試驗方法的要求。 抽查工藝用水的日常監測記錄、 檢驗報告、 以及監測頻次經過驗證并 確認的報告、記錄；16.

7、如企業委托第三方進行工藝用水檢測、制水設備維護，查委托協議或合同、記錄。（三）特殊情況的檢查1. 對于集中制備工藝用水共同使用的情況 （即由某一具備制水設 備的企業集中制水， 通過管道統一輸送到使用工藝用水的其他企業） ， 除了針對工藝用水制備過程按照上述要求進行檢查外， 應重點關注制 水企業和用水企業之間的供水協議或合同中有關職責分工、質量要 求、設備維護、日常監測、記錄保存等內容。2. 對于采購工藝用水的情況 （即企業無制水設備而通過采購的方 式獲得），應重點檢查供方的資質、工藝用水資質（如有） 、水質檢測 報告和 /或驗證報告、運送材料的材質、工藝用水的保存時間等內容。 生產企業應對采購

8、用水是否能夠滿足產品本身、 生產模式和生產規模 的要求進行評價。3. 生產企業工藝用水用量較大時應通過管道輸送至潔凈區 （室）， 用量不大時， 企業通過載體傳遞工藝用水， 應關注工藝用水傳遞的過 程是否能夠有效保證工藝用水的質量， 工藝用水的輸送或傳遞是否能 防止污染。參考資料:第一部分工藝用水基礎知識一、工藝用水定義二、工藝用水制備方法三、工藝用水制備流程四、工藝用水的使用要求和儲存要求五、工藝用水檢驗所需器具、試劑和環境六、工藝用水的監測項目和監測周期七、工藝用水的指標作用和檢測目的八、工藝用水檢驗用化學試劑的配制要求九、工藝用水的檢測方法和判定依據十、工藝用水的用途第二部分制水設備管理要

9、求、制水設備的材質要求二、制水設備的結構組成三、制水設備組件的作用四、制水設備管道的清洗消毒方法五、制水設備的日常維護要求六、制水設備的安裝、調試、運行要求七、制水設備的驗證和確認規定第一部分 工藝用水基礎知識一、工藝用水定義在醫療器械生產過程中， 根據不同的工序及質量要求， 所用的不 同要求的水的總稱。依據中華人民共和國藥典規定，工藝用水包 括飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。其中：（一）飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應符合生活飲 用水衛生標準（ GB5749-2006 ）。（二）純化水（ PW ）是指經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或 其它適宜方法制備的供藥用的水， 不含任何附加

10、劑。 純化水是以飲用 水（或自來水）為原水，經過一定方法去除水中雜質、離子、懸浮物 等后得到的符合標準要求的水。理想的純化水（不含雜質）在25oC下的電阻率為0.2M Q.cm （電 導率為5.1 ys/cm）,電導率隨溫度變化，溫度越高，電導率越大。（三）注射用水（WFI）是指純化水經蒸餾法或超濾法制備的同 等要求的水。（四）滅菌注射用水主要用于藥品生產企業， 醫療器械行業不涉 及。純化水和注射用水的主要區別見表 1。表1純化水和注射用水的主要區別項目純化水注射用水微生物100CFU/mL10CFU/100mL熱原一80 C保溫65 C循環保溫4 C無菌狀態存放 制備后12小時內使用另外，醫

11、療器械行業使用分析實驗室用水時，其管理依據為分析實驗室用水用水規格和試驗方法（GB/T6682-2008）。體外診斷試劑的配制可使用I級、II級、山級實驗室用水。中國國家實驗室用水標準見表2表2中國國家實驗室用水標準指標名稱一級水二級水三級水PH值范圍（25 C）-電導率（25 C ）ms/m 0.010.100.50us/cm 1010.2可氧化物以0計mg/L-0.08切.40吸光度（254nm,1cm光程）0.0010.01-可溶性硅（以二氧化硅計）含量（mg/L ）0.010.02-蒸發殘渣（mg/L ）-1.00.08MPa 或 SDI 4活性碳過濾器清洗仲 0.08MPa或每3天活

12、性碳過濾器余氯v 0.05 mg/L活性炭消毒更換消毒/3月 更換/年定期補充RO膜2%檸檬酸清洗P 0.4MPa 或每半年RO膜消毒劑浸泡停產期純化水罐、管道清洗消毒一次/每月紫外燈管定時更換進口 7000h國產2000h注射用水罐、管道清洗火菌一次/每周除菌過濾器在線消毒滅菌更換每月檢測每年更換呼吸器在線消毒滅菌更換每兩月檢測每年更換六、制水設備的安裝、調試、運行要求設備安裝應由廠家進行，根據企業自身情況確定安裝方案。（一）工藝管路的安裝宜采用由頂棚穿越進入用水點 （不宜由地 面穿出），以避免工藝用水在管道中的滯留； 循環回路不宜安裝過低， 進水管路安裝也不宜過低，可能造成雙向污染的風險；

