1、 細胞遺傳學細胞遺傳學在血液在血液病病中的應用中的應用中山大學附屬第三醫院中山大學附屬第三醫院血液內科血液內科何易主治醫師何易主治醫師 白血病染色體改變基本特征獲得性獲得性克隆性克隆性 異常克隆：至異常克隆：至 少兩個細胞有同樣的染少兩個細胞有同樣的染色體增加或結構重排，或者至少三個細胞有同色體增加或結構重排，或者至少三個細胞有同一染色體丟失一染色體丟失原發性原發性 見于病程早期；和發病相關；常為單見于病程早期；和發病相關；常為單一異常一異常繼發性繼發性 見于病程中；與疾病惡化有關；多為見于病程中；與疾病惡化有關；多為復雜異常復雜異常平衡型平衡型 染色體結構重排（易位或倒位）染色體結構重排（易

2、位或倒位）不平衡型不平衡型 染色體整條或部分的增加或丟失染色體整條或部分的增加或丟失四、各型白血病的核型異常四、各型白血病的核型異常（一）（一）CML（二）（二）CLL（三）（三）AML（四）（四）ALL 其他其他（一）慢性粒細胞白血病的染色體改變 1. Ph染色體的發現及其性質1960年 Nowell在美國Philadelphia所發現1973年 Rowley用Q/G帶證實t(9;22)(q34;q11)1984年 Prakash用高分辯定在9q34.1和22q11.21分子學研究發現該易位導致bcr/abl融合 8.5Kb bcr/abl融合mRNA P210 Ph染色體系獲得性畸變Ph染

3、色體見于粒、紅、巨核系細胞以及B細胞，提示CML為起源于多能干細胞的克隆性疾病。 CML t(9;22)(q34;q11)慢粒慢性期的染色體改變慢粒急變期的染色體改變及其意義n20%保持46,t(9;22)不變n80%除t(9;22)外出現額外異常，依次為2Ph、+8、i(17q)、+19、+21等n少數病例Ph染色體可和t(8;21)、t(15;17)、inv(16)或inv(3)同時存在n額外異常比臨床血液學急變征象早出現2-4個月n無額外異常組 80%對治療有反應，MS 5.7個月 部分細胞有額外異常組 50%對治療有反應，MS 4.9個月 全部細胞有額外異常組成 30%對治療有反應,M

4、S 2.5個月（二）慢淋的染色體變化 +12 1/3染色體異常CLL 數目異常 +3（6%） +18（5%） B細胞慢淋細胞慢淋 14q+ 25%染色體異常CLL t(11;14)(q13;q32) t(14;19)(q32;q13) 結構異常 del(13q) 20%染色體異常CLL i(17q) 6q- T細胞慢淋細胞慢淋 inv(14)(q11q32)（三）急非淋白血病的染色體改變v 染色體異常檢出率50%-80%，最高達93%，檢出率高低主要與方法學有關，其次與地理環境及種族的差異有關v 原發性核型異常分兩大類和FAB亞型相關，特異性染色體重排和FAB亞型 不相關，大多為數目異常v 初

5、診時核型異常CR時消失，復發時再現v 部分病例由于核型演化產生繼發性異常 AML的的WHO分型分型n伴再現性遺傳學異常的伴再現性遺傳學異常的AMLAMLn伴多系發育異常的伴多系發育異常的AMLAMLn治療相關性白血病治療相關性白血病n不另做分型的不另做分型的AMLAML伴再現性遺傳學異常的伴再現性遺傳學異常的AML AML （見于（見于3030的的AMLAML）n伴伴t(8;21)(q22;q22)(AML1/ETO)的的AMLn伴伴t(15;17)(q22;q21)(PML/RAR )的的APLn伴伴inv(16)(p13q22)(CBF /MYH11)和骨髓嗜和骨髓嗜酸粒細胞異常的酸粒細胞

6、異常的AMLn伴伴11q23(MLL)重排的重排的AML 一、ANLL和FAB亞型相關的特異性染色體重排 畸變類型畸變類型頻率頻率FAB 伴隨的主要特征伴隨的主要特征t(8;21)(q22;q22)額外異常:性染色體丟失(73%), 9q-(11%), 7q-或易位(10%), +8 (7.5%)分子水平上有AML/ ETO融合基因15%M2(M4,M1)1.MPO強陽性;2.顯著Auer小體;3.成熟粒細胞胞漿中有橙紅 色顆粒;4.白細胞胞漿中有空泡5.骨髓嗜酸細胞增多;6.CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD19和CD56陽性；7.CR率90%，MS 52個月。 AML-M2

