1、手性與手性藥物手性與手性藥物化學(xué)所公眾開放日化學(xué)所公眾開放日 化學(xué)改善生存環(huán)境化學(xué)改善生存環(huán)境中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所分子識(shí)別與選擇性合成室分子識(shí)別與選擇性合成室2005年年9月月17日日范青華范青華手性是自然界的基本屬性手性是自然界的基本屬性宇宙宇宙是非對(duì)稱的，如果把構(gòu)成太陽(yáng)系的全部物體是非對(duì)稱的，如果把構(gòu)成太陽(yáng)系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實(shí)體重合。不能和實(shí)體重合。生命生命由非對(duì)稱作用所主宰。由非對(duì)稱作用所主宰。我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，

2、究其本源都是宇宙非對(duì)稱性的產(chǎn)物。形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對(duì)稱性的產(chǎn)物。Louis Pasteur法國(guó)化學(xué)家巴斯頓法國(guó)化學(xué)家巴斯頓手性手性(chirality)這個(gè)詞來(lái)這個(gè)詞來(lái)源于希臘字源于希臘字“手手”(cheir)。 手是手性的手是手性的 右手與左右手與左手成鏡像。手成鏡像。 手性手性是三維物體的基本是三維物體的基本屬性。如果一個(gè)物體不屬性。如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體。體就稱為手性物體。 手手 性性從從天文學(xué)天文學(xué)到到地球科學(xué)地球科學(xué)，從，從化化學(xué)學(xué)到到生物學(xué)生物學(xué)，幾乎處處都有，幾乎處處都有手性顯身影。手性顯身影。 太陽(yáng)系太陽(yáng)系的所有天的所有天

3、體（包括小行星）體（包括小行星）都是按照都是按照右旋右旋方方向旋轉(zhuǎn)的，稱為向旋轉(zhuǎn)的，稱為右手定則右手定則。2000年年8月發(fā)生于月發(fā)生于大西洋的大西洋的阿爾貝阿爾貝托颶風(fēng)托颶風(fēng)，其螺旋，其螺旋具有手性特征。具有手性特征。在在植物植物學(xué)中，手性也是一個(gè)學(xué)中，手性也是一個(gè)重要的形態(tài)特征。絕大部分重要的形態(tài)特征。絕大部分攀緣植物是沿著主干往攀緣植物是沿著主干往右纏右纏繞繞的，但也有少部分是往左的，但也有少部分是往左纏繞的，如香忍冬。纏繞的，如香忍冬。左手性紫藤左手性紫藤右手性多花紫藤右手性多花紫藤長(zhǎng)瓣兜蘭長(zhǎng)瓣兜蘭：花兩側(cè)長(zhǎng)瓣的螺旋是左右對(duì)稱的，：花兩側(cè)長(zhǎng)瓣的螺旋是左右對(duì)稱的， 右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋

4、右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋2002年年6月月13日，英國(guó)日，英國(guó)自然自然周刊周刊發(fā)表加拿大科學(xué)家杰森（發(fā)表加拿大科學(xué)家杰森（L. Jesson）和巴雷特（和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花）研究某植物花柱手性的論文，指出柱手性的論文，指出兩個(gè)等位基因中兩個(gè)等位基因中的一個(gè)控制花柱的左右的一個(gè)控制花柱的左右，其中，其中向右是向右是顯性的顯性的。 在平面上，直線運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)在平面上，直線運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)相結(jié)合就產(chǎn)生動(dòng)相結(jié)合就產(chǎn)生螺旋線螺旋線，而在，而在空間就產(chǎn)生螺旋面。空間就產(chǎn)生螺旋面。螺旋線和螺旋線和螺旋面螺旋面不存在雙側(cè)對(duì)稱，它們不存在雙側(cè)對(duì)稱，它們旋轉(zhuǎn)的方向不是往左就是向右。旋轉(zhuǎn)的方向不

