1、【藥品名稱】通用名：維格列汀片商品名：佳維樂 /GALVUS英文名： Vildagliptin Tablets漢語拼音： Weigelieting Pian【成分】活性成分：維格列汀化學名稱： (S)-1-2-(3- 羥基金剛烷 -1-氨基 )乙酰基 吡咯烷 -2-腈化學結構：分子式： C17H25N3O2分子量： 303.40【性狀】本品為白色至微黃色片。【適應癥】本品適用于治療 2 型糖尿病。當二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時，本品可與二甲雙胍聯合使用。【規格】50mg【用法用量 】成人當維格列汀與二甲雙胍合用時，維格列汀的每日推薦給藥劑量為100mg，早晚各給藥一

2、次，每次50mg。不推薦使用 100mg 以上的劑量。本品可以餐時服用，也可以非餐時服用（請參見【藥代動力學 】）。特殊人群腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者 （肌酐清除率 50ml/min ）在使用本品時無需調整給藥劑量。中度或重度腎損傷患者或進行血液透析的終末期腎病（ ESRD）患者，不推薦使用本品（請參見【注意事項】和【藥代動力學】 ）。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基酶（ ALT ）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（ AST）大于正常值上限（ ULN ）3 倍的患者不能使用本品（請參見【注意事項】和【藥代動力學】 ）。【不良反應】據國外文獻報導：維格列汀的安全性數

3、據來自于多項對照臨床試驗（研究時間至少為12 周），這些安全性數據來自 3784 名患者，患者在研究過程中每日服用維格列汀50mg（每日給藥一次）或 100mg（50mg 每日給藥兩次或 100mg 每日給藥一次）。在這些患者中，共有 2264 名患者接受的是維格列汀單藥治療， 1520 名患者接受的是維格列汀與其他藥物合用治療。 有 2682 名患者接受維格列汀每日 100mg（ 50mg 每日給藥兩次或 100mg 每日給藥一次）。1102 名患者接受維格列汀 50mg 每日一次治療。在這些臨床試驗中報告的主要不良反應均較輕微且為暫時性反應，無需停藥。未發現藥物不良反應與患者的年齡、 種族

4、、藥物暴露時間或每日給藥劑量相關。罕見有肝功能障礙（包括肝炎）報告。在報告病例中，患者一般未出現臨床癥狀且無后遺癥， 停藥后肝功能檢測恢復正常。 從設有對照組的單藥治療臨床研究和為期 24 周的合并用藥臨床研究數據可以看出， 50mg 維格列汀（每日給藥一次）給藥組， 50mg 維格列汀（每日給藥兩次）給藥組和所有的對照組，血清丙氨酸氨基轉移酶（ ALT ）或者血清天門冬氨酸氨基轉移酶（ AST ）升高正常值（ ULN ）上限 3 倍的發生率（即連續 2 次檢測結果或末次治療期訪視的檢測結果出現上述異常）分別為 0.2%， 0.3%和 0.2%。轉氨酶水平的升高，一般無癥狀、非進展性，同時亦不

5、出現膽汁淤積或黃疸。罕見有血管性水腫報告， 該事件的發生率與對照組類似。 當維格列汀與血管緊張素轉化酶抑制劑（ ACE 抑制劑）同時使用時，該事件的報告頻率增加。大部分患者出現血管性水腫均為輕度，繼續使用維格列汀可自行緩解。在雙盲研究中， 患者接受維格列汀 （單藥治療或與其他藥物合用）治療后出現的不良反應按照器官系統分類和絕對發生頻率列于下表。發生頻率分為非常常見（ 1/10）,常見（ 1/100， 1/10），不常見（ 1/1000， 1/100），罕見（1/10000， 1/1000），非常罕見（ 1/10000），未知（通過目前已有的數據不能評估）。在每一個發生頻率組中，按照不良反應的嚴

6、重程度由大到小進行排列。單藥治療在單藥治療的臨床對照研究中，與安慰劑組（0.6%）或活性藥物對照組（ 0.5%）相比，接受維格列汀 100mg/日治療的患者由于不良反應而退出研究的總發生率（ 0.3%）未見升高。在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀 100mg/日治療的患者低血糖事件的發生率為“不常見” ，發生率為 0.4%（ 1855 例患者中有 7 例）。相比之下，活性對照藥或安慰劑組患者此項不良反應的發生率為 0.2%（ 1082例患者中有 2 例），無嚴重不良事件報告。在臨床試驗中，每日給予患者 100mg 維格列汀（單藥治療）后，與基線期相比，患者的體重未發生變化（維格列汀組和安慰劑