7、t(8;21)(q22;q22),-Y 畸變類型畸變類型頻率頻率FAB 伴隨的主要特征伴隨的主要特征t(15;17)(q22;q21)10%M3(90-100%)異常早幼粒細胞增生，Auer小體柴捆狀，DIC，分子水平上PML/RAR融合基因，ATRA有效t(11;17)(q23;q21)t(11;17)(q13;q21)t(5;17)(q32;q21)t(17;17)(q11;q21)PLZF/RAR ATRA無效NuMA/ RAR NPM/ RARSTAT5b/RAR額外異常 +8最常見 AML-M3 t(15;17) 畸變類型畸變類型頻率頻率FAB 伴隨的主要特征伴隨的主要特征inv(1

8、6)(p13q22)t(16;16)(p13;q22)del(16)(q22)ins(16)(q22p13.1 p13.3)額外異常:+8, +228%ANLL(25%M4)M4Eo(100%)骨髓嗜酸細胞異常，數目增加（5%)或形態異常（嗜酸細胞中混雜有大而不規則顆粒，PAS和NCE均強陽性，CR率接近100%，MS5年，治療不強時可發生腦白,分子水平上有CBFB/MYH11融合基因 畸變類型畸變類型頻率頻率 FAB 伴隨的主要特征伴隨的主要特征 t/del(11q23)t(6;11)(q27;q23)t(9;11)(p22;q23)t(10;11)(p12;q23)t(11;17)(q23

9、;q21)t(11;19)(q23;p13.1)6%成人AMLM5(M4)特殊的年齡分布：兒童AL50%，嬰兒AL70%高白細胞計數、髓外浸潤（肝脾腫大）和皮膚受累多見，預后不良分子水平上MLL基因和來自伙伴染色體的基因融合如t(9;11)形成MLL/AF9融合基因 畸變類型畸變類型頻率頻率 FAB 伴隨的主要特征伴隨的主要特征t(7;11)(p15;p15)1% M2(M4、M5)Auer小體易見，NAP，CR率72.7%,MS 13個月，主要見于東方人種分子水平上有NUP98/HOXA9融合基因畸變類型畸變類型頻率頻率FAB 伴隨的主要特征伴隨的主要特征 t(16;21) (p11;q22

10、)1%M4 或M5病情進展快，CR率低，復發率高，分子水平上有FUS/ERG融合基因二、ANLL中和FAB亞型不相關的核型異常+8(8%)、-7/7q-(7%)、+21(1-2%)、+11(1%)、+13(5050的超二倍體的超二倍體20-30%20-30%兒童兒童ALLALL年齡年齡2-102-10，WBCWBC不高，不高，SLDHSLDH , , FABFAB分型：分型：L1L1或或L2, CD10L2, CD10（+ +）早前）早前B B表型表型, , 化療效化療效果好果好, MS2-3 , MS2-3 年年247-5047-50的超二倍體的超二倍體(+21.+X.+8.+10)(+21

11、.+X.+8.+10)10-15%ALL10-15%ALLFABFAB分型：分型：L1L1或或L2L2型，早前型，早前B B表型表型3假二倍體假二倍體40%ALL40%ALL4正常二倍體正常二倍體10-15%ALL10-15%ALLFABFAB分型：分型：L1L1或或L2L2型型T-ALLT-ALL中正常核型者中正常核型者達達30%30%5亞二倍體亞二倍體7-8%ALL7-8%ALLFABFAB分型：分型：L1L1或或L2L2型型6近單倍體近單倍體1%ALL1%ALLFABFAB分型：分型：L1L1或或L2L2型，早前型，早前B B表型，預后表型，預后差差7 近四倍體近四倍體1%ALL1%AL