5、是往左就是向右。在在貝類貝類中較普遍的方向中較普遍的方向是往是往右旋轉(zhuǎn)右旋轉(zhuǎn)，但也有些，但也有些種類的貝殼，如大西洋種類的貝殼，如大西洋海邊熠熠發(fā)光的海螺一海邊熠熠發(fā)光的海螺一般是往左旋轉(zhuǎn)。般是往左旋轉(zhuǎn)。有機(jī)分子中的碳原子如果連有有機(jī)分子中的碳原子如果連有四個(gè)不同的原子（或基團(tuán)），四個(gè)不同的原子（或基團(tuán)），由于具有不同的空間排列形式，由于具有不同的空間排列形式，存在存在 一對(duì)立體異構(gòu)體，稱為鏡一對(duì)立體異構(gòu)體，稱為鏡像異構(gòu)體。就象左手和像異構(gòu)體。就象左手和 右手一右手一樣，看起來(lái)相似，但不能重疊，樣，看起來(lái)相似，但不能重疊，稱為稱為有機(jī)分子的手性有機(jī)分子的手性。 (-)-乳酸乳酸(R) (+)-

6、乳酸乳酸 (S)有機(jī)手性分有機(jī)手性分子子有機(jī)分子手征性的發(fā)現(xiàn)有機(jī)分子手征性的發(fā)現(xiàn)1848年，法國(guó)化學(xué)家巴斯頓年，法國(guó)化學(xué)家巴斯頓（L.Pasteur, 18221895）發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在形式：形式：左旋左旋酒石酸酒石酸右旋右旋酒石酸酒石酸圖：巴斯頓把酒石酸晶體分圖：巴斯頓把酒石酸晶體分 開成兩個(gè)鏡像異構(gòu)體開成兩個(gè)鏡像異構(gòu)體 手性與生命現(xiàn)象：手性與生命現(xiàn)象：氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、DNADNA都是手性的；都是手性的； 手性與人類健康：手性與人類健康：“反應(yīng)停反應(yīng)停”事件與事件與FDAFDA手性藥物指導(dǎo)原手性藥物指導(dǎo)原則，藥物中近則，藥物中近50%5

7、0%具有手性，開發(fā)中的有具有手性，開發(fā)中的有2/32/3以上是手性的；以上是手性的； 手性與環(huán)境：手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則；手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則； 手性與材料和信息科學(xué)：手性與材料和信息科學(xué)：手性液晶顯示、手性傳感、手性手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等；分離等； 手性技術(shù)與國(guó)民經(jīng)濟(jì)：手性技術(shù)與國(guó)民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場(chǎng)，巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場(chǎng)，20032003年年16001600億美元，預(yù)計(jì)億美元，預(yù)計(jì)2010200020102000億美元。國(guó)內(nèi)手性化億美元。國(guó)內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)在學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)

8、在200200億，僅占醫(yī)藥億，僅占醫(yī)藥工業(yè)銷售額工業(yè)銷售額27512751億的億的10%10%左右。左右。 手性技術(shù)壁壘：手性技術(shù)壁壘：手性藥物安全規(guī)則與加入手性藥物安全規(guī)則與加入WTOWTO后手性技術(shù)后手性技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題。的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題。 手性手性(Chirality)(Chirality)的重要性的重要性DNA在生命的產(chǎn)生、演變、進(jìn)化這樣漫長(zhǎng)在生命的產(chǎn)生、演變、進(jìn)化這樣漫長(zhǎng)的過(guò)程中，自然界造就了許多分子，的過(guò)程中，自然界造就了許多分子，手性分子占去了很大的比例。構(gòu)成蛋手性分子占去了很大的比例。構(gòu)成蛋白質(zhì)的白質(zhì)的氨基酸氨基酸都是都是 L L 型型氨基酸，氨基酸，多糖多糖和核酸的和核酸的單