7、組體重變化量分別為-0.3kg和 -1.3kg）。表 1 在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療（ 100mg/日）的患者報告的不良反應（ N=1855）神經系統病變常見眩暈不常見頭痛消化系統病變不常見便秘肌肉和結締組織疾病不常見關節痛代謝和營養系統疾病不常見低血糖傳染和感染性疾病非常罕見上呼吸道感染非常罕見鼻咽炎血管病變不常見外周水腫維格列汀單藥治療長期臨床研究結果顯示，在為期兩年的研究期間， 尚未發現任何新增的藥物安全性隱患或意料之外的風險。與二甲雙胍合用在維格列汀100mg/日+二甲雙胍合用的臨床對照研究中，維格列汀100mg/日 +二甲雙胍治療組和安慰劑 +二甲雙胍治療組均無患者因不良

8、反應而退出研究。在臨床研究中，接受維格列汀 +二甲雙胍治療的患者出現低血糖的發生率為“常見” （ 1%），而接受安慰劑 +二甲雙胍治療的受試者出現低血糖的頻率為 “不常見”（0.4%），在維格列汀治療組中，無嚴重低血糖事件報告。在臨床研究中，給予患者維格列汀100mg/日+二甲雙胍后，與基線期相比，患者的體重未發生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為+0.2kg 和-1.0kg）。表 2 在雙盲臨床研究中， 接受維格列汀 （100mg/日）和二甲雙胍合用治療的患者報告的不良反應（ N=208）神經系統病變常見震顫、頭痛、眩暈不常見乏力消化系統病變常見惡心代謝和營養系統疾病常見低血糖與磺酰

9、脲類藥物合用在維格列汀 50mg+磺酰脲類藥物合用的臨床對照試驗中，維格列汀 50mg+ 磺酰脲類藥物組和安慰劑 +磺酰脲類藥物組由于不良反應而退出研究的發生率分別為 0.6%和 0%。在臨床研究中，維格列汀 50mg+磺酰脲類藥物組和安慰劑 +磺酰脲類藥物組患者低血糖的發生率分別為 1.2%和 0.6%。在維格列汀的治療組中，無嚴重低血糖事件報告。在臨床研究中，給予患者維格列汀50mg/日+磺酰脲類藥物后，與基線期相比，患者的體重未發生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.1kg 和-0.4kg）。表 3 在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀（ 50mg/日）和磺酰脲類藥物合用治療的患

10、者報告的不良反應（ N=170）傳染和感染性疾病非常罕見鼻咽炎神經系統病變常見震顫、頭痛、眩暈、乏力消化系統病變不常見便秘代謝和營養系統疾病常見低血糖與噻唑烷二酮類藥物合用在維格列汀 100mg/日+噻唑烷二酮類藥物合用的臨床對照研究中， 維格列汀100mg/日 +噻唑烷二酮類藥物組和安慰劑 +噻唑烷二酮類藥物組均無患者因不良反應而退出臨床研究。在臨床研究中，接受維格列汀 +吡格列酮治療的患者出現低血糖的頻率為 “不常見”（ 0.6%）。而接受安慰劑 +吡格列酮治療的患者出現低血糖的頻率為 “常見”（ 1.9%）。在維格列汀治療組中，無嚴重低血糖事件報告。在合用吡格列酮的添加治療研究中， 安慰

11、劑組和維格列汀 （ 100mg/日）組患者體重的絕對值均出現增加，其增加量分別為1.4kg 和 2.7kg。在最高劑量（45mg 每日一次）的吡格列酮基礎上加入維格列汀 （ 100mg/日），患者外周水腫的發生率為 7.0%，而相比之下，僅使用吡格列酮的患者該事件的發生率為 2.5%。表 4 在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀（ 100mg/日）和噻唑烷二酮類藥物合用治療的患者報告的不良反應（ N=158）神經系統疾病不常見頭痛、乏力代謝和營養系統疾病常見不常見體重增加低血糖血管病變常見外周水腫上市后經驗維格列汀在上市后報告了如下藥物不良反應：罕見有肝炎報告，停藥后均能夠恢復正常。（請參見【注意

