1、 純化水系統(tǒng)驗(yàn)證方案方案制定人：制定日期：方案審核人：審核日期：方案批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：xxxxxxx藥有限公司 目 錄一、引言（一）概述(二) 驗(yàn)證小組人員及相關(guān)責(zé)任（三）驗(yàn)證目的（四）控制標(biāo)準(zhǔn)及來(lái)源依據(jù)（五）驗(yàn)證所需文件二、純化水系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)三、純化水系統(tǒng)消毒周期和效果驗(yàn)證四、純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)五、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估六、驗(yàn)證結(jié)果分析和綜合評(píng)價(jià)七、最終批準(zhǔn)八、驗(yàn)證周期一、引言（一）概述純化水是藥品生產(chǎn)中用量最大、使用最廣的一種原料，可作為生產(chǎn)原料，也用于生產(chǎn)工具的如工衣、器皿、容器的洗滌劑。本公司純化水的制備方法為二級(jí)反滲透法，產(chǎn)量為4m3/h，原水采用公司自取的深井水。（二）驗(yàn)證小組人員及相關(guān)責(zé)任&#

2、215; ×：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)，設(shè)備工程部部長(zhǎng)，負(fù)責(zé)本驗(yàn)證的組織協(xié)調(diào)及異常情況的處理；負(fù)責(zé)操作人員的培訓(xùn)及安排；× ×：設(shè)備工程部科員兼本系統(tǒng)崗位操作人員，負(fù)責(zé)系統(tǒng)安裝，調(diào)試確認(rèn)以及對(duì)本系統(tǒng)的操作；× ×：QC人員，負(fù)責(zé)所有監(jiān)測(cè)、樣品檢驗(yàn)的安排及復(fù)核；× ×：QA主管，負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)檢查及監(jiān)督，保證整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程按批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案執(zhí)行。（三）驗(yàn)證目的純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證目的在于考察該系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案的合理性以及在未來(lái)可能發(fā)生的意外情況下有能力穩(wěn)定地提供規(guī)定數(shù)量和符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的合格純化水，所制定的消毒周期和消毒方法是切實(shí)可行的。（四）控制標(biāo)準(zhǔn)及

3、依據(jù)來(lái)源1 純化水制備流程示意圖：通常情況下，純化水制備系統(tǒng)的配置方式根據(jù)地域和水源的不同而不同。目前國(guó)內(nèi)純化水制備系統(tǒng)的主要配置方式如下圖所示：二級(jí)反滲透一級(jí)反滲透 井水+EDI一級(jí)反滲透 地表水儲(chǔ)存和分配+飲用水預(yù)處理EDI雙級(jí)反滲透 市政水+后處理離子交換+其他來(lái)源的水 2 純化水制備典型的工藝流程如下圖所示：自來(lái)水軟化器原水泵 機(jī)濾、碳濾原水箱清洗設(shè)備加NaHSO3一級(jí)高壓泵增壓泵一級(jí)反滲透膜精密過(guò)濾器加阻滯劑純水箱二級(jí)反滲透膜二級(jí)高壓泵中間水箱加堿裝置 濃水回流純化水泵純水儲(chǔ)罐EDI裝置純水泵工藝使用UV殺菌 循環(huán)3 純化水系統(tǒng)工藝流程的確定根據(jù)上述純化水制備流程及中國(guó)藥典（2015

4、版）的要求，綜合參考其它因素，選定純化水系統(tǒng)工藝流程。4 純化水系統(tǒng)所用材料選型合格標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）第五章第九十八條 規(guī)定：“純化水、注射用水貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。”第九十九條規(guī)定：“純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生”。5 純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典（2015年版）項(xiàng)目合格標(biāo)準(zhǔn)來(lái) 源飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得性 狀無(wú)色澄清液體；無(wú)臭、無(wú)味酸堿度符合規(guī)定氨0.00003%不揮發(fā)物1mg/100ml硝酸鹽0.000006%亞硝酸鹽0.000002%重金屬0.00001%