12、LL2L2型、型、T T細胞表型、年齡較大、細胞表型、年齡較大、預后差預后差一、染色體數目異常 二、二、WHO的的ALL分型分型（1 1）前體）前體B B淋巴細胞白血淋巴細胞白血病病（2 2）前體）前體T T淋巴細胞白血淋巴細胞白血病病（3 3）伯基特淋巴細胞白血）伯基特淋巴細胞白血病病（1）前體）前體B淋巴細胞白淋巴細胞白血病血病t(9;22)(q34;q11) BCR/ABLt(4;11)(q21;q23) MLL/AF4t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1t(12;21)(p13;q11) TEL/AML1 畸變類畸變類型型頻率頻率FAB分分型型免疫表免疫表型型伴隨特征伴隨

13、特征t(9;22)(q34;q11)2-5%兒童ALL25-33%成人ALLL1或L2型前B、早前B或雙標記WBC,化療效果差，CR率低，復發率高，分子水平上有BCR/ABL融合基因，P190和P210各50%（成人）P190 82%（兒童） 畸變類型畸變類型頻率頻率 FAB分型分型免疫表免疫表型型 伴隨特征伴隨特征B系列ALLt(4;11)(q21;q23)2%L1或L2前B或早前B63%同時表達CD15嬰兒和新生兒尤多見，肝脾腫大，WBC、腦白，預后惡劣，分子水平有MLL/ AF4融合基因畸變類型畸變類型 頻率頻率FAB分型分型 免疫表免疫表型型 伴隨特征伴隨特征t(1;19)(q23;p

14、13)5-6%兒童ALL25%前BALLL1或L2型前B細胞表型(CIg+、CALLA+)WBC,SLDH ,化療不佳，分子水平上有E2A/PBX1融合基因畸變類型畸變類型 頻率頻率FAB分分型型免疫免疫表型表型 伴隨特征伴隨特征t(12;21)(p13;q22)12-27%兒童B-ALLL1或L2型前體B細胞表型CR率高，臨床很少復發，分子水平上有TEL/AML1融合基因，常規核型分析不能發現，只有用FISH和RTPCR才能檢測。 前體前體T淋巴細胞白血病淋巴細胞白血病（1）t(11;14)(p13;q11) LMO2/ TCR/（2）t(10;14)(q22;q11) HOX11/TCR

15、/ （3）t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR / 伯基特淋巴細胞白血病（伯基特淋巴細胞白血病（L3型）型）t(8;14)(q24;q32) MYC/IGHt(2;8)(p12;q24) IGK/MYCt(8;22)(q24;q11) MYC/IGL 畸變類型畸變類型頻率頻率 FAB免疫表型免疫表型伴隨特征伴隨特征t(8;14)(q24;q32)變異型：t(2;8) (p12;q24)t(8;22)(q24;q11)3%L3型成熟B細胞ALL(sIg+)WBC 10109/l，MS50條條的超二倍體、的超二倍體、dic(9;12)(p11;p12)中中正常、正常、+8、+21、+2

16、2、11q23異常、異常、del(9q)、del(7q)正常、正常、47-50的超二倍體、的超二倍體、t(11;14)差差-5、del(5q)、-7、3q異常、異常、復雜異常復雜異常亞二倍體、近單倍體、亞二倍體、近單倍體、t(9;22)、t(4;11)、t(1;19)、t(8;14)（五）MDS 的染色體變化染色體異常檢出率40%-70%以染色體缺失常見，晚期MDS：RAEB，RAEB-t檢出率高且核型復雜病程中可出現核型演變，提示正向白血病轉化MDS 核型常見類型核型類型核型類型伴隨特征伴隨特征5q綜合癥多見于老年女性，2/3為RA或RAS， 常有大紅細胞性白血病，血小板正常或增多和巨核細胞

17、不分葉的特點。臨床上感染和出血少見，轉白風險小，MS較長。MDS 核型常見類型核型類型核型類型伴隨特征伴隨特征17p-綜合癥與烷化劑和羥基脲治療相關1q三體主要見于RA，發病年齡輕，通常呈良性經過，貧血持續時間較長和骨髓增生低下20q-RAS多見，貧血程度輕，病情經過平穩，骨髓中原始細胞百分率低，常有顯著的紅系病態造血，轉白率低，MS較長MM 核型常見類型n數目異常：數目異常：6，9，17提示預提示預 后較好；后較好；8提示病情進展提示病情進展n結構異常：結構異常：14q+ del(13q14)預后不良預后不良 del(17p13)MM 核型常見類型n數目異常：數目異常：6，9，17提示預提示預 后較好；后較好；8提示病情進展提示病情進展n結構異常：結構異常：14q+ del(13q14)