12、事項】）。發生頻率未知：蕁麻疹、胰腺炎、局部皮膚脫落或水皰。這些反應為數量不詳的人群自發性報告，不可能確切評估其發生率， 所以標注為“未知”。國內臨床試驗報告的不良反應在國內進行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗的一項為期24 周的臨床試驗，考察了維格列汀50mg 每日兩次（ bid）或維格列汀 50mg 每日一次（ qd）和安慰劑對比，作為此前接受二甲雙胍單藥治療無效的 2 型糖尿病患者的添加治療。438 例患者實際參加了隨機化 (年齡 18-78 歲 )，平均基線 HbA1c 為 8.0%（7.0%至 10%），以 1： 1： 1 的比例進行隨機雙盲分組。其中 148 例患者接受維格列汀

13、50mg qd，146 例患者接受維格列汀 50mg bid 以及 144 例患者接受安慰劑治療。國內進行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗報告了以下藥物不良反應：多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。多汗的不良反應發生率分別為：維格列汀50mg qd 組（ 0.7%），維格列汀 50mg bid 組（ 3.4%）組，安慰劑組（ 2.1%）；心悸的不良反應發生率分別為：維格列汀50mg qd 組（2.7%），維格列汀 50mg bid組（ 2.7%）、安慰劑組（ 1.4%）；皮膚和皮下組織異常的不良反應發生率分別為：維格列汀 50mg qd 組（ 2.7%）、維格列汀 50mg bid 組（8.9%

14、）、安慰劑組（ 4.2%）。【禁忌】對本品或本品中任何一成分過敏者禁用。【注意事項】一般原則本品不能作為胰島素的替代品用于需要補充胰島素的患者。本品不適用于 1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全的患者由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病（ ESRD）患者中的應用經驗有限，因此不推薦此類患者使用本品。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉移酶（ ALT ）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶 （AST ）大于正常值上限 （ ULN ）3 倍的患者不能使用本品。肝酶監測在使用本品的過程中， 罕見有肝功能障礙 （包括肝炎）報告。

15、在報告病例中，患者一般未出現臨床癥狀且無后遺癥， 停藥后肝功能檢測結果恢復正常。 本品給藥前應對患者進行肝功能檢測，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時，需要每三個月測定一次患者的肝功能， 以后定期檢測。 對于轉氨酶升高的患者應復查以復核檢測結果， 并在其后提高肝功能檢測的頻率， 直至異常結果恢復為正常為止。當患者的血清丙氨酸氨基轉移酶（ ALT ）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（ AST）超過正常值上限（ ULN ）3 倍或持續升高時，最好停止使用本品。出現黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應停止使用本品， 并需立即聯系其主治醫師進行檢查。停止使用本品后，在肝功能檢測恢復正常后，不建議重新使

16、用本品治療。心力衰竭在紐約心臟協會（ NYHA ）心功能分級為級的充血性心功能衰竭患者中，一般不推薦使用維格列汀，除非有較高的利益風險比：一項在 NYHA 心功能分級為 I- 級患者中進行的維格列汀臨床試驗表明，與安慰劑組相比，維格列汀的治療與左心室功能的改變或預先存在的充血性心力衰竭（ CHF）的惡化沒有相關性。維格列汀治療組在 NYHA心功能分級為級的患者中心臟不良事件的報告率略高于安慰劑組， 然而安慰劑組與維格列汀組心血管風險基線不平衡， 且 NYHA 級亞組中患者數量較少，因此還無法下定論。尚未在 NYHA心功能分級為級的患者中進行維格列汀的臨床試驗，因此不推薦此患者人群使用本品。皮膚

17、疾病在猴中進行的維格列汀臨床前毒理學研究中， 曾有出現于四肢的皮膚損傷報告，包括水皰和潰瘍（請參見【藥理毒理】 ）。盡管在臨床研究中未觀察到皮膚損傷的發生率異常增加， 但是在合并有糖尿病皮膚并發癥的患者中使用維格列汀的經驗仍較為有限。 因此，建議使用本品的糖尿病患者進行常規護理的同時，應特別注意監測其皮膚病變（如，水皰或潰瘍）的情況。輔料本品片劑中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受， Lapp 乳糖酶缺陷或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。對駕車和操控機器能力的影響目前尚無本品對患者駕車和操控機器能力影響的研究。服藥后，有眩暈不良反應的患者，應避免駕車或操控機器。【孕婦及哺乳期婦