5、易氧化物符合規(guī)定（總有機(jī)碳【0.5mg/L】或易氧化物）電導(dǎo)率4.3s/cm（20）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)微生物限度100個(gè)/ml（需氧菌總數(shù)）其余參見(jiàn)純化水系統(tǒng)驗(yàn)證管理規(guī)程（SMP-YZ-008-01）接收標(biāo)準(zhǔn)。（五）驗(yàn)證所需文件文件名稱(chēng) 存放地點(diǎn)1)純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量部2)純化水系統(tǒng)訂貨合同及設(shè)計(jì)方案 生產(chǎn)部3)純化水系統(tǒng)電氣預(yù)埋圖 生產(chǎn)部4)純化水系統(tǒng)土建、排水、給水圖 生產(chǎn)部5)純化水系統(tǒng)圖 生產(chǎn)部6)純化水系統(tǒng)取樣口分布及編號(hào)圖 生產(chǎn)部7)純化水系統(tǒng)取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 質(zhì)量部8)純化水水質(zhì)各指標(biāo)檢驗(yàn)操作規(guī)程 質(zhì)量部9)純化水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案） 生產(chǎn)部10)純化水系統(tǒng)消毒操作規(guī)程（草案） 生產(chǎn)

6、部11)設(shè)備日常維護(hù)操作規(guī)程 生產(chǎn)部12)計(jì)量器具管理規(guī)程 質(zhì)量部13)管道清洗鈍化操作規(guī)程 生產(chǎn)部二、純化水系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)純化水系統(tǒng)通過(guò)安裝確認(rèn)后，應(yīng)對(duì)運(yùn)行情況進(jìn)行詳細(xì)驗(yàn)證，只有對(duì)以下確認(rèn)內(nèi)容逐項(xiàng)進(jìn)行確認(rèn)，才能證明該系統(tǒng)的運(yùn)行符合要求。（一）確認(rèn)過(guò)程序號(hào)確認(rèn)內(nèi)容確認(rèn)方法確認(rèn)結(jié)果1原水流量、壓力須達(dá)到要求觀(guān)察流量、壓力2供電容量、電壓、頻率必須符合要求測(cè)量電壓、頻率查看電源進(jìn)線(xiàn)容量3壓縮空氣壓力、流量應(yīng)符合要求目檢、查看壓力表4蒸汽壓力、流量應(yīng)符合要求查看壓力表、計(jì)算流量5原水泵運(yùn)用情況、流量應(yīng)達(dá)到要求目測(cè)、觀(guān)察流量變化6精砂過(guò)濾器運(yùn)行情況目檢、觀(guān)察流量、壓力7活性炭過(guò)濾器運(yùn)行情況目檢、觀(guān)察流量

7、、壓力8反滲透裝置運(yùn)行情況目檢、觀(guān)察流量、壓力及出水電導(dǎo)率9紫外殺菌燈工作情況目檢10送水泵運(yùn)行情況查看壓力表11觀(guān)察各用水點(diǎn)出水情況各個(gè)用水點(diǎn)逐個(gè)檢查12觀(guān)察整個(gè)系統(tǒng)是否存在跑冒滴漏沿整個(gè)管路系統(tǒng)走向查看13純化水系統(tǒng)操作規(guī)程（草案）可行性確認(rèn)根據(jù)該規(guī)程檢查是否具有可操作性檢查人： QA： 日期：三、純化水系統(tǒng)消毒周期和效果驗(yàn)證（一）純化水系統(tǒng)消毒周期參考藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2010年版）第三章第五節(jié)純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證介紹而定，即每周消毒一次。（二）純化水系統(tǒng)消毒方法的依據(jù)參考藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2010年版）第三章第四節(jié)純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證介紹確定，采用巴氏消毒法，日常消毒采用紫外殺菌法。

8、（三）驗(yàn)證目的確認(rèn)該系統(tǒng)的消毒周期及消毒方法的可行性。四、純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)（一）純化水系統(tǒng)水質(zhì)監(jiān)控及取樣頻率純化水水質(zhì)監(jiān)控根據(jù)設(shè)計(jì)及使用情況持續(xù)一個(gè)階段共3個(gè)周期，每個(gè)周期為7天。其中取樣點(diǎn)布置及取樣頻率如下：取樣點(diǎn)取樣頻率純化水水箱在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣總送水口在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣總回水口在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣各使用點(diǎn)每個(gè)周期取水樣1次，可輪流取樣 注：全部取樣點(diǎn)每次取樣均需做微生物測(cè)試，每個(gè)使用點(diǎn)每個(gè)驗(yàn)證周期測(cè)一次化學(xué)指標(biāo)，全部驗(yàn)證共測(cè)3次化學(xué)指標(biāo)和微生物測(cè)試，純化水箱、總送水口、總回水口每天做1次化學(xué)指標(biāo)和微生物測(cè)試和電導(dǎo)率測(cè)試。（二）純化水水質(zhì)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合中國(guó)藥典2015版