9、糖單糖是是 D D 型型糖。糖。人們甚至發(fā)人們甚至發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)，19691969年墜落在澳大利亞默奇森的年墜落在澳大利亞默奇森的隕石中的氨基酸也主要是隕石中的氨基酸也主要是L L 型型的。的。生物分子手性同一性生物分子手性同一性 有人將上述現(xiàn)象歸之于對(duì)稱性自發(fā)破缺，并比喻為有人將上述現(xiàn)象歸之于對(duì)稱性自發(fā)破缺，并比喻為薩薩拉姆拉姆 ( (Abdus SalamAbdus Salam, , 19791979年諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者年諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者) ) 設(shè)宴請(qǐng)?jiān)O(shè)宴請(qǐng)客。吃飯前，服務(wù)員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰客。吃飯前，服務(wù)員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰碟子間的筷子都嚴(yán)格等距離。入席時(shí)客人坐

10、在碟子后，距碟子間的筷子都嚴(yán)格等距離。入席時(shí)客人坐在碟子后，距兩邊筷子等距。假定所有客人無(wú)偏愛某只手拿筷子的習(xí)慣，兩邊筷子等距。假定所有客人無(wú)偏愛某只手拿筷子的習(xí)慣，因此未開桌前該圓桌體系是左右對(duì)稱的。突然某人先拿起因此未開桌前該圓桌體系是左右對(duì)稱的。突然某人先拿起左左( (或右或右) )邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱性打破了。這一過(guò)程迅速邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱性打破了。這一過(guò)程迅速影響全桌，最后人人都拿左影響全桌，最后人人都拿左( (或右或右) )邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱性打破了。性打破了。 自發(fā)對(duì)稱性破缺自發(fā)對(duì)稱性破缺具有隨機(jī)性，無(wú)法解釋地球上各個(gè)蛋具有隨機(jī)性，無(wú)法解釋地球上各個(gè)蛋白質(zhì)

11、和核酸都具有同一手性的事實(shí)。看來(lái)必須存在一種不白質(zhì)和核酸都具有同一手性的事實(shí)。看來(lái)必須存在一種不對(duì)稱驅(qū)動(dòng)力，才有可能解決這一難題。對(duì)稱驅(qū)動(dòng)力，才有可能解決這一難題。在農(nóng)藥使用上，手性農(nóng)藥的使用在農(nóng)藥使用上，手性農(nóng)藥的使用可以達(dá)到減少劑量，提高藥效的可以達(dá)到減少劑量，提高藥效的作用；并且減少不良和無(wú)效對(duì)映作用；并且減少不良和無(wú)效對(duì)映體的可能造成的環(huán)境污染。如除體的可能造成的環(huán)境污染。如除草劑草劑MetolachlorMetolachlor以消旋體的形式以消旋體的形式問(wèn)世以來(lái)，每年以問(wèn)世以來(lái)，每年以2 2萬(wàn)多噸的產(chǎn)量萬(wàn)多噸的產(chǎn)量投放市場(chǎng)，投放市場(chǎng)，19971997年后以手性的替年后以手性的替代消旋

12、體，代消旋體，使用量減少了使用量減少了4040，這相當(dāng)于每年少向環(huán)境中排放這相當(dāng)于每年少向環(huán)境中排放8 8千千多噸化學(xué)物質(zhì)。多噸化學(xué)物質(zhì)。 NMeOClO( (S S) )- -M M e et to ol l a ac ch hl l o or r手性與環(huán)境：手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則反應(yīng)停反應(yīng)停: 五十年恩怨五十年恩怨(R)-thalidomideNNHOOOONNHOOOO(S)-thalidomide手性與人類健康手性與人類健康: : “反應(yīng)停反應(yīng)停”悲劇悲劇沙利度胺的沙利度胺的S-異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性