18、女用藥】維格列汀用于妊娠婦女的相關數據較少。 動物實驗結果顯示， 高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性（請參見【藥理毒理】 ）。對人類的潛在風險未知。由于缺乏在人類中應用數據，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌。動物實驗的結果顯示，維格列汀能夠通過乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。【兒童用藥】因缺乏安全性和有效性數據，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用。【老年用藥】老年患者無需調整給藥劑量， 75 歲或 75 歲以上的患者使用經驗有限，所以應慎用本品。【藥物相互作用】維格列汀與其他藥物發生相互作用的可能性較低。因為維格列汀不是細胞色素 P（CYP）450 酶系

19、的底物。其對 CYP450酶無誘導或抑制作用，所以本品不太可能與活性成分為這些酶的底物，抑制劑或誘導劑的藥物發生相互作用。與吡格列酮、二甲雙胍和格列本脲合用臨床試驗的結果顯示， 將維格列汀與口服抗糖尿病藥物吡格列酮、 二甲雙胍和格列本脲同時使用時，未發現具有臨床意義的藥代動力學相互作用。地高辛（ P-糖蛋白底物），華法林（ CYP2C9底物）在健康受試者中進行的臨床研究的結果表明， 維格列汀與這兩種藥物同時給藥后，未出現有臨床意義的藥代動力學相互作用。 但是，尚未在目標人群中進行此項研究。與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用在健康受試者中還進行了維格列汀與氨氯地平、 雷米普利、纈沙坦和辛

20、伐他汀的藥物間相互作用的研究。 在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動力學相互作用。與其他口服降糖藥類似， 維格列汀的降糖作用可能會受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、 皮質激素、甲狀腺激素和擬交感神經藥物。【藥物過量】有關維格列汀藥物過量的信息較為有限。有關藥物過量可能的癥狀信息，是從一項在健康受試者中進行的。維格列汀給藥 10 天，劑量遞增的耐受性臨床研究中獲得。在 400mg劑量組中，有 3 例患者出現肌肉痛， 個例患者表現為輕度和暫時性的酯酶水平升高。 在 600mg劑量組中，有 1 名受試者出現手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶（ CP

21、K）、天冬氨酸氨基轉移酶（ AST）、C-反應蛋白和肌紅蛋白水平增加。另有 3 名受試者出現足部水腫，其中 2 名受試者同時還出現感覺異常。 停止試驗用藥后， 所有受試者出現的癥狀和化驗結果異常均不需要治療即可自行恢復。處理措施當藥物過量發生時，建議采用輔助的處理措施。 維格列汀無法通過透析去除，但是其主要水解代謝產物（ LAY151）可以通過透析去除。【臨床試驗】據國外臨床研究報導：有超過 15000 名 2 型糖尿病患者參與了持續時間超過2 年的雙盲、安慰劑或活性藥物對照的臨床研究。在研究過程中，共有超過 9000 名患者接受了維格列汀的治療（給藥劑量為 50mg,每日給藥一次； 50mg

22、，每日給藥兩次或 100mg，每日給藥一次）。共有超過 5000 名男性患者和超過 4000 名女性患者接受了每日50mg或 100mg維格列汀的治療。其中超過 1900 名每日接受 50mg或 100mg維格列汀治療的患者的年齡在 65 歲以上。這些研究包括維格列汀對未接受過藥物治療的 2 型糖尿病患者進行的單藥治療， 以及當其他降糖藥不能有效控制血糖時的合用治療。總的看來，采用研究結束時患者HbA1c 相對于基線期的下降值作為評價指標，維格列汀與二甲雙胍聯合用藥能夠改善患者的血糖控制情況。在一項為期24 周的臨床試驗中，考察了維格列汀50mg每日兩次（ bid ），維格列汀 50mg每日一

23、次（qd）和安慰劑對比作為此前接受二甲雙胍單藥治療無效的2 型糖尿病患者的添加治療。此試驗患者基線平均 HbA1c為 8.4%。在第 24 周研究終點時，HbA1c較基線平均下降 0.9%，而經安慰劑校正的 HbA1c平均下降 1.1%，均有統計學意義（ P0.001 ）。在一項為期 24 周的臨床研究中，在采用二甲雙胍（平均每日劑量：2020mg）無法有效控制血糖的患者中，對維格列汀（ 50mg 每日兩次）與吡格列酮（ 30mg 每日一次）進行了比較。維格列汀 +二甲雙胍治療組和吡格列酮 +二甲雙胍治療組患者的平均 HbA1c相對于基線 HbA1c平均值（ 8.4%），分別降低了 0.9%和

