1、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸應激反應的中樞控制            摘要應激反應是所有生物對緊張性事件的適應性反應，對生物的存活具有十分重要的意義。應激反應的主要特征是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸激活。HPA軸激活的中樞控制十分復雜。海馬參與整合感知的信息、解釋環境信息的意義及定調行為反應和神經內分泌反應。杏仁核是應激性行為反應以及自主神經和神經內分泌反應的執行部位。下丘腦室旁核則有直接激活HPA軸的作用。負反饋機制、下丘腦局部回路和細胞因子也可能參與了調節HPA軸活

2、動。  Central Control of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis for Stress Response  AbstractStress reaction is an adaptive response of all living organism to stressful events and essential for their survival. The main feature of stress reaction is activation of the hypothalamic-pitu

3、itary-adrenocortical (HPA) axis, centralcontrol of which is very complex. The hippocampus is involved in integration of sensory information, interpretation of environmental information, and execution of appropriate behavioral and neuroendocrine responses. The amygdala is an executor of stress behavi

4、oral, autonomic and neuroendocrine responses. The paraventricular nucleus (PVN) is responsible for initiating HPA axis stress reaction. The negative feedback regulation of stress hormones, local hypothalamic circuits and cytokines probably are involved in regulation of HPA activation. Key wordsStres

5、s; Hypothalamic-pituitary-adreno cortical (HPA) axis; Limbic system 應激反應見于各類生物，人類的應激反應尤為精細和重要。接受或感知到環境或軀體變化，不管是負面的如威脅生命的情境，還是積極的如受到獎賞，都可以引起機體發生相應的行為和生理變化。應激反應引起的生理變化包括自主神經活動改變如交感神經活動增強和神經內分泌活動改變如下丘腦多個內分泌軸的激活。下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸激活及由此引起糖皮質類固醇（GC）分泌增加，是應激反應的最重要特征。HPA軸激活是機體對應激的最重要的適應性反應，GC的分泌有利于機體動員能量和保持

6、內環境的穩定。然而，慢性應激有很多病理效應，很多軀體疾病如高血壓、哮喘和結腸炎等以及很多精神障礙如創傷后應激障礙、抑郁癥、神經性厭食、精神分裂癥、焦慮癥和阿爾采末病等的發病與慢性應激有關。用大鼠研究結果表明，慢性應激可引起海馬損害，其主要機制是長期高GC血癥的神經毒性作用1，2。 一、室旁核HPA軸激活的直接控制部位 下丘腦的室旁核（PVN）是HPA軸活動的直接控制部位。在受到應激刺激時，PVN的小細胞神經元分泌多種促進促腎上腺皮質激素分泌的激素，其中最重要的是促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和精氨酸加壓素（AVP）。CRH和AVP經垂體門脈血流到達垂體，并刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素（AC

7、TH）；后者經血液循環到達腎上腺，刺激腎上腺皮質合成和分泌GC。 PVN在啟動HPA軸活動中的作用為很多研究所證實。損害大鼠PVN引起垂體門脈血流中的CRH水平明顯降低，也引起血液循環中的ACTH和GC水平明顯降低（Makara 1992）。興奮HPA軸明顯消耗正中隆起終層含CRH和AVP神經元的分泌顆粒，表明CRH和AVP釋放；延長興奮HPA軸明顯增加PVN神經元CRH和AVP mRNA表達，或增加正中隆起終層的CRH和AVP的表達(Whitnall1993)。這些結果提示PVN的神經元活動與HPA軸的活動有明顯的聯系3。 從腦干A2和C1C3到PVN有一兒茶酚胺通路。不需要經過認知評估的應

8、激原，如出血、低血壓和呼吸窘迫，可通過這一通路增強HPA軸的分泌活動(Plotsky等1989)；免疫激發也可能通過這一通路興奮HPA軸(Ericsonn等1994)。應激反應在出現HPA軸活動增強的同時也出現腦干兒茶酚胺神經元迅速表達即早基因，提示腦干兒茶酚胺神經元的活動與HPA軸的應激反應密切相關3。 需要通過認知評估的應激原引起的應激反應需要較高級的神經結構參與。 二、杏仁核應激反應的執行部位 杏仁核是應激的行為和生理反應的執行者，它所處的位置和它的復雜結構有利于它執行這一功能。 杏仁核是邊緣系統的一部分，它位于顳葉內，在顳葉皮質、海馬、紋狀體、下丘腦和側腦室的中間。研究表明，杏仁核既不