13、1957年年1962年，造成數(shù)年，造成數(shù)萬(wàn)名嬰兒嚴(yán)重畸形。萬(wàn)名嬰兒嚴(yán)重畸形。 進(jìn)一步研究表明，其致畸進(jìn)一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的作用是由沙利度胺其中的一個(gè)異構(gòu)體（一個(gè)異構(gòu)體（S-異構(gòu)體異構(gòu)體）引起的，而引起的，而R-構(gòu)型即使大構(gòu)型即使大劑量使用，也不會(huì)引起致劑量使用，也不會(huì)引起致畸作用。畸作用。圖：沙利度胺的另一個(gè)對(duì)映體可圖：沙利度胺的另一個(gè)對(duì)映體可 導(dǎo)致導(dǎo)致 嚴(yán)重的致畸性。嚴(yán)重的致畸性。 雖然產(chǎn)生這種手性的確切雖然產(chǎn)生這種手性的確切機(jī)理、起源和過(guò)程仍是科學(xué)上機(jī)理、起源和過(guò)程仍是科學(xué)上的未解之謎，但有一點(diǎn)是明確的未解之謎，但有一點(diǎn)是明確的：這些分子的作用以至于生的：這些分子的作

14、用以至于生命過(guò)程均與手性有關(guān)。命過(guò)程均與手性有關(guān)。 對(duì)映體的不同生理性質(zhì)是對(duì)映體的不同生理性質(zhì)是由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別生物體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別造成的這個(gè)現(xiàn)象稱為造成的這個(gè)現(xiàn)象稱為“手性識(shí)手性識(shí)別別”。這種識(shí)別可比喻為手與。這種識(shí)別可比喻為手與手套的關(guān)系，右手能套進(jìn)右手手套的關(guān)系，右手能套進(jìn)右手套，而左手就套不進(jìn)右手套。套，而左手就套不進(jìn)右手套。PhH2CCOOHH2NH(S)-Phenylalanine Bitter tasteHOOCCH2PhHNH2(R)-Phenylalanine Sweet taste“苦苦”“甜甜”嚴(yán)格地來(lái)說(shuō)

15、嚴(yán)格地來(lái)說(shuō)，手性藥物手性藥物是指藥物的分子是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素而言。但結(jié)構(gòu)中存在手性因素而言。但通常通常，手，手性藥物是指由具有藥理活性的手性化合性藥物是指由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以含有效的對(duì)映體為主。者以含有效的對(duì)映體為主。 手性藥物手性藥物1. 1.一對(duì)對(duì)映體中的兩個(gè)化合物都有等同的或近乎等同的一對(duì)對(duì)映體中的兩個(gè)化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的藥理活性；定性和定量的藥理活性；2.2. 只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)映體則沒(méi)有顯著的藥理作用；

16、映體則沒(méi)有顯著的藥理作用； 3.3. 各種對(duì)映體具有定量上不同的活性各種對(duì)映體具有定量上不同的活性; ;4.4. 兩種對(duì)映體具有定量上等同，但定性上不同的活性。兩種對(duì)映體具有定量上等同，但定性上不同的活性。 在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。這就活性、代謝過(guò)程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。這就可能存在四種不同的情況：可能存在四種不同的情況：HNCHCl2OHOOHO2N氯 霉 素(R)-form, 有 效 異 構(gòu) 體(S)-form, 無(wú) 效 異 構(gòu) 體ONHMeClKetamin

17、e(S)-form, 麻 醉 劑(R)-form, 致 幻 劑HSOHNH2OPenicillamine(S)-form, 治 療 關(guān) 節(jié) 炎(R)-form, 突 變 劑NHHNOHOHEthambutol(S)-form, 治 療 結(jié) 核 病(R)-form, 致 盲*NNHOOOOThalidomide(R)-form, 鎮(zhèn) 靜 劑(S)-form, 嚴(yán) 重 致 畸 世界手性藥物銷售以每年世界手性藥物銷售以每年15%15%以上的速度增長(zhǎng)以上的速度增長(zhǎng)6 1 47 2 98 7 99 9 41 1 5 01 2 3 31 4 7 202 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 01