24、 1.0%。接受吡格列酮和二甲雙胍治療的患者的體重增加了 1.9kg 。而接受維格列汀和二甲雙胍治療的患者的體重僅增加了 0.3kg 。在一項為期兩年的臨床試驗中，在已接受二甲雙胍（平均每日劑量1894mg）治療的患者中對維格列汀（ 50mg每日兩次）和格列美脲（至多 6mg/日，兩年平均劑量： 4.6mg）進行了比較。研究開始一年后，維格列汀 +二甲雙胍治療組和格列美脲 +二甲雙胍治療組患者 HbA1c相對于基線期 HbA1c平均值（ 7.3%）分別平均降低了 0.4%和 0.5%。在治療方案中加入維格列汀和格列美脲的患者的體重變化量分別為 -0.2kg 和+1.6kg 。與格列美脲治療組（

25、 16.2%）相比，維格列汀治療組（ 1.7%）患者低血糖的發生率顯著降低。在研究結束時（ 2 年），這兩個治療組患者 HbA1c與基線值相近，患者的體重變化和低血糖發生率之間的差異仍繼續維持。在一項 52 周的臨床試驗中，在單純使用二甲雙胍（基線期二甲雙胍劑量為每日 1928mg）無法控制病情的患者中對維格列汀（ 50mg每日兩次）和格列齊特（平均每日劑量： 229.5mg）進行了比較。研究進行 1 年后，維格列汀 +二甲雙胍治療組患者 HbA1c平均降低了 0.81%（基線期 HbA1c的平均值為 8.4%），而格列齊特 +二甲雙胍給藥組患者 HbA1c平均降低了 0.85%。（基線期 H

26、bA1c的平均值為8.5%），此研究結果已達到了統計學上的非劣效性（ 95%CI-0.11-0.20 ）。維格列汀給藥組患者的體重變化量為 +0.1kg 。而相比之下， 格列齊特給藥組患者的體重變化量為 +1.4kg 。【藥理毒理】藥效學特征藥理學分類： DPP-4抑制劑， ATC code:A10BH02維格列汀屬于胰島素增敏劑類，該藥物是一種高效的選擇性二肽基-肽酶-4（ DPP-4）抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制 DPP-4活性，使空腹和餐后內源性腸降血糖素 GLP-1（胰高血糖素樣多肽 -1 ）和 GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的含量升高。通過增加內源性腸降血糖素的含量，維

27、格列汀能夠增加 - 細胞對葡萄糖的敏感性，進而促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌。每日給予 2 型糖尿病患者 50-100mg 維格列汀后，能夠明顯改善 - 細胞功能，包括 HOMA- （穩態模式評估法 細胞功能指數），前胰島素與胰島素比值以及從膳食耐量試驗中多次取樣檢測得到的 細胞反應性。在非糖尿病人群中， 維格列汀不會刺激胰島素的分泌，亦不會降低血糖水平。通過增加內源性 GLP-1的含量，維格列汀還能夠增強 細胞對葡萄糖的敏感性，使胰高血糖素的分泌量提高。在高血糖癥期間，本品能夠通過增加腸降血糖素的含量而增加胰島素 / 胰高血糖素的比率，結果導致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進而降低血糖。已知

28、 GLP-1含量增加能夠導致消化道排空延遲， 但這一現象在維格列汀給藥后并未出現。臨床前安全性數據犬給藥后觀察到心沖動傳導延遲現象，給藥的無不良效應劑量水平為15mg/kg（根據 Cmax折算，為人體暴露水平的7 倍）。大鼠和小鼠給藥后中觀察到肺泡巨噬細胞增多，藥物的無不良效應劑量水平在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg（根據 AUC折算，為人體暴露水平的5 倍）以及750mg/kg（為人體暴露水平的142 倍）。犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉。在高劑量組發現了便血，未能確立藥物的無不良反應劑量水平。在常規的體外和體內遺傳毒性研究中，未發現維格列汀具有致突變性。在大鼠中進行的