9、是一個結構單元，也不是一個功能單元。它由不同的神經細胞群組成，這些細胞群有不同的來源，也有不同的功能。杏仁中央核（CEA）和杏仁內側核（MEA）由紋狀體衍化而成，為自主神經運動區。杏仁皮質核（COA）和外側嗅束核（NLOT）來源于嗅皮質，屬于嗅系統?；讖秃象w，包括外側核（LA）、內側基底核（BMA）和后核（DA）由帶狀核分化而成，屬額顳皮質系統4。Alheid和Heimer（1988）提出，終紋床核（BST）和無名質（SI）為杏仁核的延伸部；因為它們與杏仁核有類似的下行投射，還有證據表明它們由蒼白嵴發育而成。上述表明，杏仁核處于一個重要的解剖部位，也具有復雜的結構和功能。很多證據表明，杏仁核

10、參與介導應激行為反應以及應激性自主神經活動和應激性神經內分泌的激活57。 (一)參與介導行為反應杏仁核具有調節種族特異性行為的功能，如防衛-攻擊行為、生殖行為和進食行為。在面臨威脅性情境時，個體會自然地停止正在進行的活動，處于僵住狀態，或者作出“戰斗或逃跑”的反應。已有很多研究結果證實杏仁核在應激行為反應起重要作用：損害或切除實驗動物的杏仁核可阻止應激引起的上述行為反應，也可阻止條件刺激引起的行為反應68。 （二)參與介導自主神經反應CEA是楔狀核和臂旁核纖維的主要投射靶區，它也接受來自腦干其它自主神經核如孤束核和腦室周圍灰質的上行纖維。發自CEA的纖維大部分投射到下丘腦、腦干的自主神經核和神

11、經內分泌區。損害CEA幾乎完全阻斷條件刺激引起的血壓升高和心率加快，但不影響條件刺激引起血漿腎上腺素水平。損害CEA也阻斷由迷走神經介導的反應如條件反射性心動過緩9。 (三)參與介導神經內分泌活動的激活應激時可出現多個內分泌系統如HPA軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸和下丘腦-垂體生長激素的活動，其中最重要的是HPA軸的激活。早期在非靈長類動物的研究證實了Mason（1959）的開拓性研究：電刺激杏仁核激活HPA軸的活動。最近有很多研究結果表明，杏仁核參與了HPA軸應激反應的激活。損害大鼠杏仁核減少骨折引起的ACTH和皮質醇分泌，也減少腎上腺切除后的ACTH分泌(Allen等1

12、974，Davis1992)。設計更精細的動物研究表明，主要是CEA、MEA和COA參與激活HPA軸的應激反應(Dunn等1986)。刺激大鼠的CEA、MEA或COA引起皮質酮分泌，這與應激的興奮作用一致。限制活動或強迫游泳誘導這些細胞群大量表達c-fos（Cullinan等1995）。損害CEA使限制活動和恐懼性條件刺激引起的ACTH或皮質酮分泌減少（Van de Kar等1991）。切除MEA或COA阻斷HPA軸對光和聲刺激的反應（Feldman等1994）。最近，Goldstein等8的研究進一步證實了杏仁核對HPA軸應激反應的效應；并指出，這也同CEA與控制腎上腺皮質分泌的遠側結構之間

13、存在的神經解剖聯系一致。他們的研究結果還表明，杏仁核對前額葉內側皮質的單胺（DA和5-HT）系統有激活作用。     2006-12-14        雖然BST可以看成是杏仁核的延伸部，但實際上這一前腦結構起著聯系杏仁核和海馬與下丘腦和腦干的作用。切除BST外側部可減少條件性恐懼誘導的PVN神經元表達CRH mRAN和減少皮質酮分泌（Grray等1993），興奮BST外側部則增加皮質酮分泌（Dunn等1993）。現在尚無證據證明CEA有纖維直接分布到PVN，也許它們是通過

14、下丘腦局部回路調節PVN的活動，但也有可能杏仁核分泌的CRH直接作用于HPA軸。研究表明，整個杏仁核有散在性CRH神經元分布，尤以CEA的密度最高。杏仁核的CRH纖維大部分發自CEA，并投射到BST、中腦中央灰質、旁臂核、三叉神經中腦核、蘭斑、迷走神經背核和孤束核。起源于COA的CRH纖維還投射到下丘腦腹內側。此外，杏仁核還有高濃度的CRH、CRH結合蛋白、CRH受體和皮質類固醇受體10。這表明，杏仁核有可能合成和分泌CRH，并直接激活HPA 軸，也有能力接受CRH和皮質類固醇的反饋調節。 三、海馬應激反應的整合部位 海馬是介導應激反應的最重要腦區之一，這與它的結構和功能有關。 海馬位于顳葉內