18、 2 0 01 4 0 01 6 0 0銷售額 億美元1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0 02 0 0 1年 份手性技術(shù)與國(guó)民經(jīng)濟(jì)：手性技術(shù)與國(guó)民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物市場(chǎng)巨大的手性藥物市場(chǎng)獲得手性化合物的不同途徑獲得手性化合物的不同途徑拆分拆分和和或或或或手性池手性池前手性前手性化合物化合物天然手性天然手性化合物化合物消旋消旋化合物化合物催化不對(duì)稱合成催化不對(duì)稱合成 2001年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)化學(xué)家年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)化學(xué)家諾爾斯諾爾斯(W. S. knowles)、日本化學(xué)家、日本化學(xué)家野依良治野依良治(R. Noyori)和和美國(guó)

19、化學(xué)家美國(guó)化學(xué)家夏普雷斯夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他們，以表彰他們?cè)谑中源呋瘹浠磻?yīng)和手性催化氧化反應(yīng)研究方面做在手性催化氫化反應(yīng)和手性催化氧化反應(yīng)研究方面做出的卓越貢獻(xiàn)。瑞典皇家科學(xué)院指出：出的卓越貢獻(xiàn)。瑞典皇家科學(xué)院指出：“這三位科學(xué)這三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)對(duì)家的發(fā)現(xiàn)對(duì)科學(xué)研究科學(xué)研究以及以及新藥新藥、新材料新材料的發(fā)展產(chǎn)生了的發(fā)展產(chǎn)生了極大的影響，并已在許多藥物和其他生理活性化合物極大的影響，并已在許多藥物和其他生理活性化合物的商業(yè)合成上得到了廣泛的應(yīng)用。的商業(yè)合成上得到了廣泛的應(yīng)用。”這三位科學(xué)家獲這三位科學(xué)家獲獎(jiǎng)的意義還在于：他們的發(fā)明幫助人們?cè)谡J(rèn)識(shí)和改造獎(jiǎng)的意義還

20、在于：他們的發(fā)明幫助人們?cè)谡J(rèn)識(shí)和改造世界中建立了信心，提供了一種有力的工具，即可以世界中建立了信心，提供了一種有力的工具，即可以通過(guò)手性催化反應(yīng)得到通過(guò)手性催化反應(yīng)得到“手性手性”產(chǎn)物。產(chǎn)物。孟山都公司的孟山都公司的L- L-多巴生產(chǎn)工藝多巴生產(chǎn)工藝第一例工業(yè)化成功的催化不對(duì)稱反應(yīng)（第一例工業(yè)化成功的催化不對(duì)稱反應(yīng)（1970S1970S）COOHNHCOCH3OMeAcOCOOHNHCOCH3OMeAcOHCOOHNH2OHHOHH2HClCat.*L-DopaPPMeOMeORhOCH3OCH3HH+治療帕金森病治療帕金森病(S)-Metolachlor (Novatis, 1996)不對(duì)稱

21、合成最大的工業(yè)化例子（不對(duì)稱合成最大的工業(yè)化例子（10,000 噸噸/年）年）NCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR, 1SaS, 1S2 active stereoisomersNCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR, 1RaS, 1R2 inactive stereoisomersNHH3CO1SNOIr(COD)Cl2 / L*ClClONCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR, 1SaS, 1S(S)-MetolachlorFePPPh22Xyl-Josiphosee 79%TON 1 000 000TOF 30 000/s material amount

22、MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250 gH. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17除草劑除草劑不對(duì)稱催化在精細(xì)化工品生產(chǎn)中的應(yīng)用不對(duì)稱催化在精細(xì)化工品生產(chǎn)中的應(yīng)用Transformationproductionpilotbench scaleHydrogenation reactions102920Oxidation reactions336Various231Total153527Production processes: Pharma (generics, NCE) 7Agro 2Fla