13、管道的設計和 安裝應避免死角、盲管；水平安裝的管路應設置成傾斜角度；管路上有一定的傾斜度，便于排放存水；使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管內徑的 3倍；終端出水口一般采用 循環管路。（二）選用質量可靠的隔膜閥以及選用內表面拋光的管路， 并鈍 化處理。保證儲水管道的管內流動速度應大于 2m/s ；（三）工藝用水的貯槽、管件、管道應選用無毒、耐腐蝕材料 , 不得采用聚氯乙烯制作；采用衛生級管路、連接方式；管路和儲罐第 一次使用前應進行鈍化處理；儲罐、管路應采用304 、316L 不銹鋼材質。前處理階段管材選用 ABS 工程塑料等耐壓，應耐腐蝕材料， 在反滲透高壓泵后，應選用不銹鋼材。管線上主管、

14、支管上的閥門宜 采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒， 常為聚丙氟乙烯材質。 純化水 及注射用水管線常用材料是 PVC 、304L 、316L 、321 、PVDF ，主要 是考慮其化學惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水（WFI）系統管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特 殊處理。（四）管路采用熱熔或氬弧焊接連接， 或者采用衛生夾水分段連 接。管道安裝必須保證所有管內的水都能排凈； 坡度一般規定為管長 的 1% ，對注射用水和純化水管道均適用；管內如有積水，必須設 置排水點或閥門；排水點數量應盡量做到最少。設備運行按照制水設備使用說明書進行操作。七、制水設備的驗證和確認規定

15、純化水的驗證分為初期驗證和后期驗證兩個部分或階段。（一）純化水的初期驗證純化水系統按設計要求安裝、調試、運轉正常后即可進行驗證。 驗證需 3 周，包括 3 個驗證周期，每個驗證周期為 5 天 （5 個工作 日，也可定為 7 天 ）。1取樣頻率 每次取樣前，必須先沖洗取水口，并建立起采樣規程，以后使用 時亦按此辦理。（ 1）純化水貯水罐，在 3 個驗證周期內天天取樣， 并記錄水溫。（ 2）總送水口，在 3 個驗證周期內天天取樣，并記錄水溫。（ 3）總回水口，在 3 個驗證周期內天天取樣，并記錄水溫。（ 4）各使用點，每個驗證周期取水 1 次，共 3 次（重新取樣除 外） 記錄使用點水溫。2純化水

16、合格標準 純化水水質分析主要有化學指標、溫度、電阻率及微生物指標。 合格標準及分析方法應按照 中華人民共和國藥典 或各企業的標準。 全部取樣點每次取樣均需做微生物測試； 每個使用點每個驗證周期測 一次化學指標，全部驗證共測 3 次化學指標。參考合格標準為：pH 5.0 7.0微生物 v 100CFU /ml電導率v 1.1必/ cm細菌數 無總固物 v0.001 %（1mg/ 100g）其余化學指標 符合規定3重新取樣由于取樣、化驗等的因素， 有時會出現個別取樣點水質不合格的 現象，這時必須考慮重新取樣化驗。（ 1 ）在不合格的使用點再取一次樣。（2）重新化驗不合格的指標。（3）重測這個指標必

17、須合格。（二）純化水的后期驗證純化水的后期驗證應根據日常監控程序 （見表）完成取樣和測試。 該階段將持續年的時間， 而且是緊接著初期驗證進行。 積累所有數據 后加入到初期驗證的報告中。1 取樣頻率 （見表 ）2測試指標和合格標準（ 1 ）化學指標：符合中華人民共和國藥典或各廠自定的標準。（2）微生物指標：不大于 100CFUml。（3）細菌學指標：符合中華人民共和國藥典或各廠自定的標準。(4) TOC 指標：應小于 50 X10 -12。3重新取樣 同純化水的初期驗證。4、純化水系統驗證的周期( 1 )純化水系統新建或改建后 (包括關鍵設備和使用點的改動 ) 必須作驗證。( 2 )純化水正常運