15、，是由異皮質（allocortex）構成的腦回。海馬的結構十分復雜，功能也十分復雜。海馬的記憶功能和皮質類固醇受體的特殊分布型式是它參與應激反應的物質基礎。 (一)海馬參與認知性應激原的評估現有很多證據表明，海馬參與了學習和記憶。這一功能對認知性應激反應十分重要，因為在面臨威脅性情境時需要根據經驗評估威脅的可能危險。個體不能認識當時的危險，如兒童初次面臨威脅性情境時，不會感到恐懼，也不出現相應的行為反應以及自主神經和神經內分泌改變。海馬腹側下托（Ventral subiculum）是海馬傳出纖維的主要來源。有作者將大鼠海馬腹側下托損害，大鼠在開放性場所中出現高反應性，而且行走減少，進入場中央的

16、次數也減少。結果證明海馬腹側下托對認知性刺激具有整合作用11。 (二)海馬對HPA軸活動的抑制性效應Herman等（1995）的研究表明，興奮海馬引起實驗動物如大鼠或者人的HPA軸活動降低；損害海馬則使實驗動物如大鼠和靈長類在應激反應時GC分泌增加（Jacobson等1991），并使PVN小細胞神經元表達CRH和AVPmRNA增加(Herman等1989，Jacobson等1991，Herman等1995)。這表明海馬對HPA軸的活動有抑制影響，這種影響可能通過調節PVN的活動而產生。Herman等11報道損害 大鼠腹側下托不影響限制活動或暴露于開放性場地引起的腎上腺皮質激素釋放的快速負反饋抑

17、制作用，但PVN神經元的CRH免疫活性增加，而且為應激所消耗。腹側下托損害不影響PVN的基礎CRH、AVP和c-fos mRNA表達，但增強應激誘導的CRH、AVP和c-fos mRNA表達。作者認為應激誘導的GC分泌和CRH生物合成增加是由于腹側下托損害后去除了由海馬到PVN的少突觸性（oligosynaptic）抑制輸入。 (三)海馬皮質類固醇受體對HPA軸活動的調節作用中樞神經系統內有兩類皮質類固醇受體：型或鹽皮質類固醇受體（MR）和型或糖皮質類固醇受體（GR）。MR主要位于海馬，GR則廣泛分布于整個中樞神經系統。GC與MR和GR結合對神經元效應是持續性的、部位特異性的和條件性的；其效應

18、取決于神經元本身的狀態，其中部分取決于來自其它神經元的激活信號。海馬既有豐富的MR，也有豐富的GR；這種受體的雙重分布使海馬更具有易適應性。在一天中，處于休息狀態時，MR的激活主要是維持興奮性，保持穩定的興奮傳入到CA1區，并使海馬有一定的興奮輸出；相反，GR的激活，如在急性應激反應時，通常是抑制CA1區的輸出。皮質酮通過作用于下丘腦CRH神經元的GR阻滯應激誘導的HPA軸激活和調節到下丘腦CRH神經元的興奮性和抑制性輸入。海馬調節皮質酮對維持HPA軸基礎活動的效應，并使中樞應激系統保持適當的敏感性和閾值。但尚不清楚其控制機制；也許是與海馬保持了穩定的興奮傳出有關，對GABA能神經元施加穩定的

19、興奮可使被它支配的PVN神經元保持抑制性張力。皮質酮通過作用于上行單胺能通路的GR增強應激原和覺醒對HPA 軸激活的效應。在正常狀態時，海馬MR參與感知信息的整合、環境信息的解釋和行為反應的執行；GR的激活促進信息的儲存和清除不適當的行為。MR和GR介導的反應是密切互相聯系的12。但它們如何調節神經內分泌活動尚未完全了解，有待進一步研究。      四、其它調控機制 （一)負反饋調節象其它內分泌軸一樣，HPA軸的活動也受應激激素GC、ACTH和CRH的負反饋調節，這里毋需多述。 （二)下丘腦局部回路杏仁核和海馬都沒有纖維直接投射到PVN，有可能通過下丘腦局部回路調節PVN的活動。下丘腦局部有豐富的GABA能神經元。Herman和Cullinan 認為海馬和杏仁核都是通過這些神經元調節PVN的活動3。研究表明，BST、視前區和下丘腦的很多細胞群都發出纖維到PVN。切除弓狀核、內側視前區或視交叉上核增加ACTH基礎水平和皮質酮分泌，也增強應激反應的程度和延長應激反應的時間（Viau等1991，Buijs等1993，Larsen等1994，Suemaru等1995）。 （三)細胞因