9、標(biāo)準(zhǔn)另：微生物數(shù)100個(gè)/ml（警戒線(xiàn)：60個(gè)/ml，糾偏線(xiàn)：80個(gè)/ml）電導(dǎo)率（警戒線(xiàn)：3.1，糾偏線(xiàn)：4.1）（25）趨勢(shì)圖附后。溫度（）電導(dǎo)率（S/cm）溫度（）電導(dǎo)率（S/cm）02.4608.1103.6709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1 （三）由于取樣、化驗(yàn)的因素，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)個(gè)別取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格的現(xiàn)象，這時(shí)必須考慮重新取樣化驗(yàn)在不合格的取樣點(diǎn)再取一次樣重新化驗(yàn)不合格的指標(biāo)重測(cè)這個(gè)指標(biāo)必須合格（檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附表1）（四）糾偏的方法與措施若重復(fù)取樣仍不合格，須對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行認(rèn)真檢查，分析原因，直至解決發(fā)生偏差的原因后

10、重新驗(yàn)證。（五）性能確認(rèn)進(jìn)度（附：純化水系統(tǒng)驗(yàn)證檢測(cè)計(jì)劃表）2017.05.03為系統(tǒng)進(jìn)行清洗后的第一次消毒2017.05.042016.05.10為第一個(gè)驗(yàn)證周期，2017.05.10取樣后系統(tǒng)進(jìn)行消毒。2017.05.112016.05.17為第二個(gè)驗(yàn)證周期，2017.05.17取樣后系統(tǒng)進(jìn)行消毒。2017.05.182016.05.24為第三個(gè)驗(yàn)證周期，2017.05.24取樣后系統(tǒng)進(jìn)行消毒。2017.05.25驗(yàn)證第一階段結(jié)束后第一天，每個(gè)取樣點(diǎn)均做微生物限量檢測(cè)，對(duì)消毒前、后微生物指標(biāo)進(jìn)行比較。（六）異常情況處理驗(yàn)證執(zhí)行驗(yàn)證性能確認(rèn)所規(guī)定的各項(xiàng)驗(yàn)證方法以及本系統(tǒng)相關(guān)的設(shè)備操作規(guī)程，清

11、潔消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、取樣的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，檢驗(yàn)過(guò)程執(zhí)行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。出現(xiàn)個(gè)別取樣點(diǎn)純化水質(zhì)量不符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果時(shí)，按下列程序進(jìn)行處理：1 在不合格點(diǎn)重新取樣，重檢不合格項(xiàng)目或全部項(xiàng)目。2 必要時(shí)，在不合格點(diǎn)前后分段取樣，進(jìn)行對(duì)照檢測(cè)，以確定不合格原因。（七）缺項(xiàng)及偏差處理按確認(rèn)與驗(yàn)證工作管理規(guī)程（SMP·ZL-QY-001-01）中相關(guān)規(guī)定處理。（8） 確認(rèn)過(guò)程確認(rèn)內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量值結(jié)果產(chǎn) 水 量4M3/h五、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（一）評(píng)估目的利用風(fēng)險(xiǎn)管理方法和工具，對(duì)純化水系統(tǒng)影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的各要素進(jìn)行分析評(píng)估，提出風(fēng)險(xiǎn)控制建議和意見(jiàn)。為驗(yàn)證提供風(fēng)險(xiǎn)分析參考，根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定驗(yàn)證范圍及程度，最大可能

12、的降低風(fēng)險(xiǎn)因素保證產(chǎn)品質(zhì)量。（二）風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度RPN的定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)RPN（風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)）=嚴(yán)重性×可能性×可檢測(cè)性，RPN值越高說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先度越高。嚴(yán)重性系數(shù)類(lèi)別嚴(yán)重性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)關(guān)緊要1對(duì)產(chǎn)品有微小影響，可能引起一部分損失或小的返工微小2對(duì)產(chǎn)品有較小影響，可能會(huì)引起目前批次的損失中等3對(duì)產(chǎn)品有中等影響，會(huì)引起當(dāng)前批次損失和后續(xù)批次嚴(yán)重4對(duì)產(chǎn)品有較高影響，可能會(huì)持續(xù)一段時(shí)間嚴(yán)重影響產(chǎn)品的供應(yīng)毀滅性5對(duì)產(chǎn)品有較嚴(yán)重影響，可能會(huì)持續(xù)幾周、幾個(gè)月，會(huì)影響整個(gè)連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批次，消除需較高成本。可能性系數(shù)類(lèi)別可能性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)罕見(jiàn)1事件發(fā)生概率幾乎為零不可能2事件發(fā)生概率非常低，但可以預(yù)見(jiàn)可