18、行后一般循環水泵不得停止工作，若較長時 間停用，在正式生產 3 個星期前開啟純水處理系統并做 3 個周期的 監控。( 3 )純化水管道一般每周用清潔蒸汽消毒一次。( 4)純化水的日常監控見表的說明。附件 1：工藝用水的指標作用和檢測目的工藝用水監測項目 pH 值 氯化物作用判定水中酸堿度判定水中氯化物含量檢測目的硫酸鹽判定水中硫酸鹽含量鈣鹽判定水中鈣含量硝酸鹽判定水中硝酸鹽含量這些指標直接影響終端產亞硝酸鹽判定水中亞硝酸鹽含量品的化學性能， 如不有效控制將氨判定水中氨含量導致產品達不到標準要求。二氧化碳判定水中二氧化碳含量易氧化物判定水中易氧化物含量不揮發物判定水中不揮發物含量重金屬判定水中重

19、金屬含量細菌內毒素判定水中細菌內毒素限量水中細菌內毒素超標將導致產注射用水適用）品細菌內毒素超標。微生物限度判定水受微生物污染的程度降低產品的初始污染菌。附件 2：工藝用水的檢測方法和判定依據1.純化水的檢測(1)性狀：無色、無味、無臭澄明液體。(2)酸堿度：取本品 10mL 加甲基紅指示液 2 滴，不得顯紅色； 另取 10mL ，加溴麝香草酚蘭指示液 5 滴，不得顯蘭色。溶液制備：甲 基 紅 指 示 液 ： 取 甲 基 紅 0.1g 加 NaOH 溶 液 C(NaOH)=0.05mol/L7.4mL 溶解 ,再加水稀釋至 200mL 即得。變色 范圍：pH4.26.3 (紅-黃)溴麝香草酚蘭

20、指示液：取溴麝香草酚蘭0.1g,加 NaOH 溶液C(NaOH)=0.05mol/L3.2mL 溶解,再加水稀釋至 200mL既得。變色范圍：pH6.07.6 (黃蘭)( 3 )氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品分置三個試管中，每管50mL，第一管加硝酸5滴與硝酸銀溶液1mL，第二管加氯化鋇試液 2mL,第三管加草酸銨試液2mL ,均不得發生渾濁。試液制備：硝酸銀溶液 C(AgNO3) =0.1mol/L ，取硝酸銀約 17.5g, 加水適 量溶解后定容至1000mL搖勻,(AgNO3M: 169.87)標定：取在110 C干燥且恒重的基準 NaCI約0.2g,精密稱量，加水50mL溶解,再加糊精溶

21、液(1VO)5mL,CaCO 30.1g與熒光黃指示液8 滴,用本液滴定至渾濁液由黃綠色變為微紅色 ,每毫升的 AgNO3 溶 液C (AgN03) =0.1mol/L相當于5.844mg的NaCI。根據本液的消 耗量與氯化鈉的取用量。算出本液的濃度即得，如需用硝酸銀液 C( AgNO 3)=0.1mol/L 時，可取硝酸銀液 C(AgNO 3 =0.1mol/L 在臨 用前加水稀釋成。貯存，在具塞玻璃棕色瓶內，密閉保存。氯化鋇試液：氯化鋇粉末 5g 加水使溶解成 100mL 即得。 草酸銨試液：取草酸銨3.5g，加水使溶解成100mL即得。 注： 2010 年版藥典對氯化物、硫酸鹽與鈣鹽規定

22、進行了刪除。( 4)硝酸鹽：取本品 5mL 置試管中，于冰浴中冷卻，加 10% 氯化鉀溶液 0.4mL 與 0.1%二苯胺硫酸溶液 0.1mL ，搖勻，緩緩滴加 硫酸5mL，搖勻，將試管于50 C水浴中放置15分鐘，溶液產生的 藍色與標準硝酸鹽溶液 取硝酸鉀 0.163g ，加水溶解并稀釋至 100mL ， 搖勻，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，再精密量取10mL，加 水稀釋成100mL，搖勻，即得(每1mL相當于1NO3) 0.3mL , 加無硝酸鹽的水 4.7mL ，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深( 0.000 006% )。10%氯化鉀溶液：取氯化鉀10g，加水使溶解成100

23、mL即得。二苯胺硫酸溶液：取二苯胺 0.1g ，加濃硫酸使溶解成 100mL 即 得。無硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。 檢查：取本品照 純化水項下硝酸鹽檢查，不得顯色。 （ 5）亞硝酸鹽 取本品 10mL ，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1T00）1mL與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1 TOO）1mL, 產生的粉紅色，與標準亞硝酸鹽溶液取亞硝酸鈉0.750g （按干燥品 計算），加水溶解，稀釋至1OOmL，精密量取1mL，加水稀釋成100mL， 搖勻，再精密量取1mL，加水稀釋成50mL，搖勻，即得（每1mL 相當于1血NO2） 0.2mL，加無亞硝酸鹽的水9.8mL，用同一方法