29、生殖以及早期胚胎發育性研究的結果表明維格列汀對大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發育沒有影響。通過在大鼠和家兔中進行的試驗評價了藥物的胚胎 - 胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發現胎仔肋骨出現畸形，同時伴親代動物體重指標減輕，無不良反應劑量水平為75mg/kg（為人體暴露水平的 10 倍）。在家兔中，僅在親代出現嚴重毒性反應的情況下才觀察到胎仔體重減輕以及提示發育遲緩的骨骼畸形情況。其無效應劑量水平為 50mg/kg（為人體暴露水平的 9 倍）。在大鼠中進行了一項分娩前和分娩后發育毒性研究，僅在維格列汀給藥 150mg/kg 時觀察到親代動物毒性，同時包括了子代（F1）動物體重過性減輕以及自主活動減

30、少。在大鼠中進行了一項為期2 年的維格列汀致癌性研究，藥物的口服劑量達900mg/kg（約相當于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體暴露水平的200 倍）。在研究過程中， 未觀察到維格列汀增加試驗動物的腫瘤發生率。 在小鼠中還進行了另外一項為期 2 年的維格列汀致癌性研究， 藥物的口服劑量高達 1000mg/kg（約相當于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體暴露水平的 240 倍）。在無效應劑量水平為 500mg/kg（人體暴露水平的 59 倍）和 100mg/kg( 人體暴露水平的 16 倍) ，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發生率增加。 由于維格列汀和其主要代謝物沒有顯示遺傳毒性， 而且觀察到的腫瘤

31、僅發生在一種種屬且藥物高濃度暴露下，因此以上腫瘤在小鼠中發生率增加，并不代表在人體中的風險增大。在食蟹猴中進行的一項為期13 周的毒性研究中，當維格列汀的給藥劑量5mg/kg/ 日時，觀察到試驗動物出現了皮膚損傷。 這些損傷一般出現于四肢 （手、足、耳部和尾部）。在 5mg/kg/ 日劑量（暴露量約相當于在人體內給藥劑量為 100mg 時的藥物暴露量） 組的試驗動物中僅觀察到了水皰。 持續給予試驗動物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆， 且未出現組織病理學檢查結果異常。 當給藥劑量 20mg/kg/ 日（暴露量相當于在人體內給藥劑量為 100mg 時的藥物暴露量的 3 倍）時，試驗動物出現皮膚

32、剝落，皮膚脫屑，結痂和胃部潰瘍以及與之對應的組織病理學改變。當給藥劑量 80mg/kg/ 日，試驗動物的尾部出現壞死。在為期 4 周的恢復期內， 160mg/kg 日給藥組試驗動物的皮膚損傷未能得到恢復。【藥代動力學】吸收空腹口服給藥后， 維格列汀能夠迅速吸收， 其血漿藥物峰濃度出現在給藥后 1.7 小時。食物能夠略微延遲達到峰時間至 2.5 小時，但是并不改變藥物的總暴露水平（ AUC）。進食后血漿藥物達峰濃度 Cmax降低 19%，這種變化沒有臨床意義，因此維格列汀進食或不進食均可給藥。該藥物的絕對生物利用度為85%。分布維格列汀與血漿蛋白的結合率較低（9.3%），該藥物可均勻地分布在血漿

33、和紅細胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩態分布容積（Vss）為 71 升，提示該藥物能夠分布到體循環外。代謝代謝為維格列汀在人體內的主要消除途徑，約占給藥劑量的 69%。維格列汀的主要代謝產物（ LAY151）沒有藥理活性，其為氰基基團水解產物，約占給藥劑量的 57%，次要代謝產物為氨基水解產物（約占給藥劑量的 4%）。人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一， 得到主要無活性的代謝產物 LAY151。采用 DPP-4 缺失大鼠進行的體內試驗的結果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與 DPP-4有關。維格列汀不經過 CYP450代謝。因此，維格列汀的代謝清除不受合用藥物中 CY

34、P450抑制劑和 / 或誘導劑的影響。體外研究的結果顯示，維格列汀對 CYP450酶系沒有抑制或誘導作用。因此，維格列汀不會影響通過 CYP 1A2、CYP 2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或 CYP3A4/5進行代謝清除的合用藥物。消除 14C 維格列汀口服給藥后，約有 85%的藥物通過尿液排泄，有 15%的藥物能夠從糞便中回收。口服給藥后，約有 23%的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h和 13L/h 。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為 2 小時，口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為 3 小時。線性在治療劑量范圍內，維格列汀的血漿藥物峰濃度和血漿藥物濃度對時間曲線下面積（ AUC）大致隨給藥劑量的增加成比例增加。特殊人群性別在較寬的年齡范圍和體重指數（ BMI）內的男性和女性健康受試者中，為觀察