13、能3事件可能發(fā)生，一個(gè)時(shí)間可能發(fā)生在另一部門(mén)，控制措施可能被破壞很可能4一年發(fā)生一次或多次，人們不感到意外的事故。幾乎肯定5事故每年發(fā)生的次數(shù)很高，事件頻頻發(fā)生，控制措施不到位可檢測(cè)性類(lèi)別可能性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)幾乎確定1目前的方法幾乎可以確切的檢測(cè)出失敗模式可能性大2目前的方法可以檢測(cè)出失敗模式的可能性大中等可能3目前的方法有中等的可能性可以檢測(cè)出失敗模式可能性小4目前的方法有很小的可能性可以檢測(cè)出失敗模式幾乎不可能5完全沒(méi)有有效方法可以檢測(cè)出失敗模式（三）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析表見(jiàn)（附表3）結(jié)果分析：是否關(guān)閉質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序是 經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制及剩余風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，已消除或降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平！且評(píng)估和控制報(bào)告通

14、過(guò)審核。關(guān)閉質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序否 經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制及剩余風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，未降低至可接受水平！不能關(guān)閉質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序，需重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。通過(guò)對(duì)人員進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，強(qiáng)化責(zé)任心，并且通過(guò)不定期抽查，以及每周工作的定期檢查來(lái)降低重大風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，從而保證純化水系統(tǒng)符合GMP的要求，很好保證出廠(chǎng)產(chǎn)品無(wú)重大外觀(guān)質(zhì)量問(wèn)題發(fā)生。測(cè)試人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日期：六、驗(yàn)證結(jié)果分析和綜合評(píng)價(jià)驗(yàn) 證 小 組 簽 名人 員日 期部 門(mén)七、最終批準(zhǔn)批準(zhǔn)人： 批準(zhǔn)日期： 年 月 日八、驗(yàn)證周期附表1純化水性能確認(rèn)測(cè)試記錄日期貯水罐總送水口總回水口微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率日期貯水罐總送水口總回水口微

15、生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)B1使用點(diǎn)B2使用點(diǎn)B3使用點(diǎn)B4微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)B5使用點(diǎn)B6使用點(diǎn)B7使用點(diǎn)B8微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)B9使用點(diǎn)B10使用點(diǎn)B11使用點(diǎn)B12微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)B13使用點(diǎn)B14使用點(diǎn)B15使用點(diǎn)C1微生物電導(dǎo)率微生物

16、電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)C2使用點(diǎn)C3使用點(diǎn)C4使用點(diǎn)C5微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)C6使用點(diǎn)C7使用點(diǎn)D1使用點(diǎn)D2微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：日期使用點(diǎn)D3使用點(diǎn)使用點(diǎn)使用點(diǎn)微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率微生物電導(dǎo)率驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定檢驗(yàn)人： 復(fù)核人：驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日 期：附表3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表項(xiàng)目關(guān)鍵部位/功能風(fēng)險(xiǎn)詳述可能導(dǎo)致結(jié)果控制措施可檢測(cè)性嚴(yán)重性可能性RPN值

17、1過(guò)濾器過(guò)濾器損壞不能起到過(guò)濾效果，可能會(huì)損壞軟化器等定期檢查，發(fā)現(xiàn)損壞，檢修或更換244322軟化器軟化器泄露不能得到合格的水，也可能會(huì)損壞膜和泵定期檢查，發(fā)現(xiàn)損壞，檢修更換相關(guān)設(shè)備244323反滲透裝置反滲透裝置膜損壞或長(zhǎng)時(shí)間放置染菌生成水電導(dǎo)率不合格，菌落數(shù)超標(biāo)定期更換濾膜，定期用甲醛消毒254404加堿系統(tǒng)堿管堵賽或泵損壞純化水電導(dǎo)率不合格，PH值超標(biāo)定期檢查，發(fā)現(xiàn)損壞，立即停修244325紫外燈滅菌裝置燈管損害無(wú)法滅菌使得菌落數(shù)超標(biāo)觀(guān)察電流等相關(guān)數(shù)據(jù)，定期更換254406儲(chǔ)水罐液位計(jì)液位計(jì)失靈無(wú)法檢測(cè)水位可能導(dǎo)致儲(chǔ)水罐水量過(guò)多或過(guò)少定期檢查，發(fā)現(xiàn)損壞，立即檢修或更換22416RPN值風(fēng)險(xiǎn)水平16低16RPN24中24高采取措施后風(fēng)險(xiǎn)降低項(xiàng)目關(guān)鍵部位/功能風(fēng)險(xiǎn)詳述可能導(dǎo)致結(jié)果控制措施可檢測(cè)性嚴(yán)重性可能