24、處 理后的顏色比較，不得更深（ O.OOO OO2% ）。對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液：取對氨基苯磺酰胺1g,加稀鹽酸 1OOmL 溶解，即得。稀鹽酸：取 234mL 鹽酸，加水稀釋成 1OOOmL。鹽酸萘乙二胺溶液：取鹽酸萘乙二胺0.1g，加水使溶解成100mL 即得。無亞硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。檢查：取本品照純化水項下亞硝酸鹽檢查，不得顯色。 （6）氨：取本品50mL加堿性碘化汞鉀試液2mL ,放置15分 鐘，如顯色，與氯化銨溶液1.5mL ,加無氨蒸鎦水48mL與堿性碘化 汞鉀試液 2mL 制成的對照液比較，不得更深（ 0.000 03% ）。堿性碘化汞鉀試液：取碘化鉀10g

25、、加水10mL。溶解后緩慢加 入二氯化汞的飽和水溶液。隨加隨攪拌至生成的紅色沉淀不再溶解， 加氫氧化鉀30g。溶解后再加入二氯化汞的飽和水溶液 1mL或1mL 以上，并用適量的水稀釋成 200mL，靜置。使沉淀即得，用時可傾 取上層的澄明液。氯化銨標準液：取氯化銨 31.5mg ，加無氨蒸餾水適量，使其溶 解，倒入 1000mL 容量瓶中并稀釋至刻度即得。無氨蒸餾水：取純化水 1000mL, 加稀硫酸 1mL 與高錳酸鉀試液 1mL,蒸餾,即得。檢查：取本品50mL，加堿性碘化汞鉀試液1mL， 不得顯色。 （ 7）二氧化碳：取本品 25mL ，置 50mL 具塞量筒中，加氫氧 化鈣試液25mL

26、，密塞振搖、放置，1小時內不得發生混濁。注： 2010 年版藥典對二氧化碳規定進行了刪除。氫氧化鈣試液：取氫氧化鈣 3g ，置玻璃瓶中，加水 1000mL 密 塞，時時猛力振搖，放置一小時即得。用時傾取上層的清液。（8）易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加 高錳酸鉀滴定液0.02mol/L O.IOmL，再煮沸10分鐘，粉紅色不得 完全消失。注： 2010 年版藥典對易氧化物規定進行了修訂：易氧化物和總 有機碳兩項可選做一項。 (總有機碳，不得過 0.50mg/L )(9) 不揮發物：取本品100mL，置105 C恒重的蒸發皿中，在 水浴上蒸干，并在105 C干燥至恒重，遺

27、留殘渣不得超過 1mg。(10) 重金屬：取本品50mL，加水18.5mL,蒸發至20mL，放 冷，加醋酸鹽緩沖液 (pH3.5)2 mL 與水適量使成 25mL ，加硫代乙酰 胺試液2mL。搖勻，放置2分鐘。與標準鉛溶液1.5mL加水18.5mL 用同一方法處理后的顏色比較，不得更深( 0.000 03% )。注： 2010 年版藥典對重金屬規定進行了修訂：取本品 100ml，加水19ml，蒸發至20ml，放冷，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與 水適量使成 25ml ，加硫代乙酰胺試液 2ml, 搖勻，放置 2 分鐘，與標 準鉛溶液 1.0ml 加水 19ml 用同一方法處理后的顏色比較

28、，不得更深(0.000 01% )。 醋酸鹽緩沖液(pH3.5):取醋酸銨25g，加水2 5mL溶解后，加 鹽酸液C( HCl)=7mol/L 38mL，用鹽酸液C( HCl)=2mol/L或氨 溶液 5mol/L 準確調節 pH 值至 3.5(電位法指示)，用水稀釋至 100mL， 即得。硫代乙酰胺試液：取硫代乙酰胺 4g,加水使溶解成100mL置 冰箱中保存，臨用前取混合液 由氫氧化鈉液 C(NaOH)=1mol/L15mL ，水 5.0mL 及甘油 2 0mL 組成 5.0mL ，加上述硫代乙酰胺溶 液 1.0mL ，置水浴上加熱 20 秒鐘，冷卻，立即使用。（ 11 ）微生物限度：取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄XI J ），細菌、霉菌和酵母菌總數每1mL不得過100個。注：2010 年版藥典對電導率、鋁鹽規定進行了增訂：（ 1 ）電導率應符合規定；（ 2 ）鋁鹽（供透析液生產用水需檢查）取本品 400ml ，置分液漏斗中，加醋酸鹽緩沖液（ pH 6.0） 10ml 和水100ml，用0.